医学课件dlbcl fl恶性淋巴瘤的规范治疗

DLBCL, FL 恶性淋巴瘤的规范治疗 中山大学肿瘤医院内科 姜文奇 淋巴瘤治疗研究中心 WHO淋巴组织肿瘤分类淋巴组织肿瘤分类 (2008) B 淋巴母细胞白血病 /淋 巴瘤 B 淋巴母细胞白血病 /淋 巴瘤， NOS B 淋巴母细胞白血病 /淋 巴瘤，具有重现性细胞 遗传学异常 B 淋巴母细胞白血病 /淋 巴瘤，具有 t(9;22)(q34;q11.2); BCR- ABL1 B 淋巴母细胞白血病 /淋 巴瘤，具有 t(v;11q23); MLL 重排 B淋巴母细胞白血病 /淋巴 瘤，具有 t(12;21)(p13;q22); TEL- AML1 (ETV6-RUNX1) B 淋巴母细胞白血病 /淋 巴瘤，具有超二倍体 B 淋巴母细胞白血病 /淋 巴瘤，具有亚二倍体 (亚 二倍体 ALL) B 淋巴母细胞白血病 /淋 巴瘤，具有 t(5;14)(q31;q32); IL3- IGH B 淋巴母细胞白血病 /淋 巴瘤，具有 t(1;19)(q23;p13.3); E2A- PBX1; (TCF3-PBX1) T淋巴母细胞白血病 /淋巴 瘤 慢性淋巴细胞白血病 /小淋 巴细胞淋巴瘤 前 B细胞白血病 脾边缘区淋巴瘤 毛细胞白血病 脾淋巴瘤 /白血病，未分类 * 脾弥漫红髓的小 B细胞淋巴 瘤 毛细胞白血病 -变异型 淋巴浆细胞淋巴瘤 华氏巨球蛋白血症 重链病 Alpha重链病 Gamma重链病 Mu重链病 浆细胞瘤 骨的孤立性浆细胞瘤 髓外浆细胞瘤 粘膜相关淋巴组织结外边 缘区淋巴瘤 (MALT淋巴瘤 ) 结内边缘区淋巴瘤 儿童结内边缘区淋巴瘤 滤泡性淋巴瘤 儿童滤泡性淋巴瘤 原发于皮肤的滤泡中心淋 巴瘤 套细胞淋巴瘤 弥漫大 B细胞淋巴瘤 (DLBCL)， NOS 富含 T/组织细胞的大 B细胞 淋巴瘤 原发于中枢神经系统的 DLBCL 原发于皮肤的 DLBCL，腿 型 老年性 EB病毒阳性的 DLBCL 与慢性炎症相关的 DLBCL 淋巴样肉芽肿病 原发于纵隔（胸腺）的大 B 细胞淋巴瘤 血管内大 B细胞淋巴瘤 ALK阳性的大 B细胞淋巴瘤 浆母细胞性淋巴瘤 HHV8相关的大 B细胞淋巴 瘤 多 中心 Castleman 病 原发性渗出性淋巴瘤 伯基特淋巴瘤 B细胞淋巴瘤，不能分类型 ,，具有介于弥漫大 B细胞 淋巴瘤与伯基特淋巴瘤之 间的特征 B细胞淋巴瘤，不能分类型 ，具有介于弥漫大 B细胞淋 巴瘤与典型霍奇金病之间 的特征 前 T细胞白血病 大颗粒 T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性 NK细胞白血病 儿童系统性 EB病毒阳性的 T细胞淋 巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人 T细胞白血病 /淋巴瘤 结外 NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性 T细胞淋巴瘤 肝脾 T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样 T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征 原发于皮肤的 CD30阳性的 T细胞增 殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 CD8阳性侵袭性嗜表 皮的细胞毒性 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的 CD4阳性小 /中间 T细 胞淋巴瘤 外周 T细胞淋巴瘤， NOS 血管免疫母细胞性 T细胞淋巴 瘤 间变性大细胞性淋巴瘤， ALK阳性 间变性大细胞性淋巴瘤， ALK阴性 霍奇金淋巴瘤 结节淋巴细胞为主型霍奇 金淋巴瘤 典型霍奇金淋巴瘤 结节硬化型典型霍奇金淋 巴瘤 富含淋巴细胞的典型霍奇 金淋巴瘤 混合细胞性典型霍奇金淋 巴瘤 淋巴细胞消减型典型霍奇 金淋巴瘤 移植后淋巴细胞增殖性疾病 (PTLD) 早期病变 浆细胞增生 感染性单核细胞增多样 PTLD 多形性 PTLD 单一形态的 PTLD (B- 及 T/NK-细胞型 ) # 典型霍奇金淋巴瘤类型 PTLD # 前体细胞 侵袭性 B细胞 成熟 T/NK细胞 HL和 PTLD惰性 B细胞 截止 10年 8月 NHL-B亚 型分 类 数量比例 图 中国抗癌协会淋巴瘤病理协作组 Major subtypes , SYSUCC DLBCL 39.5 % PTCL 18.6 % NK/T 5.8 % FL 5 % MCL 2.7 % total 71.6 % NHL 诊断 体格检查 淋巴结肿大 活检 必须有足够的组织 切除活检 (最佳 ) 多点针吸活检也可以接受 不宜进行细针穿刺 适当的免疫表型 石蜡切片的免疫组化 流式细胞学检测细胞表面标志 适当时细胞遗传学 /FISH检测遗传学异常 FISH =荧光原位杂交 National Comprehensive Cancer Network. Practice Guidelines in Oncology. v.2. 2006. 诊断性活检 是初次诊断时，推荐进行切除或切取活检 细针穿刺 (FNA) 对细胞类型的鉴别价值有限，但有助 于淋巴瘤与其他情况的鉴别 排除混合淋巴瘤 提供足够的组织，进行诊断所必需的辅助评估 FNA或空针活检对诊断复发一般足够的 免疫表型是现代诊断的关键 免疫组化 CD20、 CD79、 CD10、 BCL2、 BCL6、 MUM1、 CD21、 CD23、 CyclinD1 (细胞周期蛋白 D1) CD2、 CD3、 CD5、 CD7、 CD4、 CD8、 CD56 MIB1（） 、 kappa/lambda、 CD138、 CD30、 ALK-1、 EBER 流式细胞学 CD45、 CD19、 CD20、 CD23、 CD5、 CD3、 CD10、 FMC7 CD3、 CD4、 CD8、 CD56 ZAP70、 CD38、 CD30 1.弥漫大弥漫大 B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤 弥漫大 B细胞淋巴瘤（ DLBCL ） 最常见的成人 NHL，占所有 NHL的 30 40% 发病率无明显地域差异 中位发病年龄 50 60岁 结外器官受侵占 40% 病程为侵袭性，约 50可治愈 预后因素 国际预后指数 (IPI) 因素 不良指标 年龄 60岁 体力状态评 分 2 LDH 正常 结外受累部 位 2 分期 III-IV 危险度分组 存在的危险 因素的数目 5年 DFS (%) 5年 OS (%) 低 0-1 70 73 低 /中 2 50 51 高 /中 3 49 43 高 4-5 40 26 The International Non-Hodgkins Lymphoma Prognostic Factors Project. N Engl J Med. 1993;329:987-994. 因素 不良指标 体力状态评分 2 LDH 正常 分期 III-IV 危险度分组 存在的危险 因素的数目 5年 OS 年龄 60 (%) 5年 OS 年龄 60 (%) 低 0 56 83 低 /中 1 44 69 高 /中 2 37 46 高 3 21 32 经年龄校正的 DLBCL: 基因表达与预后 根据肿瘤细胞起源不同的预后分组 DNA 芯片可以用于化疗后患者的预后评估 Rosenwald A et al. N Engl J Med. 2002;346:1937-1947. Activated B-celllike Type 3 Germinal-center B-celllike Overall survival (years) Probability 0 2 4 6 8 10 1.0 0.5 0.0 High Level of gene expression Low Germinal-center B-celllike Type 3 Activated B-celllike Genes 免疫组化方法鉴别 B细胞起源流程 CD10 GCB bcl6 MUM1 non-GCB GCB non-GCB + _ + _ + _ DLBCL: 可治愈的疾病 Overall Survival Zucca, IOSI database 2009 根据不同的临床指标根据不同的临床指标 治疗选择治疗选择 弥漫大 B细胞淋巴瘤的分层治疗 低危 预后良好 低危 预后良好 年轻 高危 老年 60岁 60岁 IPI=0 非巨块型 IPI=1 或巨块型 IPI2 试验设计 CD20+DLBCL 18-60岁 IPI 0、 1 II-IV期、伴有巨 块病灶的 I期 随机化 6CHOP样 +30-40Gy（巨块型） 6CHOP样 +美罗华 +30-40Gy（巨块型） 缓解率 # 完全缓解（ CR/CRu） 疾病进展（ PD） （ Fisher精确检验） （ Fisher精确检验） #：可评价的病例 化疗 （ n=218） R-化疗 （ n=226） 至治疗失败时间 无治疗失败生存率 中位观察期： 21个月 至治疗失败时间（月） R-化疗 化疗 总生存 总生存率 总生存期（月） 中位观察期： 21个月 R-化疗 化疗 各新型风险组的 TTF R-化疗： 非巨块型 R-化疗： 和 /或巨块型 无治疗失败生存率 至治疗失败时间（月） 各新型风险组的总生存 总生存率 R-化疗： 非巨块型 R-化疗： 或巨块型 总生存期（月） 弥漫大 B细胞淋巴瘤的分层治疗 治疗组 非巨块型 或 巨块型 低危 预后良好 低危 预后良好 年轻 高危 老年是否应给予8剂量美罗 华治疗，以 获得最佳疗 效？ 岁 岁 C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P C H O P RR R R R R C H O P R C H O P C H O P R R R R 预后非常好的亚组 aaIPI=0, 无大包块 FLYER (6-6/6-4) 研究设计 C H O P R R Stage I/II aaIPI=0 无包块 18-60岁 d 1 d 64 d 106 方案： 6R CHOP21 VS 6R 4CHOP14 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 C H O P 21 R R R R R R C H O P 14 R R R R 随机化 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 C H O P 14 R R d 1 d 105d 75 + / - 放疗 Bulk / E UNFOLDER (21/14) 研究设计 + / - 放疗 Bulk / E IPI=1和 /或 大包块 “的治疗 6R CHOP21 VS 6R CHOP14 CHOEP-14+R 或 HDT (MegaCHOEP)+R用于 年轻高危侵袭性 B细胞淋巴瘤 : 德国高度淋巴瘤研 究组 MegaCHOEP方案研究 背景 : 传统化疗 vs HDT/ASCT一线治疗年轻高危病人的结果常自相矛盾。 R 联合传统化疗或 HDT的随机研究还没有。 一项随机 III期研究的 中期分析 ： 比较 8CHOEP-14+6R 和 MegaCHOEP+6R . 研究终点 : 主要终点： EFS 次要终点： PFS， OS，安全性 初治侵袭性淋巴 瘤 1860岁 aaIPI： 23 随访 CHOEP-14 8 + 6R R MegaCHOEP-21 4 +6R MegaCHOEP-21 4 CHOEP-14 Schmitz et al. Blood 2009 114: Abstract 404. 研究结果 已入组 346例 ; 216例随机 .中位年龄 48岁 . 中位观察 29月 . MegaCHOEP N=16 CHOEP- 14 8 N=15 CHOEP-14 8 + 6R N=91 MegaCHOEP + 6R N=94 病人特征 中位年 龄 48 岁 , LDH N 97 %, IIIIV 96%, ECOG 1 35% 疗 效 3y EFS 3y PFS 3y OS 71% 76% 83.8% 56.7% 64.6% 75.3% 安 全 性 显 著常 见 粘 膜炎 , 腹泻 , 感染。 治 疗 相关 死亡率 1/ 94 ( 5.3%) 5 / 94 ( 5.3%) p =0.211 p = 0.05 p = 0.142 p = 0.119 2009 ESMO Clinical Recommendation 年轻低危（ IPI=0,1)推荐方案： 8R + CHOP14 年轻高危（ IPI2)推荐方案： 8R + CHOP14 小 结 MInT证实 : R+CHOP要比 CHOP好 ; 60岁 IPI=0 非巨块型 IPI=1 或巨块型 IPI2 美罗华 375mg/m2 i.v. day 1 环磷酰胺 750mg/m2 i.v. day 1 长春新碱 1 .4mg/m2 i.v. day 1 阿霉素 50mg/m2 i.v. day 1 强的松 40mg/m2 p.o. days 15 随 机 8 x CHOP-21 (每 3 周 ) 8 x美罗华 + 8 x CHOP-21 (在 CHOP第一天使用 ) l 侵袭性 NHL ( 85%为 DLBCL) l IIIV期 l 60-80 岁 l 未接受过治疗 Coiffier et al. N Engl J Med. 2002;346:235 Feugier et al. JCO 2005 Vol.23;1-10 欧洲成年淋巴瘤研究组 -GELA发起了 LNH98-5研究 ， 用以探索免疫化疗一线治疗老年 DLBCL患者的有效与安全性 8疗程美罗华 CHOP治疗初治老年 DLBCL (GELA研究 ) :试验设计 100 80 60 40 20 0 R+CHOP （ n=202） CHOP （ n=197） 76% 63% P=0.005 8R+CHOP组的 CR/CRu显著优于 CHOP组 8R+CHOP显著提高完全缓解率 CR+CRu （ %） 8R+CHOP显著提高无事件生存 随访随访 10年时，年时， 8R+CHOP使使 EFS提高提高 79% 8R+CHOP显著提高总生存 随访 10年时， 8R+CHOP使 OS提高 55% 8R+CHOP显著提高显著提高 CR患者的无病生存患者的无病生存 随访 10年时， 8R+CHOP使 DFS提高 49% 8R+CHOP 和和 8CHOP 的安全性相似的安全性相似 3或 4级不良事件发生率 1 8R+CHOP8CHOP 发生率（ %） 0 10 20 30 40 50 发热 感染 粘膜炎 肝毒性 心脏 毒性 神经 毒性 肾毒性 肺毒性 便秘 脱发 其他毒性 2% 5% 12% 20% 2%3% 3% 5% 8%8% 5% 9% 2%1% 8% 10% 5% 2% 39% 45% 20% 25% 美罗华疗程数是否应该与美罗华疗程数是否应该与 化疗疗程数一样化疗疗程数一样 ? 1222位 61-80岁的老年 DLBCL患者 6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块 , 结外 ) 8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块 , 结外 ) 6 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块 , 结外 ) + 8 x 美罗华 8 x CHOP-14 + 36 Gy (大包块 , 结外 ) + 8 x 美罗华 DSHNHL 09-19-00 RICOVER 60研究 (DSHNHL1999-1) 研究设计 美罗华给药时间 : 1,15,29,43,57,71,85,99 完全缓解率 * (%) 100 50 0 68% 72% 78%* 76% 6CHOP14 （ n=307） 8CHOP14 （ n=305） 8R+6CHOP14 （ n=306） 8R+8CHOP14 （ n=304） 8R+6CHOP14显著改善完全缓解率 8R+6CHOP14组的 CR达 78% *与 6CHOP14治疗组相比， P=0.0069 8R+6CHOP14显著改善无事件生存 无事件生存率（ %） 无事件生存期（月） 8R+6CHOP14组的 3年 EFS提高了 41 *与 6CHOP14治疗组相比， P60岁 IPI=0 非巨块型 IPI=1 或巨块型 IPI2 关 键 内 容 8疗程美罗华 联合 CHOP 显示长期生存优势 为患者提供最佳治愈机会。 2 .滤 泡 性 淋 巴 瘤 内 容 1、 FL的诱导治疗 2、 FL的维持治疗 EORTC 20981 美罗华维持治疗复发 FL PRIMA研究 美罗华维持治疗初治 FL 3、总结 Horning. Semin Oncol 1993;20 (5 Suppl. 5):7588 患者 (%) 19871996 19761986 19601975 5-year 80% 10-year 60% 15-year 45% 年 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 中位生存 11年 ! 滤泡性淋巴瘤患者的生存滤泡性淋巴瘤患者的生存 : 斯坦福大学回顾斯坦福大学回顾 (19601996) 美罗华改变了 FL的临床病程 1,2 美罗华改变了 FL的治疗 1. Fisher R, et al. J Clin Oncol 2005; 23:8447 8452. 2. British Columbia Cancer Agency data. 时间 (年 ) 0 10 15 20 255 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 19982006 198997 198088 OS BCCA data R-CHOP R-FND R-CVP R-Chlorambucil FL维持的目的 改善反应的程度 (PR CR) 持续缓解并延缓疾病进展 延长治疗间期直至下次治疗 延长总生存 利妥昔单抗维持治疗复发、耐药滤 泡性 FL： EORTC 20981 III期随机 化国际研究的长期结果 van Oers MHJ, Van Glabbeke M, Giurgea L, Klasa R, Marcus RE, Wolf M, Kimby E, van t Veer M, Vranovsky A, Holte H, Hagenbeek A J Clin Oncol 2010 May 3 ePub ahead of print. R A N D O M I S E CHOP q21d max. 6 cycles R-CHOP q21d max. 6 cycles R A N D O M I S E 观 察 8 x 利妥昔 单 抗 375 mg/m2 每 3月 1次，持 续 2年 CR PR 复 发 / 难 治 FL van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print. CR = 完全反 应 PR = 部分反 应 CHOP = 环 磷 酰 胺 阿霉素 , 长 春新碱 , 强 的松 EORTC 20981: 利妥昔单抗维持利妥昔单抗维持 vs 观察观察 ,治疗复发治疗复发 FL 利妥昔单抗维持治疗可延长复发 FL的 PFS 利妥昔 单 抗 维 持中位 : 3.7年 观 察中位 : 1.3年 0 1 2 3 4 5 6 7 8 HR, 0.55 p 2.4 years PFS (%) van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print. PFS (%) CHOP诱导 HR, 0.37 p 0.001 80 60 40 20 0 100 0 1 2 3 4 5 6 7 HR, 0.69 p = 0.043 8 0 1 2 3 4 5 6 7 8 R-CHOP诱导 80 60 40 20 0 100 Time (years) 中位 3.1 years 中位1 year 中位4.4 years 中位1.9 years Time (years) van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print. 不论诱导治疗方案利妥昔单抗维持可 延长 PFS 中位4.4 years 中位1.2 yearsHR, 0.48p = 0.003 80 60 0 100 0 1 2 3 4 5 6 7 HR, 0.58 p = 0.0006 8 中位3.4 years 中位1.3 years 0 1 2 3 4 5 6 7 8 80 60 40 20 0 100 Time (years) Time (years) CR后 PR后 PFS (%) 40 20 van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print. 不论诱导治疗反应利妥昔单抗维持可 延长 PFS 风险 患者数 167 155 139 128 104 67 28 9 167 161 150 141 124 86 44 13 利妥昔 单 抗 维 持 74.3% 观 察 64.7% 0 1 2 3 4 5 6 7 8 HR = 0.70 p = 0.07 5 years100 80 60 40 20 0 Time (years) 总 生存率 (%) HR = Hazard ratio van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print. 第二次随机化后的总生存 EORTC 20981 长期随访 : 总结 利妥昔单抗在主要研究终点，利妥昔单抗在主要研究终点， 6年随访的年随访的 PFS方面方面 呈现持续的优越性呈现持续的优越性 在所有患者中在所有患者中 在所有亚组中在所有亚组中 (CHOP后后 , R-CHOP后后 , CR和和 PR 后后 ) 尽管尽管 5年的年的 OS获益已经不再具有统计学显著性差异获益已经不再具有统计学显著性差异 ，生存曲线仍非常清楚的分离，生存曲线仍非常清楚的分离 ,可期待进一步随访可期待进一步随访 治疗期间安全性和耐受性良好。治疗期间安全性和耐受性良好。 van Oers MHJ, et al. J Clin Oncol 2010 ePub ahead of print. 尽管 FL仍不可治愈，但缓解间期的延长将有益于患者；而 缓解率的提高和缓解持续时间的延长，可使患者的生存预后 获得改善。 既往的研究已证实，在如下 FL患者中，继续接受利妥昔单 抗维持治疗具有显著的临床益处： 接受化疗或利妥昔单抗联合化疗后的复发性患者 经化疗单用或利妥昔单抗单药一线治疗后的患者 然而，在经利妥昔单抗联合化疗一线治疗后的患者中，继 续给予利妥昔单抗维持治疗的作用尚不清楚。 PRIMA：一项随机 III期国际协作研究： Primary RItuximab and MAintenance (PRIMA研究 )： 理论依据和研究背景 PRIMA：研究设计 PD/SD 退出研究 利妥昔 单 抗 维 持治 疗 375 mg/m2 每 8周 1次 共 2年 观 察 CR/CRu PR 以 1:1*的比例 进 行随机化 免疫化 疗 8 x 利妥昔 单 抗 + 8 x CVP or 6 x CHOP or 6 x FCM 无治 疗 史、 高度 肿 瘤 负 荷的 滤 泡性淋巴瘤 诱导 治 疗 维 持治 疗 入 组 * 对诱导 后的 缓 解率、化 疗 方案和患者的地理分布 进 行分 层 。 两 组 患者均接受同等的 临 床、生物学和 CT扫 描 评 估；均接受 为 期 5年的随 访 。 中期分析时，达到主要终点： PFS 利妥昔单抗维持治疗可显著降低疾病进展风险达 50% 分 层 HR=0.50 95% CI 0.39; 0.64 p.0001 无 进 展生存期（月） 利妥昔 单 抗 维 持治 疗 N=505 观 察 N=513 60 12 18 24 30 36 无 进 展生存率 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 82% 66% 风险 患者数 505 513 472 443 336 230 103 18 469 411 289 195 82 15 在所有被评价的重要亚组中，利妥昔单 抗维持治疗均显示出益处 亚组分 类 95% CIsHR *N 1018 624 394 216 370 431 768 222 28 721 290 0.380.64 0.330.62 0.190.77 0.310.59 0.380.70 0.49 0.45 0.59 0.38 0.39 0.61 0.43 0.69 0.51 0.52 0.45 0.390.90 0.290.72 All 60 60 FLIPl = 2 FLIPl 1 FLIPl 3 R-CHOP R-CVP R-FCM CR/CRu PR 0 1 2 3 对诱导 的反 应 诱导 化 疗 FLIPl指数 (CRF) 年 龄 所有 倾 向 维 持 倾 向 观 察 危 险 率 (HR) 0.250.61 0.430.87 0.441.08 0.132.07 * Non-stratified analysis Salles G, et al. J Clin Oncol 2010; 28:Abstract 8004. 各次要终点的结果均一致 513 505 487 447 327 218 87 15 483 453 349 235 103 18 无事件生存期（月） 60 12 18 24 30 36 无事件生存率 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 风险 患者数 513 505 492 454 332 225 91 17 484 457 351 243 108 19 无事件生存期（月） 60 12 18 24 30 36 无事件生存率 0.8 0.6 0.4 0.2 0 1.0 至下一次抗淋巴瘤治 疗 的 时间 至下一次化 疗 的 时间 HR = 0.61 p = 0.0003 利妥昔 单 抗 维 持治 疗 HR = 0.60 p = 0.0011