药物化学抗肿瘤药

药物化学第二十九讲主讲教师孙薇学时56吉林大学药学院药物化学教研室第七章抗肿瘤药3肿瘤是机体在各种致癌因素作用下，局部组织的细胞异常增生而形成的新生物，常表现为局部肿块。肿瘤细胞具有异常的形态、代谢和功能。它生长旺盛，常呈持续性生长。肿瘤抗肿瘤药4致癌因素化学因素物理因素生物因素致癌因素1、多环芳烃2、亚硝胺类3、其他化学物质染料、黄曲霉毒素1电离辐射2热辐射3机械刺激1病毒2细菌3霉菌抗肿瘤药5医学家根据肿瘤对人体的危害程度将其分成两大类良性肿瘤和恶性肿瘤。来源于上皮组织的恶性肿瘤叫“癌“，来源于间叶组织（包括结缔组织和肌肉）的恶性肿瘤叫“肉瘤“。通常所讲的“癌症“指的是所有的恶性肿瘤，包括“癌“与“肉瘤“等。抗肿瘤药6全世界每年新发病例约1000万，死亡者高达700万；我国每年新发病例约200万，死亡将近140万人，且男性比女性高65；多集中在胃、肝、肺、食管、子宫和乳腺（女）等部位恶性肿瘤与癌症抗肿瘤药7肿瘤的临床治疗方法传统治疗手段外科治疗放射治疗化学治疗（药物治疗）中医治疗新方向生物治疗免疫治疗基因治疗将目的基因、抑癌基因导入靶细胞根据肿瘤性质、发展程度和全身状态选择合适的治疗方法抗肿瘤药8抗肿瘤药的分类细胞增殖周期（CELLCYCLEOFPROLIFERATION）细胞从一次分裂结束起到下一次细胞分裂完成止叫细胞的增殖周期。一、按细胞增殖周期分类抗肿瘤药9增殖周期中的细胞分期G1期DNA合成前期；S期DNA合成期；G2期分裂前期；M期分裂期。抗肿瘤药10细胞增殖周期及药物作用示意图抗肿瘤药11细胞周期非特异性药物可杀灭各期细胞作用快、强剂量反应曲线接近直线细胞周期特异性药物对某一期细胞敏感作用慢、弱剂量反应曲线为渐进线骨髓干细胞淋巴瘤细胞细胞数（）0剂量100CCNSA细胞数（）0剂量100CCSA抗肿瘤药121破坏DNA结构和功能的药物2干扰核酸生物合成的药物3嵌入DNA干扰转录RNA的药物4影响蛋白质合成的药物5影响体内激素平衡的药物二、按照作用靶点和作用机制分类抗肿瘤药13三、按作用原理和来源分类抗肿瘤药1生物烷化剂3抗代谢物6激素及其他4抗肿瘤抗生素5抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物2抗肿瘤金属铂类配合物14第一节生物烷化剂（BIOALKYLATINGAGENTS）使用最早的一类抗肿瘤药物，能在体内与生物大分子发生烷基化反应，属于细胞毒类药物。生物烷化剂15作用机制生物烷化剂在体内能形成碳正离子或其他具有活泼的亲电性基团的化合物，进而与细胞中的生物大分子（DNA、RNA、酶）中含有丰富电子的基团（如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等）发生共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂，导致肿瘤细胞死亡。抗肿瘤活性强，选择性低。为细胞周期非特异性药物。生物烷化剂16按化学结构分类氮芥类乙撑亚胺类甲磺酸酯及多元醇类亚硝基脲类三嗪和肼类生物烷化剂1711氮芥类生物烷化剂（NITROGENMUSTARDS）氮芥类药物的发现SCH2CH2CLCH2CH2CLHCL芥子气1822年，发现芥子气。一战后期，德国首先作为化学武器使用。在纯液态时是一种略带甜味的无色油状液体，但工业品呈黄色或深褐色，并有芥末味。芥子气又称硫芥，是糜烂性毒剂，它能直接损伤组织细胞，引起局部炎症，吸收后能导致全身中毒。正常条件下，仅02毫克升的浓度就可使人受到毒害，在神经性毒剂出现之前，它有“毒剂王”之称。对淋巴癌有治疗作用。但由于对人的毒性太大，不可能作为药用而在此基础上发展出氮芥类抗肿瘤药。生物烷化剂181935年，合成氮芥。氮芥类是氯乙胺类化合物的总称。R脂烃基，称为脂肪氮芥R芳烃基，称为芳香氮芥NCH2CH2CLRCH2CH2CL载体部分烷基化部分通式生物烷化剂19氮芥类药物作用机制IR脂烃基脂肪氮芥的氮原子碱性较强，在游离状态和生理PH（74）时，易和位的氯原子作用生成高度活泼的乙撑亚铵正离子（AZIRIDINIUMION）。乙撑亚铵正离子为亲电性的强烷化剂，极易与细胞中的亲核中心起烷化反应。脂肪氮芥的烷化历程为SN2反应，反应速率取决于烷化剂和亲核中心的浓度。脂肪氮芥为强烷化剂，抗瘤谱广，选择性差，毒性大。鸟嘌呤乙撑亚铵正离子鸟嘌呤交联DNA20氮芥类药物作用机制IIR芳烃基芳香氮芥由于氮原子的孤对电子和苯环产生共轭作用，使氮原子碱性较弱，不能象脂肪氮芥那样生成环状乙撑亚铵正离子，而是失去氯离子生成碳正离子中间体，再与细胞中的亲核中心起烷基化反应。芳香氮芥的烷化历程为SN1反应，反应速率取决于烷化剂的浓度。芳香氮芥氮原子碱性较弱，烷基化能力较低，抗肿瘤活性较弱，毒性较低。交联DNA鸟嘌呤鸟嘌呤碳正离子21氮芥类药物的化学合成途径氮芥类药物中都含有氯乙胺结构，一般都是通过由二乙醇胺为原料进行氯代而合成得到。RNCH2CH2OHCH2CH2OHSOCL2RNCH2CH2CLCH2CH2CL生物烷化剂22氮芥类生物烷化剂的代表药物生物烷化剂23结构和命名NCH2CH2CLH3CCH2CH2CLHCLN甲基N2氯乙基2氯乙胺盐酸盐21NMETHYLN2CHLOROETHYL2CHLOROETHYLAMINEHYDROCHLORIDE生物烷化剂24理化性质1稳定性在水溶液中很不稳定。在PH7以上的水溶液发生水解而失活。NCLCLPH7H2ONOHOH氮芥的水溶液注射剂PH应在35之间。生物烷化剂25临床用途第一个在临床中使用的抗肿瘤药，仅对恶性淋巴瘤有效，选择性差，毒性很大。生物烷化剂26为了提高氮芥类药物的选择性，降低毒副作用，试验并研究了多种方法。制成芳香氮芥，或者将N原子氧化形成氮氧化物，从而减小氮原子上电子云密度，降低其活性，提高选择性。NCH2CH2CLRCH2CH2CL载体部分烷基化部分O氧氮芥生物烷化剂27应用氨基酸、嘧啶、甾体激素作载体，提高肿瘤组织的药物浓度。苯丁酸氮芥CHLORAMBUCILNCLCLHOO美法仑MELPHALANHOOHNH2NCLCL苯丙氨酸生物烷化剂28将氮芥基团磷酰化，由于磷酰基的吸电子作用，使其成为体外无活性的前药。从中筛选出环磷酰胺CYCLOPHOSPHAMIDE是目前广泛应用的氮芥类药物。生物烷化剂29生物烷化剂30NCLCLPONHON，NBIS2CHLOROETHYLTETRAHYDRO2H1,3,2OXAZAPHOSPHORIN2AMINE2OXIDEMONOHYDRATEPN，N双（氯乙基）1氧3氮2磷杂环己烷P氧化物一水合物H2O结构和命名213456ONPH2H1,3,2OXAZAPHOSPHORIN生物烷化剂31合成路线二乙醇胺氮芥磷酰二氯3氨基丙醇环磷酰胺生物烷化剂32PNCLCLOONHOPONCLCLOH3NNCLCLHHNOHOHHHOPOOH3NOPOOONH稳定性水溶液（2）在PH4060时，磷酰氨基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用。理化性质33环磷酰胺是一个前药，由于氮芥部分上连有一个吸电子的环状磷酰基，降低了烷基化的能力，体外几乎无抗肿瘤活性，进入体内后经肝脏活化发挥作用。体内代谢生物烷化剂34开环的醛基化合物环磷酰胺的代谢活化过程可能会引起膀胱毒性生物烷化剂35临床用途环磷酰胺抗瘤谱较广，毒性较其他氮芥类药物小。对淋巴瘤、白血病、多发性骨髓瘤等均有效。生物烷化剂36HNCLCH2CH2PONOCH2CH2CL在环磷酰胺的基础上，将环外氮原子上的一个氯乙基移至环上的氮原子上得到异环磷酰胺。异环磷酰胺也是前药，体外无活性，需在体内经代谢活化后发挥药效。体内代谢途径与环磷酰胺相似。NCLCH2CH2PCLCH2CH2OHNO环磷酰胺异环磷酰胺生物烷化剂药物化学第三十讲主讲教师孙薇学时563812乙撑亚胺类生物烷化剂（AZIRIDINES）氮芥类药物是通过在体内转变成乙撑亚胺中间体发挥烷化剂作用，因此合成了一系列乙撑亚胺的衍生物。最早用于临床的是三乙撑三聚氰胺（TRIETHYLENEMELAMINE，TEM），其治疗作用和毒性与盐酸氮芥相似。NNNNNNTEM生物烷化剂39塞替派（THIOTEPA）在体内代谢成替派TEPA而发挥作用，可以把塞替派看成是替派的前药。临床用于治疗乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌和消化道癌等。PNNNXXO替派XS塞替派生物烷化剂4013甲磺酸酯及多元醇衍生物（METHANESULFONATESANDHEXITOLDERIVATIVES）甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，毒害肿瘤细胞。经研究发现，具有18个次甲基的双甲磺酸酯具有抗肿瘤活性。其代表药物是白消安（BUSULFAN,又称马利兰MYLERAN），具有强烷基化性能，临床用于慢性粒细胞白血病的治疗。CH3SOCH24OSCH3OOOO白消安生物烷化剂41结构和命名CH3SOCH24OSCH3OOOO1，4丁二醇二甲磺酸酯1，4BUTANEDIOLDIMETHANESULFONATEESTERS生物烷化剂42理化性质本品在碱性条件下水解生成丁二醇，再脱水生成具有乙醚样特臭的四氢呋喃。SOOOSOOOSOOONAOHHOONAOHH2O生物烷化剂43作用机制1、甲磺酸酯是较好的离去基团，生成碳正离子可与生物大分子发生亲核取代反应进行烷基化，使DNA分子发生交联。2、白消安可以和氨基酸及蛋白质中的SH发生反应，从其分子中除去S原子。生物烷化剂44BRCH2CCCCCH2BROHHOHHHOHHOHBRCH2CCCCCH2BROHHHOHHOHOHH临床应用的多元醇类药物主要是卤代多元醇，这类药物进入体内后会脱去卤化氢形成双环氧化合物而产生烷化作用。如二溴甘露醇DIBROMOMANNITOL，DBM、二溴卫矛醇DIBROMODULCILOL，DAG等。DBMDAG生物烷化剂4514亚硝基脲类（NITROSOUREAS）NCLONHNOR此类药物由于氯乙基的存在，有较强的亲脂性，易通过血脑屏障进入脑脊液，适用于脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤和恶性淋巴瘤。主要副作用为迟发性骨髓抑制。生物烷化剂46N亚硝基的存在使该氮原子与邻近羰基之间的键变得不稳定，在生理PH条件下发生分解，生成亲核试剂，破坏DNA的结构。生物烷化剂47卡氮芥,BCNU1,3双2氯乙基1亚硝基脲N,NBIS2CHLOROETHYLNNITROSOUREANHNOCLCLNO代表药物卡莫司汀（CARMUSTINE）结构和命名213NN生物烷化剂48亚硝基脲类药物的合成氨基乙醇脲噁唑烷酮中间体生物烷化剂49达卡巴嗪盐酸丙卡巴肼15三嗪和肼类（TRIAZEROIMIDAZOLESANDHYDRAZINES）生物烷化剂50小结生物烷化剂氮芥类盐酸氮芥、环磷酰胺乙撑亚胺类塞替派、替派甲磺酸酯及多元醇衍生物白消安亚硝基脲类卡莫司汀三嗪和肼类生物烷化剂51三、按作用原理和来源分类抗肿瘤药1生物烷化剂3抗代谢物6激素及其他4抗肿瘤抗生素5抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物2抗肿瘤金属铂类配合物52抗肿瘤金属铂配合物（PLATINUMCOORDINATIONCOMPLEXES）金属铂配合物能使肿瘤细胞DNA复制停止，阻碍细胞分裂。顺铂顺氯氨铂，CISPLATIN是最早用于临床的金属铂配合物抗肿瘤药。PTCLH3NCLH3N顺铂抗肿瘤金属铂配合物531961年，物理学家罗森保无意中将细菌培养液放入装有铂电极的电场中，发现细菌发生很大的变化。从而进行进一步探索，发现了顺铂的生物学作用。抗肿瘤金属铂配合物54NH3NH3CLCLPT代表药物顺铂（CISPLATIN）顺铂现已成为全球广泛应用的抗肿瘤药物之一，每年的销售额达5亿美元。抗肿瘤金属铂配合物55理化性质稳定性性状亮黄色或橙黄色的结晶性粉末1、加热至170，顺式反式，溶解度降低抗肿瘤金属铂配合物56PTNH3NH3CLOH2PTNH3NH3OH2OH2PTNH3NH3CLCLPTNH3NH3OOPTNH3NH3PTNH3NH3OOPTNH3NH3NH3NH32水232、加热至270，熔融，分解成金属铂；3、水溶液不稳定低聚物在09氯化钠溶液中不稳定，可迅速完全转化为CISPLATIN，因此临床上不会导致中毒危险。抗肿瘤金属铂配合物57作用机理扰乱DNA的正常双螺旋结构使局部变性失活丧失复制能力反式顺铂配合物无此作用抗肿瘤金属铂配合物58合成路线PTCLCLCLCLCLCLNH2NH2HCLK2C2O4PTCLCLCLCLPTCLCLNH3NH3KCLNH4AC22六氯铂酸二钾四氯铂酸二钾抗肿瘤金属铂配合物59临床用途顺铂对多种实体肿瘤均有效，与甲氨喋呤、环磷酰胺等有协同作用，而无交叉耐药性，并有免疫抑制作用。临床上可用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、恶性淋巴癌等。目前已被公认为治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物。抗肿瘤金属铂配合物60卡铂奥沙利铂但顺铂水溶性差、缓解期短、并伴有严重的肾脏毒性。为克服上述缺点，发展了第二代铂配合物抗肿瘤药，例如卡铂CARBOPLATIN，它的肾脏毒性、神经毒性都比顺铂低，骨髓抑制相等或者略高。目前，铂配合物抗肿瘤药已发展到第三代，奥沙利铂OXALIPLATIN，LOHP是其中的代表药物。抗肿瘤金属铂配合物61三、按作用原理和来源分类抗肿瘤药1生物烷化剂3抗代谢物6激素及其他4抗肿瘤抗生素5抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物2抗肿瘤金属铂类配合物62抗代谢药的定义抗代谢药干扰代谢反应正常进行的物质。抗代谢药通过作用于DNA合成所必需的叶酸、嘌呤、嘧啶、嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。抗代谢药物（第二节）ANTIMETABOLICAGENTS抗代谢药物63抗代谢物是应用代谢拮抗原理设计的，在结构上与代谢物类似，一般是将正常代谢物的结构作细小改变，例如将代谢物结构中的H换为F或CH3；将OH换为SH或NH2。这种改变应用了电子等排原理。抗代谢物为细胞周期特异性药物，主要抑制细胞DNA的合成，作用于S期；有些也可抑制RNA及蛋白质的合成，故对G1、G2期也有作用。抗代谢药物64分类按作用原理进行分类抗代谢药抗代谢药物6521抗嘧啶药嘧啶拮抗剂（PYRIMIDINEANTIMETABOLITES）抗嘧啶药的分类1、尿嘧啶衍生物氟尿嘧啶2、胞嘧啶衍生物盐酸阿糖胞苷抗代谢药物66一、尿嘧啶衍生物代表药物氟尿嘧啶（FLUOROURACIL）5FU尿嘧啶氟尿嘧啶抗代谢药物67结构和命名HNNHOOF5氟2,41H,3H嘧啶二酮2134565FLUORO2,41H,3HPYRIMIDINEDIONE抗代谢药物68理化性质稳定性抗代谢药物69作用机制由于氟的原子半径与氢相近，氟化物的体积与原化合物几乎相等，且CF键很稳定，在代谢过程中不易分解，因此抗代谢物能在分子水平代替正常代谢物，欺骗性地掺入生物大分子，导致“致死合成”。氟尿嘧啶在体内转变为氟尿嘧啶脱氧核苷，抑制胸腺嘧啶合成酶，使酶失活，抑制DNA的合成，导致肿瘤细胞缺乏胸腺嘧啶而死亡。抗代谢药物70抗代谢药物71HNNFOROORRCONHC6H13替加氟卡莫氟氟尿嘧啶抗瘤谱较广，对消化道癌和其他实体肿瘤有良好疗效，但毒副作用较大。对其进行结构改造，发展了一些氟尿嘧啶衍生物用于临床。例如替加氟TEGAFUR、卡莫氟CARMOFUR等，二者均为氟尿嘧啶的前体药物，在体内转变为氟尿嘧啶发挥抗癌作用，不良反应较轻。临床用途及结构改造抗代谢药物72CLCH2COOC2H5KFCH3CONH2FCH2COOC2H5HCOOC2H5CHOHCFCOOC2H5CH3ONACCNAOHFCOOC2H5H3CONH2NHFC2H5OOCNAOCHCH3OHNNOHFCH3OHCLH2OHNNHOHFO合成路线氯乙酸乙酯乙酰胺氟乙酸乙酯甲酸乙酯甲醇钠氟代甲酰乙酸乙酯烯醇钠甲基异脲抗代谢药物药物化学第三十一讲主讲教师孙薇学时5674三、按作用原理和来源分类抗肿瘤药1生物烷化剂3抗代谢物6激素及其他4抗肿瘤抗生素5抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物2抗肿瘤金属铂类配合物75分类按作用原理进行分类抗代谢药抗代谢药物7621抗嘧啶药嘧啶拮抗剂（PYRIMIDINEANTIMETABOLITES）抗嘧啶药的分类1、尿嘧啶衍生物氟尿嘧啶2、胞嘧啶衍生物盐酸阿糖胞苷抗代谢药物77一、尿嘧啶衍生物代表药物氟尿嘧啶（FLUOROURACIL）5FU尿嘧啶氟尿嘧啶抗代谢药物78二、胞嘧啶衍生物代表药物盐酸阿糖胞苷（CYTARABINEHYDROCHLORIDE）NNH2NOOHOHHOOHCL胞嘧啶衍生物典型药物。阿糖胞苷在体内转化为活性三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量掺入DNA中，阻止DNA的合成而发挥抗肿瘤作用。作用于细胞周期的S期，临床用于治疗急性粒细胞白血病。抗代谢药物79结构和命名NNH2NOOHOHHOOHCL1D阿拉伯呋喃糖基4氨基21H嘧啶酮盐酸盐2134564AMINO1DARABINOFURANOSYL21HPYRIMIDINONEHYDROCHLORIDE抗代谢药物80NNHCOC21H43NOOHOHHOO依诺他滨环胞苷NNHNOOHOHO盐酸阿糖胞苷的口服吸收较差，通常是通过静脉连续滴注给药，才能得到较好效果。因为该药在体内迅速被肝脏的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。为延长作用时间，将阿糖胞苷的氨基酰化，得到依诺他滨（ENOCITABINE）,另外，其合成过程中的环状中间体环胞苷（CYCLOCYTIDINE），这两个化合物在体内代谢转变为阿糖胞苷而起作用，作用时间长，副作用较少。抗代谢药物81分类按作用原理进行分类抗代谢药抗代谢药物8222抗嘌呤药嘌呤拮抗剂（PURINEANTIMETABOLITES）腺嘌呤和鸟嘌呤是DNA和RNA的重要组分，次黄嘌呤是腺嘌呤和鸟嘌呤生物合成的重要中间体。嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤和鸟嘌呤的衍生物。抗代谢药物83代表药物抗代谢药物84HNNNNSH6嘌呤巯醇一水合物结构和命名H2O2134567PURINE6THIOLMONOHYDRATE89抗代谢药物85理化性质1、遇光易变色，由于SH的存在；2、水溶性差。抗代谢药物86作用机制与临床用途化学结构与黄嘌呤类似，在体内转变为有活性的6巯代次黄嘌呤核苷酸（硫代肌苷酸），抑制腺酰琥珀酸合成酶和肌苷酸脱氢酶，从而抑制DNA和RNA的合成。可用于各种急性白血病的治疗。抗代谢药物87分类按作用原理进行分类抗代谢药抗代谢药物8823抗叶酸药（FOLICACIDANTAGONISTS）叶酸是核酸生物合成的代谢物，也是红细胞生长发育的重要因子，临床用作抗贫血药。体内叶酸缺乏时白细胞减少，因此叶酸拮抗物可用于治疗急性白血病。代表药物有甲氨喋呤METHOTREXATE,MTX。抗代谢药物89代表药物抗代谢药物90甲氨喋呤抗代谢药物91结构和命名LN42，4二氨基6蝶啶基甲基甲胺基苯甲酰基谷氨酸NNNNCH2NCH3NH2H2NNHOCOOHHCOOH4121345678N42,4DIAMINO6PTERIDINYLMETHYLMETHYLAMINOBENZOYLLGLUTAMICACID抗代谢药物92理化性质NNNNCH2NCH3NH2H2NNHOCOOHHCOOH谷氨酸喋呤酸抗代谢药物93作用机制与临床用途甲氨喋呤可以与二氢叶酸还原酶结合，使二氢叶酸不能转化为四氢叶酸，从而影响辅酶F的生成，干扰胸腺嘧啶脱氧核苷酸和嘌呤核苷酸的合成，因而对DNA和RNA的合成均可抑制，阻碍肿瘤细胞的生长。主要作用于S期细胞，为细胞周期特异性药物。用于急性白血病的治疗。抗代谢药物94三、按作用原理和来源分类抗肿瘤药1生物烷化剂3抗代谢物6激素及其他4抗肿瘤抗生素5抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物2抗肿瘤金属铂类配合物95第三节抗肿瘤抗生素（ANTICANCERANTIBIOTICS）抗肿瘤抗生素是由微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质。直接作用于DNA或嵌入DNA干扰模板的功能。属于细胞周期非特异性药物。抗肿瘤抗生素96抗肿瘤抗生素的分类1、多肽类放线菌素D、博来霉素2、蒽醌类多柔比星、米托蒽醌抗肿瘤抗生素9731多肽类抗生素代表药物抗肿瘤抗生素98结构特点抗肿瘤抗生素99作用机制可以与DNA分子发生可逆性的结合，抑制以DNA为模板的RNA多聚酶，从而抑制RNA的合成，起到抗癌作用。抗肿瘤抗生素100代表药物盐酸博来霉素（BLEONYCINHYDROCLORIDE）争光霉素、平阳霉素DNA键合部位抗肿瘤抗生素10132蒽醌类抗生素20世纪70年代发展起来的抗肿瘤抗生素主要代表药物有多柔比星（DOXORUBICIN）米托蒽醌（MITOXANTRONE）抗肿瘤抗生素102OOOOHOHCH2R1OOOHONH2H3CR2R3ABCDR1R2R3OHHOH阿霉素多柔比星HHOH柔红霉素OHOHH表阿霉素心脏毒性代表药物抗肿瘤抗生素103结构特点易通过细胞膜进入肿瘤细胞，有很强的药理活性抗肿瘤抗生素104米托蒽醌MITOXANTRONE为减小阿霉素等的心脏毒性，设计了以蒽醌为母核的合成药物米托蒽醌MITOXANTRONE。抗肿瘤抗生素105蒽醌类抗肿瘤药物的构效关系药效基团NOO三角形环状结构这三个电负性原子都必须具有孤对电子，该结构可能与生物大分子的有关受体结合，导致抑制某些酶的活性中心或改变某些生物膜的通透性。也可能与酶共享一个转运体系，使具有这一特定结构的化合物易于进入肿瘤细胞，产生抗肿瘤活性。抗肿瘤抗生素106米托蒽醌的活性三角结构抗肿瘤抗生素107三、按作用原理和来源分类抗肿瘤药1生物烷化剂3抗代谢物6激素及其他4抗肿瘤抗生素5抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物2抗肿瘤金属铂类配合物108第四节抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物（ANTICANCERCOMPOUNDSFROMPLANTSANDTHEIRDERIVATIVES）抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物109抗肿瘤植物药有效成分的分类1、喜树碱类2、长春碱类3、紫杉烷类抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物110一、喜树碱类（CAMPTOTHECINS）NNOROOOHC2H5RH喜树碱（CAMPTOTHECIN）ROH羟基喜树碱HYDROXYCAMPTOTHECIN是从喜树中分离得到的内酯生物碱。抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物11112345678910131415161718192021ABCDE结构特点喹啉环吡咯环吡啶酮羟基内酯环抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物112结构改造NNOR1R2R3OOC2H5OHNNCOOR1R2R3HETHOHETHOCH3NCH3H伊立替康SN38拓扑替康抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物113作用机制喜树碱类化合物是DNA拓扑异构酶（TOPO）的抑制剂，可以阻断酶与DNA合成的最后一步，即单链或双链DNA在切口部位的重新结合，导致DNA断裂和细胞死亡，从而起到抗癌作用。临床主要用于肠癌、肝癌和白血病的治疗。抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物114二、长春碱类（VINBLASTINS）长春碱是从夹竹桃科植物长春花（CATHARANTHUSROSEUS）中提取得到的生物碱，是长春碱类药物的代表。本品为干扰蛋白质生物合成的抗癌药。主要对淋巴瘤，绒毛上皮癌及睾丸肿瘤有效。抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物115NHNOHHC2H5C2H5OOCNNCOOR2H3COR1HHOOR3HC2H5R1R2R3VLBCH3OCH3OCH3长春碱VINBLASTINEVCRCHOOCH3COCH3长春新碱VINCRISTINEVDSCH3NH2H长春地辛VINDESINE结构特点1、具有碱性、热不稳定性；2、分子中具有吲哚环结构，极易被氧化，故在光照或加热情况下很容易变色；3、与1硫酸铈铵的磷酸溶液即显紫色，此为吲哚类生物碱的特征颜色反应。抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物116三、紫杉烷类（TAXANES）代表药物紫杉醇（PACLITAXEL）紫杉醇二萜类化合物最早由太平洋红豆杉TAXUSBREVIFOLIA的树皮中分离广泛用于治疗卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌等十几种癌症目前主要来源于红豆杉属植物抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物117英文名PACLITAXEL,TAXOLORTM分子式C47H51NO4水溶性极低003MG/ML稳定性PH48稳定；PH8易分解；在特定条件下紫杉醇可被氧化，但极难被还原；抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物118紫杉醇研发过程年代进展1958NCI开始大规模植物药研发筛选1967发现紫杉醇具有抗癌活性1968从红豆杉中分离出紫杉醇1971完成结构鉴定1979发表作用机制1983临床期1985临床期1991临床期1992FDA批准上市NCI称其为过去15年中开发的最好的抗癌药物；RAMESHPANCHAGNULA,INTERNATIONALJOURNALOFPHARMACEUTICS1998172115注NCI美国癌症研究所抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物119市场需求抗癌一线用药销售额年增长率5亿美元理论需求量2G/人,500万人/年1000KG/年实际销量350KG/年08346612148182202505101520253019921994199519981999200020012002紫杉醇供需相差十分悬殊3003504806207801000020040060080010002000年2002年2004年需求量图2国际紫杉醇原料药需求走势图（单位公斤）图1国际紫杉醇销售额（亿美元）抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物120紫杉醇开发的关键问题上游产业药源问题下游制剂产业药效（活性、水溶性）安全性生物相容性抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物121药源问题红豆杉主要原料植物国家一级保护野生植物，全球十大濒危物种之一生长缓慢分布有限TAXOL含量低树皮中TAXOL含量00000100693000棵树10吨树皮1KGTAXOL500病人抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物122药源问题解决办法（一）人工栽培采用种子繁殖、扦插等无性繁殖方法快速、大面积人工繁育红豆杉幼苗寻找红豆衫的替代物从红豆杉非树皮部位提取产紫杉醇的非红豆杉植物优点生长周期缩短简便、直接缺点1、紫杉醇含量低生长缓慢2、提取工艺复杂抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物123药源问题解决办法（二）化学合成全合成1994年获得成功现有六种方法半合成以紫杉醇前体作为半合成原料获得紫杉醇缺点合成过程相对复杂（11步化学转化和7步分离）缺点1、合成过程烦琐复杂，几十步2、费用高，化学试剂昂贵3、总收率极低（2）优点1、原料含量丰富、提取相对容易，充分利用再生资源2、产率高3、最具实用价值可以工业化生产4、获取紫杉醇构效关系信息，进行结构改造抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物124紫杉醇半合成HOOHOOHOHOOOHOBZ1310217HOOHOOHOTESOOOHOBZACOOHOOHOTESOOOHOBZACOOOOHOHOOOHOBZOOHNHO10去乙酰浆果赤霉素III抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物125药源问题解决办法（三）生物方法组织和细胞培养微生物发酵生物合成研究阶段红豆杉生物合成途径基本明确10种相关酶基因被克隆表达利用基因工程手段改造红豆杉提高紫杉醇产量优点1、摆脱自然因素，可长期稳定生长2、适应市场、方便调节3、成分简单，有利于分离纯化4、成本低、生长周期短5、为半合成提供原料6、有望工业化生产缺点1、产量低、不稳定2、不利于工业化放大研究抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物126药效问题紫杉醇水溶性很差使用助溶剂聚环氧化蓖麻油存在问题血管舒张、血压降低过敏反应产生沉淀抗肿瘤植物药有效成分及其衍生物127药效问题解决办法（一）红色活性必需基团