抗心律失常药1课件

第二十二章 抗心律失常药 Antiarrhythmia 正常心率 : n 窦性心率 频率： 60-100 次 /分 n 心律失常 ： 心动节律和频率异常。 分类： 1.缓慢型心律失常 : 100次 /分 (本章主要介绍的内容 ) 窦性心动过速 早搏 阵发性心动过速 扑动和颤动 M受体阻断和 受体激动药 2. 治疗措施 药物治疗 物理治疗（如体外压力感受器刺激，或 安装起搏器） 手术、介入治疗 (如射频消融）等。 3.结果： 药物治疗只能改善，亦可引起心律失常 ； 现代应用射频消融对某些类型心律失常 可达到根治作用。 mv 0 -80mv mv 0 -80mv mv 0 -80mv 窦房结窦房结 心房心房 心室心室 第一节 心脏的电生理学基础 心肌细胞的类型 n 快反应细胞 （快反应电位）：心房肌，心室肌， 浦氏纤维，除极由 钠电流 介导，速度快，振幅大 。 n 慢反应细胞 （ 慢反应电位）：窦房结，房室结， 除极由 L-型钙电流 介导，速度慢，振幅小。 窦房结 心房 房室结 普肯耶纤维 心室 ECG 上腔 静脉 三尖瓣 二尖瓣 心脏不同部位细胞的动作电位特征及与心电图关系 3.药物、静息膜电位对 AP的影响 静息膜电位水平改变影响钠通道的功能状态， 也影响动作电位的发生。 静息膜电位值 80mv时，钠通道处于可开放状态 60mv时，能开放的钠通道数目明显减少，兴奋 性降低、传导速度减慢。如钙通道阻滞药。 n 自律细胞 :窦房结，房室结，浦氏纤维 n 非自律细胞 : 心房肌，心室肌 正常心肌电生理 1、心肌细胞膜电位 静息电位 - 90mv(心室肌、普肯野 ) 动作电位 0相 （快速除极） Na +内流 1相 （快速复极期） K + 短暂外流 2相 （缓慢复极） Ca 2+和 Na+（少 量）内流， K+外流 3相 （快速复极末期） K +外流 4相 （静息期） 非自律细胞的膜电位维持在静息水平， 自律性细胞则为自发性舒张期除极。 离子通道： Na+ 、 Ca2+ 、 K +通道 3.有效不应期 ( ERP)当膜电位恢复到 -60 -50MV时 ，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。它反应 快钠通道恢复有效开放所需的最短时间 . 2.动作电位时程 ( APD)指 0相至 3相的时间， 为膜电位恢 复所需时间， 其长短与膜对 K+的通透性有关 . 有效不应期（ ERP） 0相 -60mv 绝对不应期 (ARP) 0相 -55mv ERP与 APD的关系 （ 1）二者同向关系， ERP在 APD内，若 APD延长 ERP延长（绝对延长） （ 2） ERP相对延长 即 ERP / APD （利多卡因） 膜反应性 是指膜电位水平与其所激发的 0 相最大上升速率之间的关系。它是 决定传导 速度 的重要因素 。 4、膜反应性和传导速度 高 传导快；低 传导慢，易受到药物的影响。 膜电位与传导速度的关系 膜 电 位（ 绝对值 ） 0相上升速度 AP振幅 传导 速度 高 快 大 快 低 慢 小 慢 1.折返（ reentry） 概念： 是指一次冲动下传后，又可顺着另一环行通路 再次兴奋原已兴奋过的心肌。是引发快速心律失常 的重要机制之一。单次可表现早搏；多次可表现心 动过速（阵发性室上性、室性等）。见图 22-5。 分为解剖性折返和功能性折返 。 解剖性折返： 当心脏内两点间存在不止一条传导通 路，而且这些通路具有不同的电生理特征 时容易发生解剖性折返。如：预激综合征 （ WPW ) 。 第二节 心律失常发生机制 解剖性折返发生在房室结或房室之间者，表现为 阵发性室上性心动过速；发生在心房内，表现为心房 扑动或心房纤颤。 决定因素： 存在解剖学环路； 环路中各部位不应期不一致； 环路中有传导性下降的部位。 功能性折返 在没有明显解剖环路时即可发生 . 如急性心肌梗死后细胞间偶联改变，导致折 返型室性心动过速。 正常传导 单向传导阻滞 传导阻滞区反向导通 折返形成 折返激动 (reentry)发生的机制 2. 自律性升高： n 自律性： 组织和细胞在没有外来刺激的条件下，自动发 生节律性兴奋。 原因： 窦房结的功能低下，潜在起博点功能增强，自 发性除极速率加快； 最大舒张电位减小； 非自律细胞 RP 减小到 60 mV以下，也会出 现异常自律性，向周围组织扩布发生心律失常。 电解质紊乱（高血钙、低血钾）、药物中毒、 交感神经活性增加等。 是心肌在一个动作电位中继 0相除极后所发生的除极 。 特点： 频率快，振幅较小，膜电位不稳定，呈振荡性波 动，引起 异常冲动发放，即 触发活动 根据后除极发生的时间不同分为： 早后除极 （ EAD）： 2相、 3相中，为异常性动作电 位显著延长所致 （ Na+、 Ca2+内流） 滞后除极 （ DAD）： 4相中 （ Na+内流、 Ca2+超载 ） 3.后除极 早后除极 ： (early after-depolarization) 发生在复极第 2， 3期，由 APD过度延长引起。 滞后除极 ： （ delayed after-depolarization） 出现在复极 4期， C内 Ca2+超负载，引起短暂 Na+ 内流引起的。强心苷中毒， 心肌缺氧， 细胞外高钙是 诱发因素。 5.心律失常发生的离子靶点假说 心肌细胞膜上存在多种离子通道，如 Ina、 Ica、 Ikr， Ikrs等，通道表达和功能的彼此平衡是心脏功 能正常的基础。若某种通道功能或表达异常时通道 平衡被打破，出现心律失常。 4.基因缺陷 基因突变造成通道功能异常，心肌复极化减慢 ,Q-T间期延长。如心动过速并发生晕厥及猝死。 第二节 抗心律失常药的基本作用机制及分类 （一）降低自律性 1. 降低 4相斜率； 2. 上移阈电位； 3. 增加最大舒张电位； 4. 延长 APD。 一、作用机制 APD 1 APD 2 4 a b a b c 药物主要通过阻滞心肌细胞膜的离子内流，改 变心电生理特性而实现治疗作用。 （ 二）减少后除极 1. 减少早后除极：缩短 APD的药物 2. 减少滞后除极：减少胞内钙含量即发挥作用。 .（三）消除折返 1. 改变传导性：终止折返激动。 2.延长 ERP减少折返激动。 绝对延长 ERP：延长 APD、 ERP，但 ERP延长更显著 相对延长 ERP：缩短 APD、 ERP，但 APD缩短更显著 相邻细胞不均一的 ERP趋向均一性。 钠、钾和钙通道阻滞药延长 ERP 二药物分类：二药物分类： 四大类四大类 （ 一）一） 类：钠通道阻滞药：类：钠通道阻滞药： 复活时间常数 （ recovery ）：从药物对通道产生阻滞作用到 阻滞作用解除的时间。反映钠通道阻滞药的作用强度。 根据阻滞复活时间常数的长短分：根据阻滞复活时间常数的长短分： a 类：类： 复活时间常数复活时间常数 1-10s， 适度阻滞钠， 降低 Vmax， 延长复极延长复极 过程，延长 ERP更明显 。 代表药有 奎尼丁、普鲁卡因胺 b 类 ： 复活时间常数 10s， 明显阻滞钠通道，显著降低 Vmax。 代表药： 普罗帕酮、氟卡尼 。 （二） 类： - 肾上腺素受体阻断药 ：代表药有普 萘洛尔等。 （三） 类： 延长 ADP的药物： 胺碘酮、索他洛尔 （四） 类 钙拮抗药： 维拉帕米、地尔硫卓 （五） 其他类： 腺苷 1 .阻滞阻滞 Na+通道通道 : 低浓度低浓度 (1mol/L):阻滞阻滞 INa、 Ikr 较高浓度阻滞较高浓度阻滞 Iks、 Ikl、 ItoJ及及 ICa（ L） . 阻滞激活状态的阻滞激活状态的 Na+通道通道 :降低降低 0相上升速度、动相上升速度、动 作电位振幅；减慢传导速度；延长作电位振幅；减慢传导速度；延长 ERP ； 2.阻滞阻滞 K+通道通道 ，降低浦氏纤维自律性；阻滞，降低浦氏纤维自律性；阻滞 Ca2+通通 道并对心肌有抑制作用。道并对心肌有抑制作用。 3. 兼有兼有 、 受体阻滞作用受体阻滞作用 。 第四节 常用抗心律失常药 a类药 奎尼丁奎尼丁 Quinidine 1918 生物碱（金鸡纳树皮） 一、药理作用： 机制： 适度抑制 Na+通道，对 K+及 Ca2+通道有一定 抑制作用；还具有明显的抗胆碱作用和 受体 阻断作用。 第四节 常用抗心律失常药 a类药 奎尼丁奎尼丁 Quinidine 1918 生物碱（金鸡纳树皮） 药理作用 1.降低自律性 浦氏纤维的 4相 Na+内流 ,4 期除极速率 2.减慢传导 心房、心室和浦氏纤维 0相 Na+ 内流 3.延长 ERP 心房、心室和浦氏纤维 3相 K+外 流 ,使 Na+ 通道复活减慢， APD和 ERP 4.负性肌力作用 抑制 Ca2+内流 5.阻断 M胆碱受体和 受体（静脉注射时常可 引起低血压和心动过速）。 4 0mV -85mV 0 1 2 3 ERP ERP 异位冲动或折返异位冲动或折返 n抑制抑制 Na+内流内流 抑制抑制 K+外流外流 有效不应期的绝 对值延长， ERP/ADP比值 增大，因为有效 不应期的延长（ 抑制 Na+内流） 动作电位时程 延长（抑制 K+ 外流） 吸收： 生物利用度 70% 80% 分布： 心肌 血浆 10 20倍，血浆蛋白结合率： 80% 代谢： 肝氧化（羟基化物仍有活性） 排泄： 肾原型 10% 25% t1/2 ： 6 h 、心衰，肝肾疾病延长 体内过程 临床应用 广谱抗心律失常药 1.预防和转复心律（心房颤动、心房扑动、室上性和 室性心动过速）。 2.治疗频发性室上性和室性早博。 1.胃肠反应 2.金鸡纳反应： 患者长期应用奎尼丁可出现 头痛、头 晕、 恶心、腹痛、耳鸣、视力 模糊 等症状 ； 3.心脏毒性：中毒浓度可引起房室和室内传导阻滞等 ； 4.阻断 受体可引起低血压； 5.抗胆碱作用可增加窦性频率，加快房室传导 不良反应 多见，约 1/3 药物相互作用 苯巴比妥、苯妥英钠 （ 药酶诱导 ） 加速奎尼丁代谢 地高辛合用 （ 降低地高辛清除率 ） 普萘洛尔、维拉帕米、西米替丁 （ 减慢奎尼丁肝代谢 ） 双香豆素、华法林 （竞争与血浆蛋白结合， 血药浓度） 普鲁卡因胺 (procainamide) 药理作用： 作用与奎尼丁 相似而较弱 （能 自律性， 传 导速度， ERP和 APD），但 无明显抗 受体及抗胆 碱作用 。 体内过程： 口服 1h、肌注 0.5-1h、 静脉 4min血药浓度即达 高峰；肝内代谢产物 N-乙酰普鲁卡因胺具有明显的 类药物作用。 临床用途 广谱抗心律失常药 （ 1）对心房扑动和心房纤颤：疗效不如奎尼丁； （ 2）对室性心动过速：疗效优于奎尼丁； （ 3）急性心肌梗死者，口服可预防室性心律失常 （猝死）的发生。 对急性心梗所致的室性心律失常首选利多卡因 。 【 不良反应 】 1.心脏抑制（窦性心动过缓，房室传导阻滞） 2.胃肠道（恶心、厌食） 3.过敏反应（皮疹、药热、 WBC ） 4.系统性红斑狼疮综合征（长期） 关节痛、 肌肉痛、胸膜炎、发热等 Ib类药 药物： 利多卡因，苯妥英，美西律 电生理特点： 1、轻度阻 Na+ ,促 K+外流 2、相对延长 ERP 3、选择希浦纤维和心室肌 用于室性心律失常（窄谱） 利多卡因利多卡因 Lidocaine 局麻药，由于其首过效应大，不宜口服，静脉给药 。 显效快，持续时间短。几乎全部在肝脏代谢， t 1/2 2h 。 药理作用 1. 对激活态和失活态的 Na 通道均有阻断作用，当 通道恢复到静息态时阻断作用迅速消除，故对除极 化组织作用强； 2. 对心房肌 Na 通道阻滞作用弱，因为心房肌细胞 APD短，处于失活态的时间短。 3. 主要作用于希浦系统 ，减慢浦氏纤维的 4相除极 速率， 降低自律性 。 4. 对心肌梗死区缺血的组织（处于失活态）其阻断作用 强。 5.相对延长 ERP： 缩短浦氏纤维和心室纤维的 APD和 ERP，由于促进 K+外流，故缩短 APD的程度较 ERP缩短明显，相对延 长 ERP。 动作电位时程缩短，复极过程加快。 临床应用 各种室性心律失常： 1. 防治急性心肌梗死所致室性心律失常的首 选药物； 2. 强心苷中毒所致室性心律失常； 3. 心脏手术、心导管术、急性心梗，所致室速 、室颤室性早搏、室颤。 不良反应 1、 CNS症状 ：头昏、兴奋、激动不安或嗜睡、 语言和吞咽障碍、惊厥等。 2、心血管毒性 ：窦性心动过缓 ,房室阻滞、血压 下降等 大剂量 眼球震颤是利多卡因毒性的早期信号 II、 III度房室传导阻滞禁用度房室传导阻滞禁用 药理作用及应用 1. 作用与 lidocaine相似，抑制失活态的钠通道，也 作用于希 浦系统，降低浦氏纤维自律性 ； 2.与强心苷竞争 Na+ K+ ATP酶，抑制强心苷中毒 所致的迟后除极，故特别适用于强心苷中毒所致的 室性心律失常 ； 3.苯妥英不抑制传导，对强心苷引起的伴有房室传导 阻滞的室上性心动过速效果更佳。 4.对心梗、心脏手术、麻醉、电复律等引起的室性心 律失常亦有效。 苯妥英苯妥英 Phenytoin 不良反应 静注速度过快可引起窦性心动过缓、窦性停 搏、心室颤动、低血压、呼吸抑制等。孕妇禁用 。 特点 1.化学结构和电生理作用均与 lidocaine 相似，由于可 以口服，故通常用以维持 lidocaine 的疗效。 2. 用于室性心律失常，尤其是心梗、强心苷中毒所引 起者。 3.不良反应多见于静注和口服剂量较大时，可出现神 经症状，如震颤、共济失调、复视、精神失常等 。 4. 禁用于严重心功不全、缓慢型心律失常和室内传导 阻滞者。 美西律 mexiletine （三） c类药 普罗帕酮 (propafenone,心律平 ) 为高效抗心律失常药。 特点： 1、 明显抑制 Na+通道 ，能 降低浦氏纤维及心房、心 室肌的自律性 ,减慢传导速度 ,延长 APD及 ERP； 2、有 受体阻断作用。 3、用于阵发性室上性心动过速，有效率约 90%；室 性早搏，有效率约 80%；伴发心速和房颤的预激综 合征。还可用于局部缺血性和难治性心律失常。 4、 常见恶心、呕吐、味觉改变、头痛、眩晕； 严重可致传导阻滞，窦房结功能障碍，心衰加重等 。 氟卡尼 (flecainide,氟卡胺 ) 能明显阻滞 Na+ 、 K+通道而发挥作用。 n 特点 : 1.减慢心房、心室及希 浦系统的传导 ,降低 自律性。 2.明显抑制 K+通道，能延长心室肌和浦肯野纤 维的 ERP、 APD。 3.广谱快速抗心律失常，对室上性和室性心律 失常有效， 可致心律失常，发生率 8%，近年 主张作第二线抗心律失常药应用。 二、 类 受体阻断药 作用 n 阻断 受体，抑制交感神经兴奋所致的起搏 电流、钠电流和 L-型钙电流增加 n 4相舒张期除极， 自律性 n 动作电位 0相上升速率， 传导 普萘洛尔 propranolol 药理作用 1.降低窦房结、心房和浦氏纤维的自律性，在运动 和情绪激动时明显 ； 2.降低儿茶酚胺所致的迟后除极； 3.减慢房室结传导，延长 ERP 。 临床应用 1.室上性心律失常 ，对窦性心动过速，尤其与交感 神经过度 兴奋有关的效果更好； 2.运动和情绪激动，嗜铬细胞瘤、甲亢引起的室性 心律失常均有效。 3.单用奎尼丁或强心苷治疗房颤疗效不佳时，合用 效更显著。 4.对心梗患者，能缩小梗死范围，降低死亡率。 5. 可减少肥厚型心肌病所致的心律失常。 不良反应不良反应 窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、加重心窦性心动过缓、房室传导阻滞、低血压、加重心 衰衰 ； 精神抑郁、影响脂质和糖代谢，诱发支气管哮喘精神抑郁、影响脂质和糖代谢，诱发支气管哮喘 、记忆减退；、记忆减退； 突然停药突然停药 ,反跳；反跳； 阿替洛尔（ atenolol） 长效 1受体阻断药 特点 1.抑制窦房结和房室结自律性，减慢房室传 导，对希浦系统也有抑制作用。 2.用于室上性和室性心律失常； 3.可用于糖尿病和哮喘患者，但剂量勿过大。 艾司洛尔（ esmolol） 短效 1受体阻断药 特点 1.抑制窦房结和房室结自律性和传导性。 2.用于室上性心律失常。 3.静注后数秒显效， t1/2 9min。 4.有低血压和轻度抑制心肌的不良反应。 胺碘酮 amiodarone 药理作用 阻滞 K+通道， Na+通道， Ca2+通道，非竞争 性阻断 、 受体，广谱抗心律失常药 。 1.降低窦房结和浦氏纤维的自律性 ； 2.减慢房室结、浦氏纤维的传导速度 ； 3.显著延长心房和浦氏纤维的 APD和 ERP，延 长 Q T间期和 QRS波 。 4.延长 APD的作用不依赖于心率的快慢。 5. 扩张血管，冠状 A（非竞争性拮抗 、 作 用）， 增加冠脉血流量，减少心肌耗氧量。 三、 类延长动作电位时程药 口服生物利用度 40% ，肝代谢， t1/2 长达数周。 临床应用 1.广谱，房颤、房扑、室上性及室性心动过速。 2. 对预激综合征并房颤或室性心动过速者，效可达 90% 以上。 不良反应 1.常见窦性心动过缓，房室传导阻滞， Q-T间期延 长，偶见尖端扭转型心律失常。 2.长期用可见角膜褐色微粒沉着，停药可逐渐消退。 3.少数有甲状腺功能亢进或减退，肝坏死。 4.个别有间质性肺炎或肺纤维化者，应定期测肺功 能，肺 部 X光检查，监测血清 T3,T4。 体内过程 索他洛尔 sotalol 特点 1.选择性阻滞 IKr（ 快速激活的延迟整流钾通道 ）， 2.非选择性的强效阻断 受体。 明显延长 APD及 ERP，降低窦房结及浦 氏纤维的自律性，减慢房室传导，延长房室 不应期而中止折返。 3.用于各种心律失常。 4.不良反应较少，少数 Q-T间期延长者可出 现尖端扭转型心律失常。 维拉帕米 verapamil 药理作用 抑制激活态和失活态的 L-型钙通道 ： 1. 抑制慢反应细胞 4相舒张期除极速率 自律性 ； 2.抑制动作电位 0相最大上升速率和振幅， 减慢 房室 结的 传导速度 ； 3. 延长 慢反应动作电位的 ERP。 临床应用 1.是阵