第20章抗退行性帕金森病药2012-03-21

*第十五章 抗帕金森病药第一节 抗帕金森病药n 帕金森病（ Parkinson disease） 又称震颤麻痹。n 一种慢性进行性运动障碍。是属锥体外系疾患，绝大多数发生于老年人。n 临床主要症状：静止性震颤、肌僵直、运动迟缓和姿势反射受损，严重者伴记忆障碍和痴呆等症状，如不及时治疗，病情呈慢性进行性加重。*静止震颤： 肌肉僵直 : 铅管 (齿轮 )样强直 面具脸 运动迟缓、共济失调 、 姿势反射受损 : 慌张步态 写字过小征 植物神经功能障碍： 汗液、唾液及皮脂分泌过多 顽固性便泌 精神症状和智能障碍： 抑郁 智能缺陷，严重时痴呆 *n 黑质 多巴胺能神经元 发出上行纤维到达纹状体（尾核及壳核），其末梢与尾 -壳核神经元形成突触，以多巴胺为递质，抑制脊髓前角运动神经元起 。n 尾核 胆碱能神经元与尾 -壳核神经元所形成的突触以乙酰胆碱为递质，对脊髓前角运动神经元起兴奋作用。n 正常 ：两种递质平衡，共同调节运动机能。n 病变： 黑质 -纹状体 多巴胺能神经通路 , 使纹状体内缺乏多巴胺 。*纹状体黑质 脊髓前角运动神经元调节运动功能DA DAACh*DA DAAChACh正常人 帕金森病人*n 帕金森病n 黑质病变 ，多巴胺合成减少，使纹状体内多巴胺含量降低n 黑质 -纹状体通路多巴胺能神经功能减弱，胆碱能神经功能相对占优势， 锥体外系的平衡被打破n 脊髓前角运动神经元的兴奋性增高，病人出现肌张力增高等帕金森病的症状 。*中脑黑质是多巴胺能神经元存在的主要部位，其纤维上行可抵达纹状体，抑制其中的胆碱能和 - 氨基丁酸能系统的活动；而纹状体的 - 氨基丁酸下行系统能反馈抑制黑质的多巴胺能系统的活动。*病因： l加速老化 l遗传因素及个体的易感性 l环境毒物： MPTP，农药百草枯 l氧化应激及自由基形成*n 发病机制 黑质纹状体 DA能神经 -胆碱能神经 功能失衡学说 DA的氧化应激 -自由基学说 正常时， DA代谢产生 H2O2，需过氧化氢酶等清除；老年人，酶的含量活性减少（ PD病人更少）， H2O2在 Fe2+ 催化下氧自由基生成增加，攻击 DA能神经元。*双羟苯乙酸 高香草酸儿茶酚氧位甲基转移酶 单胺氧化酶氧应激途径*原发性： 慢性进行变性，病因不明，与年龄 老化、 环境因素或家族遗传因素有关 继发性： 脑血管病、药源性、中毒、脑炎、 脑外伤、 脑肿瘤、基底节钙化、神经系统变性病的部分表现。n 老年性血管硬化、脑炎后遗症及长期服用抗精神病药等均可引起类似帕金森病的症状，称为 帕金森综合征。*抗帕金森病药n 拟多巴胺药 n 胆碱受体阻断药*n第一节 拟多巴胺类药n 左旋多巴 (levodopa） (L-多巴 L-dopa） *n 为酪氨酸的羟化物，在体内是左旋酪氨酸合成儿茶酚胺的中间产物。*体内过程n 口服，小肠主动转运吸收，多种因素影响n 首次通过肝时大部分脱羧，成多巴胺。n 多巴胺不易透过血脑屏障，仅 1%入中枢神经n 在外周大量多巴胺引发不良反应。n 外周脱羧酶抑制剂（卡比多巴）可减少不良反应。*外源性 L-多巴治疗的机制外周 L-多巴血脑屏障纹状体突触前 DA能神经末梢AADC DA外周 AADC95 DA治疗作用副作用*作用及应用1抗帕金森病 n 必须进入脑内，在脑内转变 为多巴胺，补充纹状体中多巴胺的不足。患者黑质 -纹状体通路中残存多巴胺能神经元仍 有储存多巴胺 的能力。纹状体多巴脱羧酶 仍有足够的酶活性可使左旋多巴转变为多巴胺。*左旋多巴的抗帕金森病作用特点是 ：n 对轻症、较年轻患者疗效 重症及老弱患者n 肌肉僵直、运动困难 肌肉震颤症状 ; n 作用较慢 :2 3周改善， 1 6月最大疗效，n 对帕金森综合征有效。n 对抗精神病药引起椎体外系症状无效。 （中枢 DA受体被阻断，而非 DA产生不足）*2治疗肝昏迷脑内转变 去甲肾上腺素 。恢复脑正常神经活动，昏迷转为苏醒。n 但不能改善肝功能，作用只是暂时性的。*不良反应 体内转变为 多巴胺 引发外周和中枢不良反应治疗初期反应n 胃肠道反应：恶心、呕吐（ DA兴奋延脑催吐化学感受器区 D2受体）n 心血管反应：体位性低血，心动过速或心律失常（激动 DA-R扩血管或抑制 NA释放）（激动 受体） *长期治疗反应n 精神症状 失眠、焦虑、幻觉、夜间谵妄和 精神错乱等。（可能 DA作用边缘叶） 。 需减量或停药。n 长期用药不自主异常运动 运 动 障碍（亦称运 动过 多症） ： 持续服药 2年以上高龄：多种头面部不自主运动，年轻：出现舞蹈样异常运动。黑质 纹状体变性引起脱神经过敏服药后纹状体内 DA浓度过高有关。“开 关现象 ”： 多 发 生于初期 疗 效好 ，持续服药 1年以上突然多动不安（开），而后又出现肌强直运动不能（关）， 持续 10min至数小时后又突然自然恢复良好状态（开状态）。一旦发生应减量或停用。脑内 DA储存能力下降 *药物相互作用n 1维生素 B6 是多巴脱羧酶的辅基，可增强左 旋多巴的外周副作用。n 2抗精神病药能引起帕金森综合征，又能阻 断中枢多巴胺受体，所以能对抗左旋多巴的作用。n 3.利舍平可耗竭黑质纹状体中的 DA，降低左 旋多巴的疗效。*疗效疗效n 应用 L-dopa治疗的数年内，患者疗效稳定，近乎达到完全改善的程度 n 长期服药的效果有较大的个体差异。服药 6年后，约半数病人失效，只有 25患者仍可获得良好效果 n 据流行病学调查，与未服 L-dopa的 PD患者比较，服用者明显延长生命时间，提高生活质量*卡比多巴（ carbidopa） * n -甲基多巴肼（ -methyldopahydrazine）有两种异构体，其左旋体称卡比多巴n 是较强的 L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂， 不易通过血脑屏障n 合用左旋多巴，抑制外周多巴脱羧酶的活性，减少多巴胺在外周组织的生成，提高脑内多巴胺的浓度。n 辅助左旋多巴： 提高的疗效，减轻其外周的副作用*n 卡比多巴单独应用基本无药理作用。将卡比多巴与左旋多巴按 1： 10的剂量合用，可使左旋多巴的有效剂量减少 75%，苄丝肼（ benserazide）n 与卡比多巴有同样的效应，它与左旋多巴按 1： 4制成的复方制剂称 美多巴（ madopar）， 应用于临床。*L-芳香氨基酸脱羧酶抑制剂 （包括多巴脱羧酶）抑制外周脱羧作用增加疗效，减轻副反应*单胺氧化酶抑制药司来吉兰 selegilinen 选择性