人GLP1类似物早期应用_长期获益.ppt

1、人GLP-1类似物 早期应用 长期获益,LIRA-2013-1,主要内容,2型糖尿病需要多因素综合管理,人GLP-1类似物 早期应用、长期获益,细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因,多数常规治疗方法无法改变细胞功能,Lebovitz, Diabetes Reviews 1999;7:13953 (data are from the UKPDS population: UKPDS 16. Diabetes 1995;44:124958); DeFronzo. Presented at the Banting lecture, ADA 2008,细胞功能 (%, HOMA-B),诊断前细胞功能推

2、算,Butler et al. Diabetes 2003;52:10210; Meier. Diabetologia 2008;51:703-13,2型糖尿病患者的细胞结构紊乱、细胞数量减少,Butler PC, et al. Diabetes 2004; (S2):1479-P,成人胰岛更新时间长达数年,成人非糖尿病个体，年龄4394岁 体瘦者BMI25kg/m2,提示2型糖尿病患者细胞需要长达数年的保护才能获益,小结,2型糖尿病的进展根源是胰岛细胞功能紊乱 细胞功能在T2DM诊断时已衰减至约50%，须尽早保护和改善，从而延缓疾病进程 成人胰岛的更新需要2.55年，提示人GLP-1类似物对

3、2型糖尿病患者细胞的影响可能需要长时间才能获益,主要内容,2型糖尿病需要多因素综合管理,人GLP-1类似物早期应用、长期获益,多种发病机制共同影响T2DM的发生和进展,Ralph DeFronzo, 2008 ADA Banting Lecture,国内外糖尿病指南均强调综合性糖尿病管理,强调用“综合性糖尿病管理方案”代替常规的糖尿病管理 即“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅仅是关注于“血糖的达标” 指南强调综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝,Handelsman Y at el, Endocrine practice,2011;17(su

4、ppl2),March/April; 中国2型糖尿病防治指南2010版,2011年AACE指南,2010年中国指南,Steno-2研究：长期强化综合管理显著降低死亡率和心血管事件,病程较短的患者，早期强化多因素干预，并长期坚持可以显著改善患者的预后,Gaede P, et al. N Engl J Med 2008;358:580-91,2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿，中位病程5.5-6年 研究的干预措施在研究开始8年后结束 强化治疗包括生活方式、血糖、血压、血脂等多因素干预 计划在随机入组后的第4、第8年和发生60例死亡后三次测定终点指标,常规治疗组,强化治疗组,强化治疗组,常规治疗组,小结

5、,多种发病机制共同影响T2DM的发生和进展 国内外指南一致强调，T2DM应针对多重因素综合治疗 Steno-2研究显示：长期强化综合管理可以显著减少终点事件,主要内容,2型糖尿病需要多因素综合管理,人GLP-1类似物 早期应用、长期获益, 分泌能力,胰岛素原/胰岛素, 第一时相胰岛素分泌, 细胞功能 (HOMA-B), 细胞量,2型糖尿病患者,动物实验,体外研究, 细胞凋亡, 细胞的葡萄糖敏感性 (胰岛素分泌率),细胞,Madsbad et al. Diabetologia 2006; 49(Suppl. 1):A004; Sturis et al. Br J Pharmacol 2003;1

6、40:12332.； Rolin et al. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002;283:E74552; Bregenholt et al. Diabetologia 2001;44(Suppl. 1):A19; Bregenholt et al. Diabetes 2001:50(Suppl. 2):A31; Degn et al. Diabetes 2004;53:118794; Chang et al. Diabetes 2003;52:178691,人GLP-1类似物利拉鲁肽对细胞具有多重积极作用,早期应用利拉鲁肽，显著改善胰岛素分泌功能,Marre

7、 et al. Diabet Med 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2),深色基线值(%)； 渐变色变化值 (%),（联合SU）,（联合MET）,71%,70%,移植后48小时，利拉鲁肽治疗小鼠细胞凋亡显著减少,胰岛移植以后，利拉鲁肽治疗可以减少细胞凋亡 (p0.05),Merani et al. Endocrinol 2008;149:43228,安慰剂,利拉鲁肽,西罗莫司,西罗莫司 + 利拉鲁肽,凋亡细胞（%）,红色：胰岛素；绿色：凋亡细胞核；西罗莫司，免疫抑制剂,安慰剂,利拉鲁肽

8、,西罗莫司,西罗莫司+利拉鲁肽,n=5/组,GLP-1对不同靶组织具有多重积极作用,心脏保护作用 心脏输出,大脑 神经保护作用 食欲,胰岛素分泌和合成 细胞新生 细胞凋亡 细胞胰高糖素分泌,胃,胃排空,葡萄糖输出,胰岛素敏感性,胰腺,肝脏,心脏,肌肉,肠道,Baggio LL et al. Gastroenterol 2007;132;213157,血糖,饮食/锻炼,开始一种口服药治疗,加用第三种口服药或 开始胰岛素治疗,加用另一种口服药,糖尿病发展,LEAD-1 研究 利拉鲁肽 vs. TZD （与 SU 联用） 26周，双盲，双模拟，安慰剂和活性对照，平行组研究 (n=1041),1860

9、 (LIRA-DPP-4i) 研究 利拉鲁肽MET vs. 西格列汀 MET 26+52周, 活性对照, 开放平行研究 (n=665),利拉鲁肽在2型糖尿病早期应用的临床研究,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i),1796研究 联合二甲双

10、胍,LEAD-2 联合二甲双胍,LEAD-1 联合SU,Lira vs. DPP-4i 联合二甲双胍,基线 HbA1c (%),8.4,8.5,8.5,8.4,8.4,8.4,8.3,8.4,8.6,8.6,8.5,8.4,8.4,8.5,早期应用利拉鲁肽，HbA1c下降可达1.5%,HbA1c下降幅度（）,全人群HbA1c 变化 (利拉鲁肽 vs. DPP-4i); 或者在既往OAD单药治疗基础上联用 (LEAD-2, -1， 1796 研究)*p0.0001 vs. 活性对照药. 数据来自26周核心试验.,*,*,*,*,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26

11、878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i),既往单药治疗的患者使用利拉鲁肽后HbA1c下降更明显,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26:26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2),LEA

12、D-1 与磺脲类 联合,LEAD-2 与二甲双胍 联合,既往单药治疗的患者,既往联合治疗的患者,既往单药治疗的患者,既往联合治疗的患者,利拉鲁肽0.6mg,利拉鲁肽1.2mg,利拉鲁肽1.8mg,格列美脲,罗格列酮,安慰剂,早期应用利拉鲁肽，可显著降低体重达3.7Kg,1.2,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,51%,43%,2.6*,2.1,2.8*,-2.5,-3.0,-3.5,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,1.0,0.3*,2.1,1796研究 联合二甲双胍,LEAD-2 联合二甲双胍,LEAD-1 联合SU,-4.0,2.8*,3.7*,LiraDPP-4i 联

13、合二甲双胍,0.2*,体重变化 (kg),0.1*,2.4*,2.2*,整体人群的体重改变 (Lira vs. DPP-4i: 52 周); 与二甲双胍单药治疗 (LEAD-2: 26 周；1796研究: 16 周);与磺脲类药物合用（LEAD-1；26 周）；*与对照药物有显著差异,1.2,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley e

14、t al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i),1,-5,-6,-7,-4,-3,-2,-1,0,-2.8,0.4,-2.3,-0.9,-4.3,-3.6,*,*,*,早期应用利拉鲁肽，显著降低收缩压,-0.7,-0.9,-0.6,-0.9,-2.6,-2.8,收缩压的变化 (mmHg),1796研究 联合二甲双胍,LEAD-2 联合二甲双胍,LEAD-1 联合SU,Lira vs. DPP-4i 联合二甲双胍,整体人群的血压改变 (Lira vs. DPP-4i: 26 周); 与二甲双胍单药治疗 (LEAD-2,6,1796研究,: 26周);

15、 *与对照药物有显著差异,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Yang W et al. Diabet Obes Metab 2011; 13:81-8; Pratley et al. Lancet 2010;375:144756 (Lira vs. DPP-4i),不同HbA1c控制水平时的低血糖发生率,LEAD16研究荟萃分析；N=3967；LOCF，末次观测值结转法,Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): A20

16、89 (764-P),低血糖事件/患者-年,利拉鲁肽 1.8mg 利拉鲁肽 1.2mg 格列美脲,26周时HbA1c水平（LOCF）,荟萃分析：应用利拉鲁肽低血糖发生少,与传统早期治疗药物相比，利拉鲁肽达到复合终点的患者更多(1),达到终点的受试者 (%),* *,利拉鲁肽 1.8 mg (n=1513),利拉鲁肽 1.2 mg (n=1077),艾塞那肽 (n=186),西格列汀 (n=210),磺脲类 (n=447),噻唑烷二酮类 (n=226),甘精胰岛素 (n=226),安慰剂 (n=505),* *,*,*,* *,* *,*,*p0.0001 vs. 利拉鲁肽 1.8 mg; *p

17、0.001 vs.利拉鲁肽 1.8 mg; *p0.0001 vs.利拉鲁肽 1.2 mg,一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多,Zinman B et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:77-82,*p0.01 vs. liraglutide 1.8 mg,达到复合终点的患者比率（）,利拉鲁肽1.8mg n=1363,利拉鲁肽1.2mg n=896,艾塞那肽 n=231,磺脲类 n=490,噻唑烷二酮类 n=231,甘精胰岛素 n=232,安慰剂 n=524,与传统早期治疗药物相比， 利拉鲁肽达复合终点的患者更多(2),

18、一项荟萃分析显示与对照药相比，利拉鲁肽组达到上述三重复合终点的受试者明显更多,Zinman B et al. Diabetes Obes Metab. 2012;14:77-82,SBP降低,Nauck et al. Diabetes Obes Metab 2012; Sep 17; DOI:10.1111/dom.12012,血压变化（mmHg）,LEAD-2研究： 利拉鲁肽持续观察长达2年，多重获益显著,HbA1c(%),体重(kg),0.6mg 利拉鲁肽+二甲双胍 1.2mg 利拉鲁肽+二甲双胍 1.8mg 利拉鲁肽+二甲双胍 格列美脲+二甲双胍 二甲双胍单药,平均值(1.96 SE); 继续服用利拉鲁肽治疗者加拓展期结果为全分析集(FAS). 换药者为第2全分析集,近一次观察的结转集(LOCF),HbA1C（%）,体重持续显著降低,Pratle