苯并咪唑缓蚀剂的三维定量构效关系研究

摘要 本论文采用比较分子力场分析法（ CoMFA）和比较分子相似性指数法（ CoMSIA） 两种三维定量构效关系（ 3D-QSAR）方法对苯并咪唑类 缓蚀剂分子结构与缓蚀性能之间 的关系进行 了 研究。考察了电荷类型和网格 步长大小对模型性能的影响，建立了最优 3D-QSAR 模型，并采用训练集和测试集对其稳定性和预测能力进行验证。计算结果表 明：所构建的最优 CoMFA 模型（ q2=0.745， R2=0.997）和 CoMSIA 模型（ q2=0.690， R2=0.994） 均具有较好的统计意义和预测能力。根据 3D-QSAR 模型三维等值线图，设计出 了 4 种 缓蚀性能较好的苯并咪唑分子，为新型缓蚀剂的研发提供了理论参考。此外，为了提高 现有 3D-QSAR 模型的性能，采用半经验 AM1 方法计算了训练集分子的最高占有轨道 能量 EHOMO 和分子总的负电荷之和 TNC，将其作为新场建立 CoMFA 模型，初步实现 2D-QSAR 与 3D-QSAR 的结合。 验证 结果表明将量子化学参量引入 3D-QSAR 模型，有 利于现有模型性能的提高。 关键词 ：苯并咪唑；缓蚀剂； CoMFA； CoMSIA；量子化学 计算 ABSTRACT In these thesis， three-dimensional quantitative structure-activity relationship (3D-QSAR) studies were carried out on the structure and the corrosion inhibition efficiency of benzimidazole and its derivates using compare molecular field analysis (CoMFA) and compare molecular similarity index analysis (CoMSIA). First, investigated the effect of different define charges and grid step to the 3D-QSAR models, and validated the final models with training set and testing set. The best predictions were obtained with the CoMFA steric、 electrostatic fields(leave-one-out cross validation q2 0.745, no validation R2 0.997), and with the CoMSIA combined steric, electrostatic, hydrophobic, acceptor fields (leave-one-out cross validation q2 0.690, no validation R2 0.994). The results show that the obtained CoMFA and CoMSIA models are robust and have good predictive ability. Analyzing the contour maps of the 3D-QSAR and designing 4 derivates of benzimidazole with high corrosion inhibitive efficiency in theory, which can be used to provide reliable theoretical reference for new and high-efficient corrosion inhibitor design.To improve the models of 3D-QSAR, using the semi-empirical calculation method AM1 to calculate the highest occupied orbital energy EHOMO, the total negative charge TNC. Combined with steric and electrostatic field to built the best model. Preliminary realized the combination of 2D-QSAR and 3D-QSAR The result indicated that the model is improved. Key words: Benzimidazole; Corrosion inhibitor; CoMFA; CoMSIA; Quantum chemisty calculation 目 录 第一章 前言 1 1. 缓蚀剂概述 . 1 1.1 缓蚀剂的定义 . 1 1.2 缓蚀剂的分类 . 1 1.3 缓蚀剂科技发展 . 2 2. 苯并咪唑类缓蚀剂简介 . 4 2.1 苯并咪唑类缓蚀剂 . 4 2.2 苯并咪唑类缓蚀剂的研究现状 . 5 3. 缓蚀剂定量构效关系研究现状 . 6 3.1 二维定量构效关系 . 6 3.2 三维定量构效关系 . 8 第二章 计算方法与软件介绍 9 1. 二维定量构效关系研究方法 . 9 2. 三维定量构效关系研究方法 . 11 3. SYBYL软件介绍 12 第三章 苯并咪唑的三维定量构效关系研究 14 1. 计算方法 . 14 1.1 研究对象 . 14 1.2 分子构象优化 . 15 1.3 分子叠合 . 16 1.4 3D-QSAR 模型构建 17 2. 结果与讨论 . 17 2.1 CoMFA 模型的确立 17 2.2 CoMSIA 模型的确立 18 2.3 CoMFA 和 CoMSIA 模型的验证 . 19 2.4 新型缓蚀剂分子设计 . 21 第四章 量子化学参量引入对 3D-QSAR 模型的影响 . 25 1. 计算方法 . 25 1.1 量子化学参数计算 . 25 1.2 模型建立 . 25 2. 结果与分析 . 25 2.1 量子化学参量与缓蚀性能的关系 . 25 2.2 不同组合模型及验证最佳模型 . 26 第五章 结论 29 致谢 31 参考文献 32 前言 1 第一章 前言 腐蚀是困扰我国油气工业发展的一个极为突出的问题。特别是近十年，随 着 我国现 有油气田开发进入中、高含水期， 含 H2S、 CO2、 Cl-及水等多种腐蚀介质的出现导致石 油工业生产系统的腐蚀越来越严重，给油气田生产带来了巨大的经济损失 。 据有关部门 调查 ，我国几个油田各种管道因腐蚀穿孔达 2 万次 /年，更换管道数量达 400km/年，油 田容器腐蚀平均穿孔率 0.14 次 /(台 年 )，因腐蚀造成的年直接经济损失达数亿元 1。 粗 略估计，腐蚀给我国石油工业造成的经济损失约占行业总产 值的 6%，严重阻碍了石油 天然气工业的进一步发展 2。 众多防腐蚀措施中，添加 缓蚀剂以其经济、高效、适应性强、操作简便等特点而被 广泛用于 国内外油气田的腐蚀防护。近年来，随着腐蚀环境的日益恶化以及人们环保意 识的增强，研发新型高效、环境友好的缓蚀剂越来越受到重视 3,4。但是传统缓蚀剂的研 发是建立在猜测和大量探索性实验的基础上的，成本高、周期长且工作带有有一定的盲 目性，因此新型缓蚀剂分子设计迫切需要理论指导。定量构效关系研 究在药物化学和环 境保护领域取得了巨大成功，将定量构效关系研究借鉴到 缓蚀剂分子设计思路的提出具 有非常重要的理论和现实意义。 1. 缓蚀剂概述 1.1 缓蚀剂的定义 缓蚀剂的定义有很多，在美国材料与试验协会关于腐蚀和腐蚀试验术语的标准定 义中，缓蚀剂是“一种以适当的浓度和形式存在于环境介质中时，可以防止或减缓腐 蚀的化学物质或几种化学物质的混合物”。一般来说 ，缓蚀剂是指那些用在金属表面起 防护作用的物质，加入微量或少量这类化学物质可使金属材料在腐蚀介质中的腐蚀速度 明显降低，同时还能保持金属材料原来的物理机械性能不变。 1.2 缓蚀剂的分类 由于腐蚀环境介质复杂多变，缓蚀剂的种类繁多，缓蚀机理复杂，没有一种统一的 方法将其合理分类。通常情况下，从以下几个方面对缓蚀剂进行分类： （ 1） 按缓蚀剂的化学组成分类：缓蚀剂分为无机缓蚀剂和有机缓蚀剂两大类。代 表性的无机缓蚀剂有：硝酸盐，亚硝酸盐，铬酸盐，重铬酸盐，磷酸盐、硅酸盐、钼酸 前言 2 盐等；代表性的有机缓蚀剂有： 带有氮、磷和氧的杂环化合物，高分子醇、醛、胺和酰 胺；磺酸、脂肪酸及其衍生物；硫脲及其衍生物；噻唑和硫脲唑类；季铵盐类；磷化物、 硫醇、烷基亚砜、噻嗪及其不饱和的链系、环系化合物等。目前，油气田常用的缓蚀剂 以 新型、高效和环保 的有机缓蚀剂为主。 （ 2） 按电化学机理分类：分为阳极型缓蚀剂、阴极型缓蚀剂和混合型缓蚀剂。其 中阳极型缓蚀剂抑制阳极过程，增大阳极极化，使腐蚀电流下降，但当用量不足时，不 能充分覆盖阳极表面，会形成小阳极大阴极的腐蚀电池，加速腐蚀；阴极型缓蚀剂抑制 阴极过程，增大阴极极化，使腐蚀电流下降；而混合型 缓蚀剂对阳极过程和阴极过程同 时具有抑制作用，虽然腐蚀电位变化不大，但可减小腐蚀电流。 （ 3） 按物理化学机理分类：缓蚀剂分为氧化膜型缓蚀剂、沉淀膜型缓蚀剂和吸附 膜型缓蚀剂。 氧化膜型缓蚀剂能直接或间接的氧化金属，使金属表面生成致密而附着性好的氧化 物膜，阻止腐蚀反应的进行。由于该类缓蚀剂有钝化作用，因此又称为钝化型缓蚀剂或 钝化剂。沉淀膜型缓蚀剂本身虽无氧化性，但它们能与金属的腐蚀产物（如 Fe2+、 Fe3+） 或共轭阴极反应的产物（一般是 OH-）生成沉淀膜，能够有效地覆盖在金属氧化膜的破 损处，从而起到缓蚀作用。吸附 型膜缓蚀剂多数是有机缓蚀剂，它们都是具有含 N、 S、 O 等官能团的极性化合物，在分子结构中具有可吸附在金属表面的亲水基团和遮蔽金属 表面的疏水基团。亲水基团定向吸附在金属表面，而疏水基团则阻碍水及溶解氧向金属 表面扩散，从而达到缓蚀的目的。 （ 4） 按物理性质分类：可将缓蚀剂分为水溶性缓蚀剂、油溶性缓蚀剂和气相缓蚀 剂。 （ 5） 按应用介质分类：可将缓蚀剂分为酸性介质缓蚀剂、中性介质缓蚀剂、碱性 介质缓蚀剂、盐溶液缓蚀剂等。 1.3 缓蚀剂科技发展 利用缓蚀剂进行防腐蚀已经有着悠久的历史，并且随着科学技术以及工业的迅猛发 展 ，缓蚀剂的品种和质量都得到了很大的提高。 20 世纪 30 年代以前，缓蚀剂的品种只 有百余种 5，到 80 年代中期，仅酸性环境条件下的缓蚀剂品种就超过了 5000 余种 6,7。 缓蚀剂的研究、开发与应用经历了不同的阶段。最初由于冶金业的发展，为金属酸 洗而研制了酸洗缓蚀剂。随后，因石油工业油井酸化技术的需要研究开发了油井酸化缓 前言 3 蚀剂。此后 石油化工、电力、交通运输工业的发展，海水、工业用水等冷却系统用的中 性介质无机缓蚀剂迅速发展。二次世界大战期间和战后由于武器军械的防锈促进了气相 和油溶性缓蚀剂的迅猛发展。 50 年代初期，苯并三唑对铜系金属优异的缓蚀性能引起了科技界的广泛关注，迅速 发展成为中性及碱性介质中铜及其合金的优良缓蚀剂，接着大量可以抑制酸性介质中铜、 铝、钢铁等金属腐蚀的苯并三唑衍生物类缓蚀剂也相继问世。 60 年代是腐蚀科学技术发展最活跃的时期，许多重要的腐蚀与防护方面的国际学术 会议（世界金属腐蚀会议、欧洲缓蚀剂会议等）均在 60 年代初举行首届会议。一些重 要的腐蚀防护类的期刊，如 Corrosion Science、 Material Performance 也 在 60 年代创刊。 这些学术活动的兴起也极大的促进了缓蚀剂研究的发展。 1961 年 ， Hackerman. N 在 欧洲第一届缓蚀剂会议上提出：“软硬酸碱理论”，对缓 蚀剂分子的设计、筛选和应用有着重要的意义。日本荒牧国次等人对软硬酸碱理论在缓 蚀剂研究中的应用做了系统的工作，取得了卓有成效的成绩，推动了缓蚀剂理论发展。 进入 60 70 年代，国际上缓蚀剂研究迅速发展，其中代表人物是印度的 Desai. M. N 教授，其研究小组先后在 Anticorrosion 及其他专业刊物上连续发表论文数十篇，阐述了 有关铜、铝及其合金在工业冷却水 、盐酸、硫酸、碱液及盐类溶液中，各种有机缓蚀剂 缓蚀性能的研究结果。 从 80 年代至今，天然环保型缓蚀剂的研究已从不同天然植物、海产动植物的提取、 分离发展到加工新型缓蚀剂的有效成分，同时加强人工合成多功能基的低毒或无毒的有 机高分子型缓蚀剂的研究工作 8。 20 世纪 90 年代无机缓蚀剂的研究，主要在于寻求对生态环境不构成污染的无机化 合物。 20 世纪 90 年代至今有机缓蚀剂的研究，除了胺类、硫脲及其衍生物类等应用己久 的缓蚀剂外，肉桂醛、氨基酸类、咪唑啉类化合物及其衍生物、松香类化合物等用作缓 蚀剂己被国内外缓蚀剂工作者广为研究。 其中 高分子聚合物在酸性介质中抑制金属腐蚀 的现象， 也 受到了国内外的科技人员的重视。 我国的缓蚀剂研究起步较晚， 1953 年在天津试制了最早的国产缓蚀剂若丁。我国缓 蚀剂的研究工作在 20 世纪 70 年代末开始进展较快，在注重开发和应用技术的同时，还 注意加强缓蚀剂新产品的开发。从化工、医药副产物和动植物、水生植物中提取缓蚀剂， 是我国酸洗缓蚀剂研究的又 一个特点。 前言 4 1981 年，腐蚀学会缓蚀剂专业委员会成立，同年在武汉召开了第一届全国缓蚀剂学 术会议。迄今为止已召开了十六届全国缓蚀剂学术会议，对提高我国该领域的学术水平 和应用技术，起到了积极的推动作用。 我国缓蚀剂品种的开发，在 70 年代末到 80 年代初进展较快。有近百家科研院所和 高校参加研究，研发了很多新的缓蚀剂品种，仅酸洗缓蚀剂就有 200 多种。 我国水溶性油溶性和气相缓蚀剂的研究和应用在“六五”、“七五”“八五”期间得 到了较快的发展，研制出一大批防锈性能好的新材料。武汉材料保护研究所研究的 NPBS （硼氮磷硫型） 润滑防锈添加剂，具有优良的润滑防腐蚀、抗磨损、热稳定和低温使用 的性能。 8090 年代，国内研究的缓蚀剂新品种很多，但绝大部分是实验研究结果，未能投 放市场及商业化。 1986 年，陶映初等 人 先后发表了从茶叶、花椒、果皮中提取缓蚀剂有效组分；从芦 苇、水莲的叶、茎提取缓蚀剂有效组分取得较好的结果并研制出 LK-45 酸浸钢材用缓蚀 剂。 80 年代末 90 年代初，华中理工大学郑家 燊 等研究出高温 180 盐酸酸化缓蚀剂 8601-G（季铵盐复合物）和 150 盐酸酸化低点蚀缓蚀剂 8401-T 和 8703-A（季铵盐化 合物）分别在胜利 和大庆油田应用成功。我国 80 年代开始研究钢筋混凝土腐蚀与防护 常用缓蚀剂有亚硝酸钠（钙）、苯甲酸钠、硅酸钠、磷酸钠、重铬酸钠、氯化亚锡等无 机盐缓蚀剂。有机缓蚀剂有季胺、甘油磷酸酯钠盐、羟基磷酸盐、乙基马来酰胺、二甲 基乙醇胺、黄原胶氨基甲酸铵等。 进入 21 世纪以来，由于人们环保意识的增强以及无机缓蚀剂的发展，一些有害的 缓蚀剂被限制和禁止使用 (如铬酸盐、砷酸盐、汞盐等 )。因此大量绿色无公害缓蚀剂逐 渐成为研究的重点，除了胺类、硫脲及其衍生物类等应用已久的缓蚀剂外，肉桂醛、松 香、咪唑啉等化合物也被国内外缓蚀剂工作者广为研究。目前缓蚀剂技术正朝着高效多 功能、无毒、无公害方向发展，并在与产业部门合作及国际合作交流研究中取得更大的 进展。 2. 苯并咪唑类缓蚀剂简介 2.1 苯并咪唑类缓蚀剂 苯并咪唑缓蚀剂是一种盐酸酸洗缓蚀剂，作为酸性介质中碳钢、铝、铜等金属的优 前言 5 良缓蚀剂，可有效地抑制 CO2、 H2S、 HCl 等腐蚀，并且对在酸洗过程中产生的 Fe2+、 Fe3+的腐蚀也有良好的抑制作用，具 有高效、低毒和生物易降解等特点。 苯并咪唑类缓蚀剂主要由以下三部分组成： 苯并咪唑母环、 苯并咪唑上与 C、 N 成 键的含有官能团的 R1取代基和 R2取代基，如图 1-1 所示。 苯并咪唑类缓蚀剂的 缓蚀效 率主要取决于 R1 取代基、 R2 取代基以及苯环上取代基所含官能团的性质， 常见 的 取代 基包括烷基、芳香基及含 N、 O 和 S 等原子的官能团。 苯并咪唑类缓蚀剂是通过在金属表面吸附成膜而起到缓蚀保护作用的。因为苯并咪 唑衍生物中的中的苯并咪唑是配位能力比较强的配体，取代基中 N、 O 和 S 原子中未成 键的孤对电子，容易和金属中的空 d 轨道形成配位键，从而能够在金属表面形成化学吸 附和物理吸附。研究表明，苯并咪唑衍生物在金属表面吸附规律遵循 Langmuir 吸附等 温式或 Frumkin 吸附等温式。电化学的研究指出，苯并咪唑衍生物是混合型缓蚀剂，能 同时抑制钢和铜在酸性溶液中的阳极和阴极过程，解释原因是由于缓蚀剂吸附在金属表 面从而导致电极表面的部分闭塞效应和能量效应，导致金属表面氢离子浓度降低，氢电 位下降 9。 图 1-1 苯并咪唑类缓蚀剂分子结构 2.2 苯并咪唑类缓蚀剂 的 研究现状 苯并咪唑是一种新型的缓蚀剂，它对于碳钢、合金钢、铜、黄铜、铝合金等的全面 腐蚀具有优良的缓蚀性能。 张果金等 10用失重法和极化曲线法研究了苯并咪唑类化合物 (BMAT)对碳钢或不锈 钢在醋酸、硫酸、盐酸氢氟酸磷酸、自来水等腐蚀介质中的抑制作用，结果表明 BMAT 能抑制由于矿的去极化而引起的各种酸的腐蚀，并可提高不锈钢在含 Cl-自来水 中的抗点蚀能力。 胡雁等 11测定了 4mol/L HCl 溶液中 N,N,N,N-四 -（ 2-苯并咪唑甲基 )-1-2-乙二胺 (BIEA)分子对碳钢的缓蚀效率。结果表明， BIEA 对浓盐 酸中的 45#钢的腐蚀有着很好 的缓蚀作用，是一种高效缓蚀剂。 前言 6 蔡汉华等 12以氯苯乙醇好邻苯二胺为原料合成 2-(4-氯苯甲基 )苯并咪唑，其分子中 的苯甲基和氯元素大大提高了其对铜的缓蚀性。 张大全、高立新 13等采用失重法、电化学极化曲线和电化学阻抗谱考察了 0.5mol/L HCl 溶液中 2-巯基苯并咪唑 (MBI)和 1-苯基 -5-巯基 -四氮唑 (PMTA)对铜的缓蚀作用。 MBI 和 PMTA 的加入使铜的自腐蚀电位正移，对铜电极的阳极腐蚀过程存在抑制作用。两者 复配使用增强了对铜电极的阳极和阴极电化学过程的抑制作用，提高了铜电极膜电阻， 从而具有较好的缓蚀协同效果。 史志龙等 14测定了 0.5mol/L HCl 溶液中两种烷基苯并咪唑 2-己基苯并咪唑（ 2-HBI）、 2-十一基 苯并咪唑对铜的缓蚀率。 2-HBI 和 2-UBI 缓蚀率分别为 48.4%和 54%，长碳链 的 2-UBI 缓蚀效果优于 2-HBI。 AshaSsi-Soiichabi H15等采用失重法和电化学法分析了丙氨酸、甘氨酸和白氨酸对 碳钢在盐酸 中的缓蚀作用后证实 3 种氨基酸均具有良好的缓蚀性能，符合 Langmuir 等 温吸附曲线。黎新 16等人采用 AMI 量子化学方法也证实了最低空轨道能级与缓蚀效率 有很好的相关性；质子化的氨基酸是以氨基靠近金属界面，通过化学吸附并以基本直立 方式吸附于金属界面的。 Hong T17用 EIS 方法研究了高温、高压、大管径中咪唑啉缓蚀剂的缓蚀行为。结果 表明：加入缓蚀剂后，碳钢的抗腐蚀性增强；在 8 小时以内，暴露时间越长缓蚀剂膜就 越致密； 8 小时以后完整稳定的缓蚀剂膜已经形成，不在随时间的变化而变化。 目前，国际上对于苯并咪唑 缓蚀剂的应用研究己经较为深入，己实现大规模工业化 生产，其品种 繁多 且应用广泛。尽管苯并咪唑类缓蚀剂已得到广泛应用，但仍 面临一些 需要解决的问题：苯并咪唑类缓蚀剂的效果还有待于进一步提高； 在保证缓蚀效果的情 况下，如何进一步降低其生物毒性以保证对环境不进行破坏；在不影响使用特性的情况 下，提高产品的水溶性和稳定性，与其他缓蚀剂协同作用的应用和理论研究较少。 3. 缓蚀剂定量构效关系研究现状 3.1 二维定量构效关系 近年来 ， 理论研究的发展和实验技术的进步为新型缓蚀剂的开发设计提供了方向， 使得构建缓蚀剂的定量结构 -性能关系 (QSAR)模型，并据此设计、预测、合成新型高效 缓蚀剂成为可能。 QSAR 模型指所研究的化合物的性质与其结构参数的定量关系 ， 表征 化合物性质的数据由实验得出，结构参数变量为实验测得或理论计算得到的物化参数、 前言 7 量化参数或者几何图形参数，如分子体积、密度、熵、焓、分子表面积、疏水参数、轨 道能量、电荷密度、极化率、偶极距、自由价、离域能、分子连接指数等等。构建缓蚀 剂的定量构效关系（ QSAR）模型的基本思路为：从分子结构理论出发，按照缓蚀剂分 子结构特点加以分类、组合，采用某种手段和方法找出缓蚀剂的缓蚀效率与其结构 参数 及环境因素之间的关系。根据所建立的 QSAR 关系可使人们根据要求有目的的设计、预 测、合成所需要的新型缓蚀剂，充分利用已有实验结果，提高新缓蚀剂分子设计的成功 率，降低环境污染，从而实现“分子裁剪缓蚀剂”的目的。 Crowcock F. B18根据 QSAR 关系提出了缓蚀剂在铁 /盐酸体系中吸附的一般模型， 通过算出所选分子的前线轨道能量拟合方程，求得有关常数，用以分析缓蚀剂分子的缓 蚀作用机理。 Ei Sayed H、 Ei Ashry 和 Ahmed Ei Nemr19采用 AM1、 PM3、 MINDO/3、 MNDO 等量子化学方法计算了 19 种唑类化合物的前线轨道能量、偶极距、分子体积、总负电 荷等参量，并分析了这些参数与缓蚀效率的关系，得到了缓蚀作用方程。 欧阳礼、颜肖慈等 20用失重法研究了脂肪胺类化合物在 H2SO4溶液中对 20#钢的缓 蚀效率，用 MNDO 量子化学方法计算了此类化合物的量子化学参数，并分别将它们的 N 原子净电荷以及质子化分子的前线轨道能量与缓蚀效率拟合，发现脂肪胺类化合物质 子化分子的前线轨道能量与缓蚀效率 有很好的相关性， =7.505 + 0.497EHOMO+ -0.455ELUMO+ R=0.99，在此基础上对四乙烯五胺的缓蚀效率做了预测，其值为 84.8%， 实验值为 82.1%。结果的成功，说明 HOMO， LUMO 可能都起了作用，即主要为缓蚀 剂分子的最高占有轨道向金属提供电子形成配位键，及最低空轨道接受金属 d 轨道上的 电子形成反馈键。 夏文斌等人 21用极化曲线法测试了 6种芳香酸化合物在 HCl溶液对 20#钢的缓蚀效 率，用 MNDO 方法计算了这些分子的前线轨道能量和电荷分布等，经拟合，发现缓蚀 效率 与 N 原子上的净电荷有较好的相关性，拟合的关系式为 =-148.90-942.47QN， R=0.962，说明此类化合物可能主要通过 N 原子向 Fe 的空轨道提供电子而与金属表面结 合。 颜肖慈、赵红等 22采用 MOPAC7.0 软件包中的 AM1 量子化学计算方法优化计算了 呋喃及其衍生物的几何构型，并将其轨道能级、呋喃环上氧原子静电荷与缓蚀效率拟合， 发 现 缓 蚀 效 率 与 两 者 都 具 有 较 好 的 相 关 性 ， 拟 合 结 果 分 别 为 ： =230.067+18.739EHOMO-8.350ELUMO，相关系数 R=0.972； =147.167+1152.323Qring，相 前言 8 关系数 R=0.936。建立了缓蚀剂 -Al 团 簇界面体系模型，优化计算了该体系的稳定化能， 将缓蚀效率与稳定化能 (Es)进行拟合，相关性也较好， =19.550+12.382Es，相关系数 R=0.955。同时使用以上 3 个方程对新合成的呋喃甲醇分子的缓蚀效率进行了预测，其 平均值为 32.6%，而实验测得的呋喃甲醇对纯铝的缓蚀效率为 33.7%，预测结果较好。 李酽、郭英 23等用 AM1 方法对 12 种 N-芳基 -氨基苄基磷酸缓蚀性能与分子结构 之间的关进行了研究，结果表明这些缓蚀剂的缓蚀效率与最高占有轨道能量 EHOMO、苯 环碳原子静电荷 Qring及 N 原子的静电荷 QN之间有很好的相关性。 S. G. Zhang24等人将分子拓扑指数引入到缓蚀剂定量构效关系研究中来，采用量子 化学参量与分子拓扑指数相结合的方法建立了一系列含 N缓蚀剂分子结构与缓蚀性能的 QSAR模型，该模型能够较好地预测同类缓蚀剂分子的缓蚀性能，对新型缓蚀剂分子设 计具有重要的指导意义。 胡松青等人 25采用量子化学密度泛函理论和多元线性回归方法建立咪唑啉类缓蚀 剂缓蚀性能的定量构效关系模型。计算的量子化学结构参数有前线轨道能量、偶极矩、 电子转移参数、分子极化率、咪唑环上非氢原子静电荷之和、疏水参数等。交叉验证结 果表明模型稳健，预测能力强，并根据建立模型设计出四种新型缓蚀剂，缓蚀效率预测 值最高达到 90%，在理论上成功指导设计新型缓蚀剂分子。 3.2 三维定量构效关系 虽然 2D-QSAR 方法取得了一定的成功，但是传统 2D-QSAR 方法有许多局限性， 其中最主要的就是在研究新化合物或新取代基的定量构效关系时，很难找到相对应的量 子化学参数；以及在设计合成由 2D-QSAR 预测的高活性的化合物时，必须具有相当的 物理有机化学、量子化学、计算化学等方面的知识； 2D-QSAR 结果很难以图像的方式 直观显示出来。与 2D-QSAR 相比， 3D-QSAR 方法 引入了与生物活性分子三维结构信息 有关的因素作为变量， 物理化学意义更加明确，能间接反应分子与受体之间的非键相互 作用特征，更能深刻地揭示分子与受体的相 互作用机理 ，并且分析结果以不同颜色势能 面显示，便于直观 。目前 3D-QSAR 研究主要是在药物化学、环境化学和生态保护等领 域，并取得了巨大的成功 。 关于缓蚀剂及油田化学药剂方面的 3D-QSAR 研究尚未见报 道，因此， 借鉴 3D-QSAR 方法开展缓蚀剂分子设计及油田化学药剂研究方面的工作具 有一定的创新性。 计算方法与软件介绍 9 第二章 计算方法与软件介绍 构效关系 (Structure-Activity Relationship， SAR)是随着药物化学这门学科的产生而出 现的 。 定量构效关系 (Quantitative Structure-Activity Relationship， QSAR)是由 SAR 发展 而来的 。 QSAR 研究通过分析现有活性物质 (如一系列有相同药理作用的结构相似的化合 物 )， 以化合物的理化参数或结构参数等为自变量 ， 生物活性为因变量 ， 用数理统计方 法建立起化合物的化学结构与生物活性之间的定量关系 ； 解释由于分子结构的变化所引 起化合物理化参数或结构参数的改变，从而导致化合物生物活性的改变的原因， 推测其 可能的作用机理 ， 然后根据新化合物的结构数据预测其活性或改变现有化合物的结构以 提高其活性 。 早在 19 世纪 ， 就有人开始设法建 立化合物生物活性和结构的关系 。到了 20 世纪初 ， 人们普遍认为化合物的生物效应主要取决于它们的物理性质 ， 如溶解度、分 配系数、 表 面张力等 。 20 世纪 60 年代 ， Hansch 和藤田将有机化学的 Hammett 和 Ingold 有关取代基的电性或立体效应对反应中心的影响可以定量地评价并可外延的原则用于 处理药物分子与生物系统的相互作用和化学结构的关系 ， 首先确立了定量研究构效关系 的科学构思和方法 。 这在结构 -活性关系定量方法的建立过程中是一个重要的里程碑 26。 自 Hansch等人提出定量构效关系至今 ， 短短 40年间 ， 随着计算技术 、 分子生物学 和 分子药理学的快速发展 ， 定量构效关系已从经典的二维定量构效关系发展到具有直观性 的三维定量构效关系 ， 再到可以模拟化合物分子全部构象的四维定量构效关系 ， 直至可 以模拟诱导契合的五维定量构效关系 。目前研究最多的还是二维和三维定量构效关系。 1. 二维定量构效关系研究方法 定量构效关系的概念模式如图 2-1 所 示。由图可见：定量构效关系的研究程序包 括以下五个步骤： 一、选择合适的待试数据资料，建立相应的待试数据库。要求数据准确、可靠。 二、从数据库中选择合适的分子结构参数及预研究的活性参数。 三、选择合适的方法 建立结构参数和缓蚀效率参数的定量构效关系模型。 四、模型检验，即选择更好的结构参数或建模方法，使 模型最优化；同时需给出模 型的条件和误差范围。 五、实际应用。预测、预报新化合物的活性。 计算方法与软件介绍 10 图 2-1 QSAR 的概念模式 （ 1）结构参数的选择 分子结构信息参数的选择与确定是 QSAR 研究中非常重要的环节。目前主要有三种 结构信息参数，即物理化学参数、拓扑指数和量子化学参数。经典 QSAR 研究主要采用 理化参数来表达分子的结构信息，以分子式为基础，根据实验测得的经验参数与相应的 性质如药效、污染物的生物毒性等建立定量关系式。采用量子化学的方法对分子进行精 确计算，以了解分子的全部信息，这是了解分子活性本质的好方法，但该方法计算繁琐 复杂。还有一种方法就是以分子连接性指数为代表的拓扑指数的引入，为 QSAR 研究注 入了新的活力，成为 QSAR 结构信息参数的研究热点。分子连接性方法由于具有方便、 简单、所用指数并非依赖于实验等优点，同时用分子连接性函数预测的某些理化性质其 误差接近于实验误差。 （ 2） 活性参数的获 得 QSAR 研究的的实质是从已知的大量待试数据中提取有关的结构 -活性关系的信息， 发现规律，从而应用于预测、预报未知化合物的活性。因此，必须有足够量地和可靠的 待试数据。 其获得的途径大致有三种，即权威的数据库、经典文献以及研究者本人可靠 的实验数据。 （ 3） 定量构效关系模型和求解方法 从形成 QSAR 学科以来，经过许多研究工作者的努力，目前比较普遍使用的数值模 型有： Hansch 线性自由能关系模型， Kamlet 线性溶剂化能相关模型， Free-willson 取代 基贡献模型，以及辛醇 -水分配系数法和分子连接性法等。 回归分析、判别分析、因子分析、模式识别、主成分分析和聚类分析等多元统计分 析方法可用于有机化合物的 QSAR 研究，用来建立 QSAR 模型。目前最普遍用于建立 计算方法与软件介绍 11 QSAR 模型的分析方法有：直观型，回归分析，聚类分析、主成分分析、非线性变换和 因子分析，判别分析和模式识别。 （ 4） 定量构模型验证与优化 用合理的参数和方法建立完 QSAR 模型，研究工作尚未结束，还需对模型进行相关 的检验，以验证模型的稳健性和预测性。检验包括：（ 1）相关显著性检验，在多大的置 信水平上显著相关；（ 2）给出方法误差；（ 3）给出适用范围。 2. 三维定量构效关系研究方法 三维定量构效关系 (there dimensional-quantum structure activity relationship,3D-QSAR) 的实质：选择一组对某一生物系统具有明确响应值的分子；根据一些预定的取向规则进 行分子叠加；计算空间参数，以确定叠加分子周围的受体空间；产生分子空间参数与其 对应生物活性间的关系函数；检验所产生函数的自洽性与预测能力。必要时，可重复上 述步骤及改进分子训练组、叠加空间参数或函数形式以便得到更好的模型。 1980 年 ， Hop finger 等将分子 形状与 QSAR 结合起来 ， 提出了第一种 3D-QSAR 方 法 ， 分子形状分析法 (Molecular Shape Analysis, MSA)， 从而揭开了 3D-QSAR 的序幕。 分子形状分析后 ， 又陆续出现了许多 3D-QSAR 方法 ， 如 Apex-3D， 距离几何学方法 (Distance Geometry， DG)， 比较分子场分析法 (Comparative Molecular Field Analysis， CoMFA)等。其中 ， 在 3D-QSAR 中最 著名的 是 1988 年 Cramer 等 提出的比较分子场分 析法 (CoMFA)以及 1990 年提出的比较分子相似性指数法（ CoMSIA） 。 CoMFA 通过研究化合物与相互作用对象之间的立体场和静电场的分布来探求化合 物分子的性质。按照该方法的原理，如果 一组结构类似的化合物 以同样的方式作用于同 一个受体化合物，那么它们与受体分子之间的各种作用场应该有一定的相似性，而其活 性取决于每个化合物周围分子场的差别。在受体的三维结构或者化合物与受体的相互作 用模式不很清楚的情况下，通过研究这一组类似结构的分子周围的场的分布情况，并将 这些场与活性定量地建立相关关系，便可以推测受体的某些性质，而由此建立起来的数 学模型又可 以用来预测新的结构类似物的活性。 CoMSIA 与 CoMFA 的原理和计算方法一致，不同之处在于前者在立体场和静电场 的基础上引进了疏水场、氢键受体场与氢键供体场。 此外，由于 CoMFA 计算过程中存在许多变量，为了减少在回归过程中的变量数以 提高计算速度，我们可采用如 GOLPE、 Cho 区域选择、 Norinder 区域选择、 IVS-PLS 等 计算方法与软件介绍 12 新的变量选择方法。 3. Sybyl 软件介绍 Sybyl 软件是美国 Tripos 公司开发 的专业分子模拟平台， 涵盖了分子模拟与显示、 定量构效关系和 ADME、药效团模型、生物信息学、基于结构的药物设计、化学信息学 和数据库、组合化学和分子多样性、 NMR 数据处理、化合物实体提供等多种与药物研 究和开发相关的方向，为用户提供全面的药物设计和生物化学研究的解决方案。 Sybyl 软件由基础软件部分和应用软件两部分组成。其中基础软件部分包括模块 有 ： SYBYL/Base、 Dynamics、 MOLCAD、 Advanced Computation，可以实现分子结构搭建、 优化、比较，结构和相关数据的可视化，注释，硬拷贝，抓屏以及多种分子力场的研究。 Sybyl 应用软件是一套完全的计 算化学应用软件，它简化和加速了先导化合物的发 现和候选药物的开发。 Sybyl 应用软件为关键的计算化学和分子模拟任务提供解决方案， 如基于配体的药物设计，基于受体的药物设计，结构生物学，组合化学库设计和化学信 息学等。其中，每种解决方案里面都包括了若干个模块。例如，常用的基于配体的药物 分子设计中就包括构效关系和 ADME 研究以及药效团分析与分子叠合。 Sybyl 软件开发之初 只支持 Linux 系统，后来推出 Windows 版本 Sybyl_X 1.2，目前 Windows 最高版本为 Sybyl_X 1.2，可以实现 Linux 版本 大部分功能。本研究中主要用到 Sybyl 软件包中的 SYBYL/Base、 Dynamics、 QSAR with CoMFA、 MOPAC 等 模块。 SYBYL/Base 模块能实现大分子和小分子结构的搭建、编辑和可视化； Dynamics 模 块是分子结构和动力学研究和可视化工具，可提供多种技术来产生某个特定分子的整体 构象或者跟踪一个体系随时间的变化，它同时可提供用于结果整理和分析的图形化工具。 Dynamics 在进行能量计算时可以选择的力场有 Tripos、 AMBER、 MM3 和 MMFF94， 采用的方法有模拟退火等方法。 MOPAC 模块是在半经验量子化学计算的基础上，快速计算分子的前线轨道能量， 偶极矩，电荷分布等参数，并能够以图形化展示计算的结果。包含的半经验量子化学算 法有 AM1、 MNDO、 MINDO/3、 PM3。 QSAR With CoMFA 模块是 Sybyl 中最重要的模块，用于建立分子结构与性质（包 括生物活性）相关关系的统计学和图形化模型，这些模型可用于指导化合物的结构修饰 和改造并随即进行新化合物活性的预测。比较分子场分析（ Comparative Molecular Field Analysis,CoMFA）是 Tripos 的专利模块，关于它的应用已经发表在数以百计的 QSAR 论 计算方法与软件介绍 13 文中。该模块可以计算多种多样的结构描述符，包括 EVA 和 CoMSIA 分子场。 QSAR with CoMFA 使用多种成熟的数据统计分析工具来揭示构效关系，所有的模型都通过 QSAR with CoMFA 的交叉验证，最终的结果以清楚且易于解释的图形模式输出。 CoMFA 结果 的可视化增加了构效关系研究者与合成化学家之间交流的直观性和可信度，而且，专业 化的图形工具能最大程度地帮助使用者针对特 定的问题去模建、解释和理解三维定量构 效关系。 苯并咪唑的三维定量构效关系研究 14 第三章 苯并咪唑的三维定量构效关系研究 近年来， 随着 计算机软硬件技术的进步以及各种分子模拟方法的不断发展 ， 计算机 辅助缓蚀剂分子设计 逐渐成为缓蚀剂分子设计领域的发展趋势 13-14。根据所 积累 的大量 缓蚀剂分子结构和缓蚀效率的资料，按照 其分子结构特点加以分类、组合，研究缓蚀剂 的缓蚀效率与其结构参量 及环境因素之间的关系，建立缓蚀剂的分子结构与缓蚀效率之 间的定量构效关系 (QSAR)模型，并以此为指导设计新型缓蚀剂。由于缓蚀剂的缓蚀性 能与其化学结构密切相关，对缓蚀剂分子进行适当的修饰或改造，有可能导致缓蚀性能 的增强、减弱或失缓 15-17。 计算机辅助药物分子设计方法大体上可分为两类：基于配体的药物设计方法和基于 受体的药物设计方法。其中基于配体的设计方法主要针对受体结构未知情况，即基于小 分子的药物设计，三维定量构效关系 (3D-QSAR)方法便是其中应用最为成熟的一种。利 用 3D-QSAR方法进行缓蚀剂分子设计相当于一种受体未知情况下的小分子药物设计，并 且利用 3D-QSAR方法用于缓蚀剂 分子设计方面的研究尚未见报道，因此将 3D-QSAR方 法引入缓蚀剂分子设计领域，开展油田缓蚀剂定向化设计方面的研究具有丰富的理论支 持和科学价值。 本章中，我们将采用 3D-QSAR中常用的两种方法 CoMFA和 CoMSIA建 立苯并咪唑类 缓蚀剂缓蚀性能与结构的三维定量构效关系模型，探讨 电荷 定义方式 和 网格 步长对模型 的影响，分析获得影响缓蚀剂缓蚀性能的 主要因素 ，对分子进行改造，设计新型缓蚀剂 分子。 1. 计算方法 1.1 研究对象 本论文选用 20 种苯并咪唑类缓蚀剂分子作为研究对象，其中前 16 种分子作为训练 集建立模型，后 4 种作为预测集对模型进行验证。苯并咪唑分子结构及相应缓蚀效率值 列于表 3-1，其中缓蚀效率值来自文献 27。 表 3-1 训练集及预测集分子结构与缓蚀效 率 No Structure IE(%) No Structure IE(%) 1 52.760 2 45.060 N NH N NH Cl 苯并咪唑的三维定量构效关系研究 15 续表 3-1 3 58.190 4 76.930 5 58.125 6 52.800 7 58.755 8 68.970 9 53.985 10 68.950 11 78.030 12 67.545 13 69.580 14 97.985 15 97.785 16 50.770 17 57.490 18 80.700 19 88.745 20 86.180 1.2 分子构象优化 分子构象的确定是建立有效 3D-QSAR的前提， 在药物分子设计领域最好能获取各个 活性化合物的药效构象，但是由于通常化合物的靶标结构未知 ， 很难确定它们真正的活 性构象，所以通常采用分子的最低能量构象作为可能的活性构象进行理论研究 28。对于 缓蚀剂分子，一方面没有类似药物的作用靶标；另一方面，考虑对缓蚀剂分子的量子化 学计算与分子模拟方面的研究均采用最低能量状态，因此本论文选用最低能量构象作为 N NH O H N NH N H 2N NH S H N NH C H 2 C l NH C H 2 O H N NH C H 2 N H 2 NH C H 2 S HNH NN N N H 2 C H 3 N N S C H 3 C H 3N NH N H 2 N O 2 N NH N H 2 N C H 3H 3C N NH N H 2 N C H 3 H 3 C N N NO2 N NH O 2 N N NH N H 2 O 2 N N NH N H N H 2 N NH N CH 3H 3C 苯并咪唑的三维定量构效关系研究 16 活性构象。 在 Sybyl_X 1.2软件中，利用 Sketch Molecule模块构建所有苯并咪唑类分子的初始三 维结构；然后通过 Minimize模块，采用 Powell能量梯度法，选取 Tripos立场，加定义电荷 Gasteiger-Marsili，迭代 2000次，收敛梯度设为 0.21 kJmol-1nm-1(0.005 kcalmol-1 -1)， 对 20种苯并咪唑类分子结构进行模拟退火和 分子 力学优化，得到最低能量构象。 1.3 分子叠合 CoMFA和 CoMSIA方法均是在分子周围三维网格上建立相关分子场，分析其与生物 活性的相关性，网格点上能量的大小与分子的相对位置密切相关。因此，确定分子的取 向是 CoMFA和 CoMSIA研究的关键步骤之一。目前广泛采用的定位方式是 Fit Atoms，即 以较高活性的分子为模板，选定基本骨架相似的原子，使其它要定位分子的相应原 子与 模板中原子的距离均方根偏差 (RMSD)最小，此方法又称 atoms-by-atom29。 本论文 选取缓蚀效率最高的 14号分子作为模板分子，以苯并咪唑母环作为公共骨架 部分（图 3-1中带 *标记的原子），运用 Sybyl_X 1.2中 Align Database模块进行 自动叠合， 保证所有分子在三维网格中的取向一致性。叠合效果如图 3.2所示。 图 3.1 模板分子及公共骨架 图 3.2 训练集分子 叠合 效果 图 苯并咪唑的三维定量构效关系研究 17 1.4 3D-QSAR 模型构建 CoMFA 是将叠合分子置于空间网格区域中，采用探针在每个网格点上测量探针与 叠合分子之间的立体作用能和静电作用能。 CoMSIA 计算与 CoMFA 计算采用相同的空 间网格。采用同样的探针对五种物理化学特