新兽药研发与注册-中药部分.ppt

1、新兽药申报与注册 专题培训(2011.7.16-17),主讲专家,主 要 内 容,新兽药申报注册法规,新兽药申报注册现况,实验单位目录,中兽药申报注册相关技术要求,中药质量研究方法学验证,兽药申报 注册的情况, 受理187件 批准78件（其中进口注册26） 退审67件 办理中42件,2006-2010新兽药和进口兽药注册,受理63件 批准38件 退审17件 办理中8件,2008-2010年变更注册,受理88件 批准56件 退审9件 办理中23件,2006-2010年进口再注册,多拉菌素、硫酸头孢喹肟、盐酸吡利霉素、盐酸沃尼妙林、乙酰氨基阿维菌素、氟尼辛葡甲胺、戈那瑞林、卡巴匹林钙、乳酸甲氧苄啶

2、、替米考星、延胡索、酸泰妙菌素,2006-2010批准的新兽用原料药,11个品种,多拉菌素注射液、多潘立酮注射液、癸氧喹酯溶液、盐酸吡利霉素乳房注入剂（泌乳期）、盐酸头孢噻呋注射液、盐酸沃尼妙林预混剂、乙酰氨基阿维菌素注射液等,2006-2010批准的新制剂,22个品种,猪：9 鸡：6 牛：2 奶牛：5 鱼：2 犬猫：1 其他：1,2006-2010批准的新制剂,五味健脾合剂、玉屏风口服液、芪芍增免散、常青散、石香颗粒、银黄注射液、黄芩可溶性粉、银黄可溶性粉、黄芪多糖粉、黄芪多糖口服液、甘胆口服液、双黄败毒颗粒、大黄侧柏叶合剂等,2006-2010批准的新中兽药,28个品种,复合次氯酸钙粉、次

3、氯酸钠溶液、枸橼酸粉 、三氯异氰脲酸、磷酸三钠粉（蚕用） 二氯异氰脲酸钠、百菌清粉（蚕用） 、复方三氯异氰脲酸粉（蚕用）,2006-2010批准的新消毒剂,6个品种,新兽药 注册法规, 兽药研究与注册法规和相关要求, 兽药管理条例 兽药注册办法 新兽药研制管理办法 兽药注册资料要求442号公告 农业部446公告 兽药研究技术规范 兽药研究技术指导原则,兽药研究技术指导原则,农业部630公告 中药和化药，14个 农业部1247公告 化药，15个 农业部1425公告 化药，17个 农业部1596公告 中药，5个,兽药研究技术指导原则 （630号公告）,兽用中药、天然药物原料前处理技术指导原则 兽用

4、中药、天然药物提取纯化工艺研究的技术指导原则 兽用中药、天然药物制剂研究技术指导原则 兽用中药、天然药物中试研究的技术指导原则 兽用中药、天然药物稳定性试验技术指导原则 兽用中药、天然药物质量标准分析方法验证指导原则,药学研究技术指导原则（630号公告）,兽用化学原料药制备和结构确证研究技术指导原则 兽用化学药物制剂研究基本技术指导原则 兽用化学药物杂质研究技术指导原则 兽用化学药物有机溶剂残留量研究技术指导原则 兽用化学药物质量控制分析方法验证技术指导原则 兽用化学药物质量标准建立的规范化过程技术指导原则 兽用化学药物稳定性研究技术指导原则,药理毒理临床研究技术指导原则（1247号公告）,

5、兽用化学药物安全药理学试验指导原则 兽用化学药物非临床药代动力学试验指导原则 兽用化学药物临床药代动力学试验指导原则 抗菌药物、期临床药效评价试验指导原则 兽用化学药品生物等效性试验指导原则 兽药临床前毒理学评价试验指导原则 兽药急性毒性(LD50测定)指导原则 兽药30天和90天喂养试验指导原则,药理毒理临床研究技术指导原则（1247号公告） 兽药Ames试验指导原则 兽药小鼠骨髓细胞染色畸变试验指导原则 兽药小鼠精子畸形试验指导原则 兽药小鼠骨髓细胞微核试验指导原则 兽药大鼠传统致畸试验指导原则 繁殖毒性试验指导原则 兽药慢性毒性和致癌试验指导原则,中药研究技术指导原则（1596号公告）,

6、兽用中药、天然药物临床试验技术指导原则 兽用中药、天然药物临床试验报告的撰写原则 兽用中药、天然药物安全药理学研究技术指导原则 兽用中药、天然药物通用名称命名指导原则 兽用中药、天然药物质量控制研究技术指导原则,中兽药申报注册 相关技术要求,第二类,第三类,第四类,第一类,注册分类,第一类中兽药,第一类未在国内上市销售的原药及其制剂。 1.从中药、天然药物中提取的有效成份及其制剂； 2.来源于植物、动物、矿物等药用物质及其制剂； 3.中药材代用品。,原药及其制剂,第二类中兽药,第二类未在国内上市销售的部位及其制剂。 1.中药材新的药用部位制成的制剂； 2.从中药、天然药物中提取的有效部位制成的

7、制剂。,部位及其制剂,第三类中兽药,第三类未在国内上市销售的制剂。 1.传统中兽药复方制剂； 2.现代中兽药复方制剂，包括以中药为主的中西兽药复方制剂； 3.兽用天然药物复方制剂； 4.由中药、天然药物制成的注射剂。,未在国内上市销售的制剂。,第四类中兽药,第四类 改变国内已上市销售产品的制剂。 1.改变剂型的制剂（给药途径不变的情况下改变制剂的剂型）； 2.改变工艺的制剂(提取、纯化工艺的改变）。,改变国内已上市销售产品的制剂,从实质上讲，新兽药申报就是，紧紧围绕安全性、有效性和质量可控三个命题举证、求证过程。 可信 可行 可靠,新兽药注册,综述资料,药学 研究资料,药理毒理学研究资料,临床

8、试验 研究,综述资料,综述资料 是对注册资料的总体性介绍，从该部分资料应能得到关于本产品的全面的基本的轮廓性信息。,综述资料,1.兽药名称。 2.证明性文件。 3.立题目的与依据。 4.对主要研究结果的总结及评价。 5.兽药说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6.包装、标签设计样稿。,综述资料,1、兽药名称： 指通用名称。 避免使用不符合命名原则的名称。 商品名不属于技术评审的内容。 2、证明性文件： 包括申请人法人资格文件； 提供样品制备车间的GMP证书； 对不侵犯他人知识产权的承诺。,综述资料,3、立题的目的与依据： 处方来源：经典方、经验方、筛选方等，包括比例及初步的使用剂量。 选题依

9、据：必要性；新兽药？复方制剂的组方依据。为什么这样做？对形成的结论进行论证 开发前景分析：国内外该申报产品的研发、上市销售现状及相关文献资料，或国内外生产、使用情况综述。 常见问题： 处方来源交代不清，或没有处方筛选过程 已有品种的重复，调研不够 选题与产品定位与法规相悖,综述资料,4、对研究结果的总结及评价 （1）对主要研究成果进行总结。 （2）从安全性、有效性、质量可控性等方面进行综合评价。 审查要点 ： 药学部分：内容应涵盖原料和制剂的生产工艺或制剂的处方研究； 质量研究工作试验；药物稳定性研究试验。 药理毒理部分：内容应涵盖主要药效学、安全药理学、微生物敏感 性、药代动力学、毒性试验研

10、究或文献资料的综述； 临床试验和残留试验研究综述。,综述资料,5、兽药说明书样稿及其起草说明 应与质量标准相关内容一致。 应有试验依据，在起草说明中阐述。 功效应与研究结果一致，推广、扩大的内容应有分析与说明。 常见问题： 随意扩大、拓宽 没有起草说明，或起草说明不充分,综述资料,6、包装、标签设计样稿 形式上及内容上应符合规定 2002年9月，农业部令第22号，兽药标签和说明书 管理办法 2002年12月，农业部公告第233号，兽药标签和说明书管理办法有关事宜 2003年1月，农业部公告第242号，兽药标签和说明书编写细则 2003年3月，农业部公告第260号，有关兽药标签说明书,药学研究资

11、料（718）,7、药学研究资料综述 8、药材来源及鉴定依据 9、药材生态环境、生长特征、形态描述、产地加工和炮制方法等 10、药材性状、组织特征、理化鉴别等研究资料 11、提供植矿物标本 12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源与质量标准,13、确证化学结构或组分的实验资料及文献资料 14、质量研究工作的试验资料及文献资料 15、兽药质量标准草案及起草说明，并提供兽药标准物质的有关资料 16、样品及检验报告书 17、药物稳定性研究的试验资料及文献资料 18、直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据及质量标准,药学研究资料7-18,7、药学研究资料综述：药学研究资料的总结 是对药学研究部分试验

12、结果、研究结论的概述。 总的来说，包括工艺研究和质量控制两个方面。 重点阐述工艺选择的依据及质量控制研究、质量标准制定的结果。 注意问题： 与研究数据的统一 审查要点： （1）合成工艺研究试验概述 （3）剂型选择和处方筛选研究概况 （4）质量研究和质量标准制定概况 （5）稳定性研究概述 （6）国内外文献资料综述,药学研究资料7-18,8、药材来源及鉴定依 ： 原药有兽药国家标准 符合国家标准，一般应设内控标准 来源，必要时规定产地； 鉴别，尤其对多来源易混淆品种； 分批次的检验报告； 原药无兽药国家标准 制定标准，并提供制定的依据； 其他要求同有国家标准的情况。,为了保证制剂质量，应对制剂的原

13、料进行鉴定和检验。检验合格后方可投料。 原料的鉴定与检验以法定标准为依据 常见问题： 缺少药材鉴别及检验报告,药学研究资料7-18,9、药材生境、生长特征、形态描述、栽培、产地加工、和炮制等。 10、药材性状、组织特征、鉴别等质控研究。 11、药材标本。 新原药或处方中涉及无兽药国家标准的药味。 新原药，指按照442公告分类原则属一类或二类的情况，按注册管理。 无兽药国家标准的药味一般指复方制剂而言，此情况下一般认可人药国家标准。,药学研究资料,12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准 核心内容之一。 主要是指实验室小试工艺研究，包括剂型选择、工艺确定的依据和过程、关键指标参数选

14、择、辅料选择、制剂工艺等。工艺路线：提取与纯化工艺、浓缩与干燥工艺-优化条件、工艺条件如何筛选和确定的采用正交还是均匀设计法等。 评价指标： 有效成分提取、纯化的评价指标主要是得率、纯度。 对含有挥发性、热敏性有效成分的药物在浓缩、干燥时还应考察挥发性、热敏性成分的保留情况 溶剂、提取方法、温度、醇沉浓度、干燥方法、辅料、pH、灭菌方法等是重点关注的方面,药学研究资料,12、生产工艺的研究资料及文献资料，辅料来源及质量标准 强调的是，工艺研究应避免盲目性，不可撇开药效，考察的指标应是与药效紧密相关的成分，同时兼顾制剂的稳定性 辅料：安全、稳定性、溶出度、不良反应等 常见问题 考察指标与药效相关

15、性不大。 部分工艺研究被忽视，如灭菌、酸碱度。 【制法】与工艺研究的结果不相符合,药学研究资料,13、确证化学结构或组分的试验资料及文献资料（3、4类不要） 仅一类需要提供 一般需通过光谱学数据证实。,药学研究资料,14、质量研究的试验资料及文献资料： 核心内容之一。 原料、处方、工艺三固定是质量研究的前提。 原料稳定可控：有标准，应控制质量。 处方固定：不隐瞒，不更改 工艺稳定：固定，应稳定。 常见问题 任何可能的实质性的改动都意味着其他研究应重新考察。,药学研究资料,14、质量研究（原料、制剂）： 质量研究，就是研究确定质量控制点及其相关方法、限度。 质量控制点，是指可能影响产品真伪、优劣

16、、稳定性以及安全性、有效性的，可以用客观指标进行规范的环节。 一般来讲，处方中各药味均需进行质控研究，坚持主要药味重点控制的原则。 常见问题： 质控点选择不恰当，不能有效控制产品质量。 没有对处方中所有药味开展质控研究，或研究不够 方法学研究不规范 数据不全，多见缺少图谱,药学研究资料,14、质量研究的文献资料 提供处方中各药味所含主要化学成分的相关文献资料，内容包括主要成分或类别成分的理化性质、鉴别、检测方法及含量测定等内容。,药学研究资料,14、质量研究的试验资料 质量研究的试验资料包括原辅料质量研究和制剂质量研究两部分。 1、原辅料的试验资料 原料质量研究包括来源及鉴定依据、有效部位筛选

17、、产地加工、性状、组织特征、理化性质、鉴别、检查、含量测定等研究资料（方法、数据、图片和结论）及文献资料。 提取物还应包括工艺筛选研究。辅料的研究包括理化性质、用量、质量要求及相容性研究等。,药学研究资料,2、制剂质量研究的试验资料 制剂质量研究的试验内容包括制剂的性状、鉴别、检查、浸出物或含量测定等，资料中应将研究的结果写明。,药学研究资料,15、质量标准草案及起草说明 一个科学、完整的新药质量标准应能全面地反映新药评价的各个方面，除药学评价的结果外，药理学、毒理学、药物动力学以及临床试验的资料都是制定新药质量标准草案的重要依据，是多种学科研究工作的综合。包括质量规格、检测方法和临床应用等方

18、面。,药学研究资料,15、质量标准草案及起草说明 并提供兽药标准物质的有关资料 核心内容之一。 按照制剂通则的要求，依据质控研究的结果起草质量标准。 质控项目的设置应有可靠的依据，一般以有意义、有方法、结果判定客观为原则。 使用权威的有效期内的标准物质，如对照品、对照提取物、对照药材 研究方法的可靠性应经过科学考察和验证（后面介绍） 起草说明是质量标准制定的详尽的技术资料，对各项均应做逐项说明，尤其是对检定该药真伪优劣的项目应做重点详细说明。,药学研究资料,15、制剂的质量标准及起草说明 1.质量标准的内容 拟定的质量标准应确实反映和控制最终产品质量。其内容一般包括中文名称、汉语拼音、处方、制

19、法、性状、鉴别、检查、浸出物测定、含量测定、功能、主治、用法与用量、注意、规格、贮藏、有效期等项目。书写格式与术语参照现行版中国兽药典。 起草说明应对标准草案中所设定项目的研究方法及方法验证等内容进行说明。包括制定各个项目的理由，规定各项目指标的依据、技术条件和注意事项等。具体内容涉及到实验原理的解释、试验数据的获得和实验结果的评述等。,药学研究资料,15、具体要求如下： 名称。应按兽用中药、天然药物通用名称命名指导原则进行。 处方。应列出全部药味和用量，全处方量应以制成1000个制剂单位的成品量为准。药味的排列顺序应根据组方原则按君、臣、佐、使顺序排列。炮制品需注明。药典未收载的炮制品，应说

20、明炮制方法，明确辅料用量和炮制品质量要求。 制法。应写明制备工艺的全过程，列出关键工艺的技术条件、参数及技术要求等。主要叙述处方共多少味、各药味处理的关键工艺及与质量控制相关的参数，相对密度、辅料的名称、用量和标准、制成品的总量等。起草说明中应描述详细的操作过程；说明关键工艺的各项技术指标和关键半成品的质量标准，及确定最终制备工艺及其技术条件的理由。 性状。一般应描述剂型及除去包装或包衣后的色泽、形态、气味等。注射剂应描述颜色、状态等物理性状。注射剂由于其原料的影响，允许有一定的颜色，但同一批号成品的颜色必须保持一致；在不同批号的成品间，应控制在一定的色差范围内，注射剂的颜色不宜过深，以便于澄

21、明度检查。,药学研究资料,鉴别。鉴别方法包括显微鉴别（组织切片、粉末）、理化鉴别、光谱鉴别、色谱鉴别等。要求专属性强、灵敏度高、重现性较好显微鉴别应突出描述易察见的特征。理化、光谱、色谱鉴别，叙述应准确，术语、计量单位应规范。 色谱法鉴别应选择适宜的对照品或对照药材。 可根据处方组成及研究资料确定建立相应的鉴别项目，原则上应对处方中的所有药味进行鉴别研究，研究建立具有专属性的鉴别项 特别首选君药、贵重药、毒性药及混乱品较多的药味，对处方中用量小或者干扰大，而不能检出者应用实验结果予以说明。 重现性好确能反映组方药味特征的特征色谱或指纹图谱鉴别也可选用。,药学研究资料,检查。应说明各检查项目的理

22、由及其试验数据，阐明确定该检查项目限度指标的意义及依据，并制订相应的限量范围。对制剂中的重金属、砷盐也应进行检查。工艺中使用了第一、二类有机溶剂的，应建立相应有机溶剂残留量检查项。注射液除按中国兽药典现行版附录注射剂项下规定的检查项目进行检查外，还应根据不同给药方法的要求，对色泽、pH值、蛋白质、鞣质、树脂、草酸盐、钾离子、热原、重金属、砷盐、炽灼残渣、水分、异常毒性、溶血试验、刺激性试验、过敏试验、总固体量测定等项目进行相关的研究考察。 浸出物：根据所含化学成分及指标性成分建立浸出物测定方法和限度。应说明规定该项目的理由，所采用溶剂和方法的依据，列出实测数据，各种浸出条件对浸出物量的影响，制

23、订浸出物限（幅）度的依据和试验数据。,药学研究资料,含量测定。应建立处方中主要药味所含成分的含量测定项目，优先研究处方中君臣佐使所含成分、已知有效成分的含量测定方法，并进行方法学考察，根据实验检测结果制定合理的含量限度。 一般应对处方中主药、贵重药等制订相应的含量测定项目。 含有毒性药的制剂（如马钱子等），应建立含量测定方法和含量限度。对于既是毒性成分又是有效成分的含测指标，应规定含量范围（制订上下限）。 有效部位制剂，一般应建立有效部位及主要代表成分的含测方法，并规定有效部位的含量范围。 有效成分制剂，应明确有效成分的标示量，规定其含量范围。 其含量限度应依据10批、20个样品的检测结果、药

24、材的含量状况、稳定工艺条件下的转移率、稳定性研究结果的含测数据等进行确定。 必要时可在质量标准中建立多个含测指标，以提高产品质量的可控性。含量测定方法的线性关系、精密度、重现性和回收率试验等应遵循兽用中药、天然药物质量标准分析方法验证指导原则。,药学研究资料,亦可建立相应的图谱测定或生物测定等其他方法进行质量控制。 起草说明含量测定对象和测定成分选择的依据。根据处方工艺和剂型的特点，选择相应的测定方法，并阐明含量测定方法的原理，确定该测定方法的方法学参考资料和相关图谱。含量测定所用对照品应符合要求。 功能、主治、用法与用量、注意贮藏及有效期等。根据制剂的研究资料，叙述其需要说明的问题，包括各种

25、禁忌、孕畜、幼畜及其他疾患的禁忌等。 规格：制订制剂单位的重量、装量或标示含量等。,药学研究资料,3、对照品内容及要求 质量标准中所需对照品，如为现行国家药品标准收载并由中国兽医药品监察所或中国药品生物制品检定所提供者，可直接按类别采用。但应注明所用对照品的批号、类别等。其它来源的品种则应按以下要求提供资料。 （1）对照品 对照品的来源。由植、动物提取的需要说明原料的科名、拉丁学名和药用部位及有关具体的提取、分离工艺、方法；化学合成品注明供应来源及其工艺方法。 确证。验证已知结构的化合物需提供必要的参数及图谱，并应与文献值或图谱一致，如文献无记载，则按未知物要求提供足以确证其结构的参数。如元素

26、分析、熔点、红外光谱、紫外光谱、核磁共振谱、质谱等。 纯度。化学对照品应进行纯度检查。纯度检查可依所用的色谱类型，如为薄层色谱法，点样量应为所适用检验方法点样量的10倍量，选择三个以上溶剂系统展开，并提供彩色照片。色谱中应不显杂质斑点。,药学研究资料,含量。含量测定用对照品，含量(纯度)应在98%以上，供鉴别用的化学对照品含量(纯度)应在95%以上, 并提供含量测定的方法和测试数据及有关图谱。 稳定性。依法定期检查，申报生产时，提供使用期及其确定依据。 包装与贮藏 根据稳定性试验结果确定贮藏条件。,药学研究资料,起草说明应说明鉴别方法的依据及试验条件的选定（如薄层色谱法的吸附剂、展开剂、显色剂

27、的选定等） 理化鉴别和色谱鉴别应列出阴性对照试验结果，以证明其专属性，并提供3批以上样品检测结果，以证明其重复性。 鉴别方法与所鉴别的对象一一对应，并做详细说明。 药典未收载的试液，应注明配制方法及依据。 显微鉴别应附粉末特征彩色图片，薄层色谱应附彩色图片，光谱、色谱等应附图谱，图谱、彩色图片应清晰、真实。 特征图或指纹图谱需有足够的实验数据和依据，确认其可重复性。 色谱鉴别所用对照品及对照药材，应符合对照品研究技术要求。,药学研究资料,常见问题 缺少中试研究数据或数据过于简单,药学研究资料,中试研究 （一）规模与批次投料量、半成品率、成品率是衡量中试研究可行性、稳定性的重要指标。 一般情况下

28、，中试研究的投料量为制剂处方量(以制成1000个制剂单位计算)的10倍以上。 装量大于或等于100ml的液体制剂应适当扩大中试规模。 以有效成分、有效部位为原料或以全生药粉入药的制剂，可适当降低中试研究投料量，但均要达到中试研究的目的。 半成品率、成品率应相对稳定。 中试研究一般需经过多批次试验，以达到工艺稳定的目的。 申报临床研究时，应提供至少1批稳定的中试研究数据，包括批号、投料量、半成品量、辅料量、成品量、成品率等。,药学研究资料,（二）质量控制中试研究过程中应考察各关键工序的工艺参数及相关的检测数据，注意建立中间体的内控质量标准。与样品含量测定相关的药材，应提供所用药材及中试样品含测成

29、分含量数据，并计算转移率。,药学研究资料,17、稳定性研究：核心内容之一。 中药的不稳定因素可能来自生物、物理、化学等方面。 生物的因素：细菌、霉菌的影响。 物理变化：包括吸潮、粘结、混悬剂凝聚、液体颜色、澄明度、沉淀等。 化学变化：标示性成分的含量的变化。 稳定性研究包括：影响因素试验、加速试验和长期试验。 探讨贮存条件的要求，制定有效期。一般要求有实测数据和图谱。 温湿度条件：252，RH60%10% ICH采用条件,药学研究资料,加速试验此项试验是在超常的条件下进行，其目的是通过加速试验，考察中药、天然药物的化学或物理变化，探讨其稳定性，为中药、天然药物制剂的审评、工艺改进、包装、运输及

30、贮存提供必要的资料。 供试品要求3批，按市售包装，在温度402，相对湿度75%5%的条件下放置6个月。 所用设备应能控制温度2，相对湿度5%，并能对真实温度与湿度进行监测。,药学研究资料,长期试验长期试验是在接近中药、天然药物的实际贮存条件下进行，其目的是为制订中药、天然药物的有效期提供依据。 供试品三批，市售包装，在温度252，相对湿度60%10%的条件下放置12个月。每3个月取样一次，分别于0个月、3个月、6个月、9个月、12个月，按稳定性重点考察项目进行检测。 将结果与0月比较以确定药品的有效期。由于实测数据的分散性，一般应按95%可信限进行统计分析，得出合理的有效期。 如三批统计分析结

31、果差别较小，则取其平均值为有效期限； 若差别较大，则取其最短的为有效期。数据表明很稳定的药品，可不作统计分析。,药学研究资料,17、稳定性研究： 主要问题： 包装状态不明确。 未按规定的温度条件要求。 检验项目不全，或结果记录过于笼统。 缺少加速试验。 没有图谱资料，或图谱资料与数据不能形成对应关系。,药学研究资料,18、直接接触兽药的包装材料和容器的选择依据及质量标准 包装材料和容器是药品的组成部分，特别是内包材。应符合标准。 有助于稳定。 不应与药品发生反应。 应与制剂工艺相适应。,药理毒理研究资料,19、药理毒理研究资料综述 20、中药药效学试验资料及文献资料 21、安全药理研究的试验资

32、料及文献资料 22、急性毒性试验资料及文献资料 23、长期毒性试验资料及文献资料 24、致突变试验资料及文献资料 25、生殖毒性试验资料及文献资料 26、致癌试验资料及文献资料 27、过敏性、溶血性、局部性刺激性试验资料及文献资料,药理毒理研究资料,19、药理毒理研究资料综述： 对药理学、毒理学研究结果的综述。 药理学 毒理学 对潜在的临床应用做出预期 对药物的非临床安全性做出评价,药理毒理研究资料,20、主要药效学试验资料及文献资料 药理学研究，是指利用生物体（整体动物、麻醉动物、离体器官、组织、细胞或微生物培养等）在严格控制的条件下，观察药物的疗效及药动学等。在此，主要包括主要药效学和安全

33、药理学两部分内容。 主要药效学，是研究药物的生理、生化效应及机制，以及量效关系,以确定预期用于临床的疗效（实验动物）。 主要药效学研究结论是【功能】 的依据和支撑。,药理毒理研究资料,20、主要药效学试验资料及文献资料（规定的实验动物） 要点： 主要药效学是指期望的与临床治疗目的相关的活性，应避免泛泛考察 选择适合的模型 整体试验和离体试验相结合，应以整体试验为主。 效应指标的选择应注重特异性、敏感性、重现性、客观性以及多指标的综合应用。 一般应选溶媒和/或辅料做对照。 可以用实验室小试样品，但工艺、含量应与中试产品基本一致。,药理毒理研究资料,20、主要药效学试验资料及文献资料 主要问题：

34、试验数据不足于支撑【功能】表述的内容。 普遍、严重存在试验不规范的问题。 量效关系被忽视。 只有离体试验的数据，缺乏整体动物数据。 效应指标的选择缺乏特异性。 没有使用实验动物，不能保证较好的重复性和反应一致性。,药理毒理研究资料,21、安全药理研究的试验资料及文献资料 安全药理学，ICH称Safety Pharmacology，是指在效应范围或效应范围以上剂量时考察药物对生理功能潜在的不良影响，重在研究主要药效作用以外的更广泛的药理作用。 在非临床研究阶段，探讨并确定所研发产品潜在的不期望的活性，目的在于指导安全用药，预测药物毒副作用。 参兽用中药、天然药物安全药理学研究技术指导原则。 可用

35、小试样品考察。 一般在整体实验动物、离体器官、细胞等上考察。 主要问题： 缺项，今后将逐渐严格要求。 试验欠规范。,药理毒理研究资料,22、急性毒性试验资料及文献资料。 给药途径尽可能与临床用药相一致。 23、长期毒性试验资料及文献资料。 给药途径尽可能与临床用药相一致。 试验周期根据临床用药时间决定，临床用药期1-3天的给药14天，临床用药期7天时给药28天，临床用药期30天时给药90天，长期用药的给药6个月 按梯度设置剂量组，最大剂量应有部分动物出现毒性或死亡。 给药期较长的，可以将药物按剂量换算，混于饲料中，自由采食。,药理毒理研究资料,24、致突变试验资料及文献资料。 25、生殖毒性试

36、验资料及文献资料。 26、致癌试验资料及文献资料。 一、二类或处方中涉及无国家兽药标准药味的。 应由制定单位出具报告。 27、过敏性（局部、全身和光敏毒性）、溶血性和局 部（血管、皮肤、粘膜、肌肉等）刺激性等主要与局部、全身给药相关的特殊安全性试验资料和文献资料。 根据特殊产品需要,临床研究的资料（靶动物）,28、临床研究资料综述 29、临床研究计划与研究方案 30、临床研究及实验报告 31、靶动物药代动力学和残留试验资料及文献资料,临床研究资料,核心内容之一。 是证明所申报产品靶动物安全及有效的数据资料，是考察产品是否有存在必要的关键性证明资料。 大部分临床试验数据不可能通过补充完善的方式进

37、行规范。 主要因为临床试验不成立，不能证明所申报产品的有效性被退审者，占3/4以上。 是能否顺利、快速通过评审的关键。,临床研究资料,28、临床研究资料综述 对临床研究所获数据资料的综述。 靶动物安全性、耐受性、药动学（BA、BE）试验。 实验临床试验。 扩大临床试验。 对安全性及临床疗效进行评述。 注意综述数据与具体 试验数据的一致性。,临床研究资料,29、临床研究计划与研究方案 履行审批手续，涉及一类病原微生物的试验应在具 有生物安全保障的单位进行，需事先报农业部审批。 科学合理的设计和方案是成功的保障。 要全面介入、全程参与、共同协商。不要搞“承包”。,临床研究资料,30、临床研究及试验

38、报告 包括靶动物安全性试验、实验临床试验和扩大临床试验。 参见兽用中药、天然药物临床研究技术指导原则、兽用中药、天然药物临床试验报告撰写原则,临床研究资料,实验临床试验造模试验 在实验控制条件下进行试验，尽可能排除用药以外因素对试验结果的影响，做到精确 病例选择或造模，动物背景清楚 准确、客观、可操作的诊断标准 随机 ,恰当地设立对照 过程清楚 ，结果详实，如剂量选择依据、发病情况、给药时间、观察时间、对数据缺失的说明等,临床研究资料,实验临床试验 给药确实、剂量准确一致 疗效判定标准 数据准确 对结果进行评价，落实到主治病证,扩大临床试验 在田间条件下进行试验，验证疗效 不可能对试验条件进行

39、精细控制，试验相对粗放 给药与推荐用法一致 诊断标准 疗效判定标准,临床研究资料,31、靶动物药代动力学和残留试验资料及文献资料 仅一类1涉及。,生命力,临床试验常出现的问题,临床试验与主治病症不符 受试病例缺乏可靠的诊断依据 人工发病的问题 不能正确把握样本数量与试验精度的关系 分组不合理，给药方案不明确，处置不明确 对照药物选择或使用不当 疗效判定缺乏科学的标准,兽药有关试验单位目录,畜禽等动物临床药效试验单位：省属及部属兽医兽药、畜牧（仅限促生作用）科研单位、高等院校、兽医医疗机构 及相关单位。 水产用兽药临床药效及残留试验单位：长江水产研究所、黄海水产研究 所、珠江水产研究所、黑龙江水

40、产研究所、浙江淡水水产研究所、无锡 淡水渔业研究中心、上海水产大学、四川省农业科学院。 蚕用、蜂用等兽药临床试验单位：中国农科院蜜蜂研究所、省属及部属 省级以上（包括省级）蚕桑、蜜蜂等研究、教学单位。,兽药有关试验单位目录,药代动力学试验单位：中国兽医药品监察所、中国农业大学、华中农业大学、华 南农业大学、南京农业大学、西北农林大学、吉林大学、扬州大学、东北农业大学。 畜禽等动物兽药残留试验单位： 中国兽医药品监察所、中国农业大学、华中农业大学、华南农业大学、南京农业大学、吉林大学、扬州大学、东北农业大学。,兽用中药物质量研究方法验证,兽用中药、天然药物质量标准分析方法验证的目的是为了证明所采

41、用的方法是否适合于相应检测的要求。中药、天然药物在建立质量标准、处方工艺等变更或改变原分析方法时，均需对分析方法进行验证。方法验证过程和结果均应记载在兽药标准起草说明或修订说明中。,质量研究方法学验证的内容,一般性原则 需要验证的检测项目 验证的内容 方法再验证 常见的问题,？,一般原则,原则每个检测项目所采用的方法均需验证 验证的内容根据检测项目的不同，结合所采用的分析方法的特点来确定。 同一个分析方法用于不同的检测项目会有不同的验证要求,验证的项目,鉴别试验、限量检查、含量测定以及中药、天然药物制剂中其他需控制成分（如残留物、添加剂等）的测定。另外，在中药制剂溶出度、释放度等检查中，其溶出

42、量等检测方法也应作必要验证。,验证的内容,准确度 精密度(包括重复性、中间精密度和重现性) 专属 检测限 定量限 线性 范围 耐用性和系统适用性,方法验证的具体内容,（一）准确度准确度系指用该方法测定的结果与真实值或参考值接近的程度，一般用回收率（%）表示。用于定量测定的分析方法均需做准确度验证。1.测定方法的准确度可用已知纯度的对照品做加样回收测定，即于已知被测成分含量的供试品中再精密加入一定量的已知纯度的被测成分对照品，依法测定。用实测值与供试品中含被测成分量之差，除以加入对照品量计算回收率。,测定的结果与真实值接近的程度,方法验证的具体内容,2.数据要求在规定范围内 取同一浓度的供试品，

43、用6个测定结果进行评价； 或设计3个不同浓度，每个浓度分别制备3份供试品溶液进行测定，用9个测定结果进行评价，一般中间浓度加入量与所取供试品含量之比控制在1:1左右。 应报告供试品取样量、供试品中含有量、对照品加入量、测定结果和回收率()计算值，以及回收率()的相对标准偏差（RSD）或可信限,用6个或9个测定结果进行评价,方法验证的具体内容,（二） 精密度 精密度系指在规定的测试条件下，同一个均匀供试品，经多次取样测定所得结果之间的接近程度。精密度一般用偏差、标准偏差或相对标准偏差表示。 1.重复性 在相同操作条件下，由一个分析人员在较短的间隔时间内测定所得结果的精密度称为重复性。 在规定范围

44、内，取同一浓度的供试品，用6个测定结果进行评价；或设计3个不同浓度，每个浓度各分别制备3份供试品溶液进行测定，用9个测定结果进行评价。,一个人员较短的间隔时间测定结果,方法验证的具体内容,2.中间精密度 在同一个实验室，不同时间由不同分析人员用不同设备测定结果之间的精密度，称为中间精密度。 为考察随机变动因素对精密度的影响，应进行中间精密度试验。 变动因素为不同日期、不同分析人员、不同设备等。,在同一个实验室,方法验证的具体内容,3.重现性 在不同实验室由不同分析人员测定结果之间的精密度，称为重现性。 当分析方法将被法定标准采用时，应进行重现性试验。 建立兽药典分析方法时应通过不同实验室的复核

45、检验得出重现性结果，复核检验的目的、过程、重现性结果均应记载在起草说明中。 应注意重现性试验用的样品本身的质量均匀性和贮存运输中的环境影响因素，以免影响重现性结果。,在不同实验室,方法验证的具体内容,4.数据要求 均应报告标准偏差、相对标准偏差或可信限。,方法验证的具体内容,（三）专属性（原料、提取物、制剂） 1.意义与要求 专属性系指在其他成分可能存在下，采用的方法能正确测定出药材、饮片、药材提取物或制剂中被测成分的特性。 鉴别、限量检查、含量测定等方法均应考察其专属性。如方法不够专属，应采用其他方法予以补充。 2.鉴别试验 鉴别应能与可能共存的物质或结构相似化合物区分。不含被测成分的供试品

46、，以及结构相似或组分中的有关化合物，均不得干扰测定。 显微鉴别、色谱及光谱鉴别等应附相应的代表性图像或图谱。,方法验证的具体内容,3.含量测定和限量检查 以不含被测成分的供试品(除去含待测成分药材或不含待测成分的模拟复方)试验说明方法的专属性。 色谱法和其他分析方法，应附代表性图谱，并标明主成分在图中的位置，以空白对照（除去含待测成分药材或不含待测成分的模拟复方）试验说明方法的专属性。 色谱法中的分离度应符合要求，必要时可采用二极管阵列检测和质谱检测，对色谱峰进行定性检查。,方法验证的具体内容,（四）检测限检测限系指供试品中被测物能被检测出的最低量。确定检测限常用的方法如下。1.直观法 用一系

47、列已知浓度的供试品进行分析，试验出能被可靠地检测出的最低浓度或量。可用于非仪器分析方法，也可用于仪器分析方法。2.信噪比法 仅适用于能显示基线噪音的分析方法，即把已知低浓度供试品测出的信号与空白样品测出的信号进行比较，算出能被可靠地检测出的最低浓度或量。一般以信噪比为31或21时相应浓度或注入仪器的量确定检测限。3.数据要求 应附测试图谱，说明测试过程和检测限结果。,能被检测出的最低量,方法验证的具体内容,（五）定量限 定量限系指供试品中被测成分能被定量测定的最低量，其测定结果应具一定准确度和精密度。用于限量检查的定量测定的分析方法均应确定定量限。 常用信噪比法确定定量限。一般以信噪比为101

48、时相应的浓度或注入仪器的量进行确定。,能被定量测定的最低量,方法验证的具体内容,（六）线性 线性系指在设计的范围内，测试结果与供试品中被测物浓度直接呈正比关系的程度。 应在规定的范围内测定线性关系。可用一贮备液经精密稀释，或分别精密称样，制备一系列供试品的方法进行测定，至少制备5个浓度的供试品。 以测得的响应信号作为被测物浓度的函数作图，观察是否呈线性，再用最小二乘法进行线性回归。 数据要求：应列出回归方程、相关系数和线性图。,方法验证的具体内容,（七）范围 范围系指能达到一定精密度、准确度和线性，测试方法适用的高低限浓度或量的区间 范围应根据分析方法的具体应用和线性、准确度、精密度结果及要求

49、确定。对于有毒的、具特殊功效或药理作用的成分，其范围应大于被限定含量的区间 溶出度或释放度中的溶出量测定，范围应为限度的20。,方法验证的具体内容,（八）耐用性 耐用性系指在测定条件有小的变动时，测定结果不受影响的承受程度，为使方法用于常规检验提供依据 典型的变动因素有：被测溶液的稳定性，样品提取次数、时间等。 液相色谱法中典型的变动因素有：流动相的组成比例或pH值，不同厂牌或不同批号的同类型色谱柱，柱温，流速及检测波长等。 气相色谱法变动因素有：不同厂牌或批号的色谱柱、固定相，不同类型的担体，柱温，进样口和检测器温度等。 薄层色谱的变动因素有：不同厂牌的薄层板，点样方式及薄层展开时温度及相对

50、湿度的变化等。 经试验，应说明小的变动能否通过设计的系统适用性试验，以确保方法有效。,方法验证的具体内容,（九）系统适用性试验 对一些仪器分析方法，在进行方法验证时，有必要将分析设备、电子仪器与实验操作、测试样品等一起当作完整的系统进行评估。 系统适用性便是对整个系统进行评估的指标。系统适用性试验参数的设置需根据被验证方法类型而定。 色谱方法对分析设备、电子仪器的依赖程度较高，因此所有色谱方法均应进行该指标验证，并将系统适用性作为分析方法的组成部分如; HPLC法，进样的精密度、分离度、理论板数、拖尾因子等。 具体验证参数和方法参考中国兽药典有关规定。,方法再验证,原则：根据改变的程度进行相应

51、的验证 制剂处方改变、辅料变更，需进行鉴别、含量测定再验证 HPLC测定含量时波长改变，需进行准确度、精密度、专属性、线性、范围、定量线等再验证,常见的问题,验证的内容不全面 样品的测定浓度不在验证的范围内 提供的图谱不规范,色谱数据输出图谱的一般要求,表明使用的色谱数据工作站，并保留色谱工作站固有的色谱图谱头信息，包括:试验者、实验内容、进样时间、运行时间等，进样时间精确到秒。 应带有存盘路径的数据文件名。 色谱峰参数有保留时间（保留到小数点后3位）、峰高、峰面积、定量结果、积分标记线、理论板数等。 其他：软件直接输出，纵坐标比例等。,试验方法,目前国际上的通用方法： WHO、美国 Perf

52、ormance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; fifteenth Informational Supplement. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Disk and Dilution Susceptibility Tests for Bacteria Isolated from Animals；Approved Standard-Second Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilut