在高血压治疗指南中的地位变迁徐岩

第一部分 CCB在高血压治疗指南中的 地位变迁 影响药物治疗地位的决定因素 循证医学 证据 不良反应 效益 /费用治疗持续性禁忌症 STONE 安全与有效性 INSIGHT 高血压人群获益 PRESERVE 逆转左室肥厚 J-MIND 减缓糖尿病肾病进展 ENCORE 血管内皮保护 JMIC-B 冠心病人群获益 ACTION 冠心病人群获益 NICE-combi 保护肾功能， 减少蛋白尿 ADVANCE-combi 优化的联合方案 i-TECHO 晨峰血压控制 TALENT 优化的降压方案 1996 2000 偱证引导的指南变迁 2001 2003 2004 20052006 2007 2009 CCB研究 为指南的修订提供循证基础 国际降压治疗指南的变迁 JNC 1 7 ESC/ESH BHS WHO/ISH JSH 2003 2007 1977 2003 2001 2006 2003 2007 2000 2004 2009 JNC指南推荐的降压治疗起始药物 指南制定 年份 推荐药物 JNC 1 1977 噻嗪类 利尿 剂 JNC 2 1980 利尿 剂 JNC 3 1984 噻嗪类 利尿 剂 或 阻滞 剂 JNC 4 1988 噻嗪类 利尿 剂 或 阻滞 剂 或 CCB 或 ACEI JNC 5 1993 利尿 剂 或 阻滞 剂 JNC 6 1997 利尿 剂 或 阻滞 剂 JNC 7 2003 噻嗪类 利尿 剂 ， 单药 治 疗 或与 ACEI、 ARB、 阻滞 剂 或 CCB 联 合治 疗 JNC 8 2009? CCB的治 疗 地位？ JNC-7 CCB的地位提升 利尿剂 -阻滞剂 ACEI CCB ARB -阻滞剂 从 JNC-6(1997)到 JNC-7(2003) 降压药物的地位演变 用于起动和持续治疗的降压药物推荐 (ESC/ESH, 2007) 利尿剂 -阻滞剂钙拮抗剂 ACEIARB ESH-ESC Guidelines 2003 ESH-ESC Guidelines 2007 ACE抑制剂 受体阻滞剂 利尿剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 ARB ACE抑制剂 受体阻滞剂 利尿剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 ARB Journal of Hypertension 2003; 21:1011-1053. European Heart Journal (2007) 28, 14621536. 2007年 ESC/ESH欧洲高血压防治指南 合理联用选择变少，组合更加优化 NICE/BHS (2006) 降压药物推荐 A: ACEI or ARB B: -阻滞剂 C: CCB D: 利尿剂 (噻嗪类 ) Step 4 顽固性顽固性 HT 加用 : - 阻滞剂 or 螺内酯 or 其它降压药物 * 与其它联合治疗方案相比， 阻滞剂与利尿剂联合治疗方案多用于糖尿病患者 Step 3 +A C D+ 年龄 (55岁 )或黑人 Step 1 A C or D Step 2 +A C or D年龄超过 55岁，或对于黑人高血压患者： 起始降压治疗的首选药物为二氢吡啶类 CCB； 噻嗪类利尿剂为备选治疗方案 心血管病预防指南 (WHO/ISH,2003) 降压药物的选择 对于多数患者，可使用小剂量利尿剂 作为一线治疗药物。 对于部分需要较大幅度降压的患者， 可使用以利尿剂为基础的联合治疗 。 以小剂量利尿剂为初始 /联合治疗的基础 Journal of hypertension 2003, 21: 1983-1992 心血管病预防指南 (WHO/ISH,2007) 降压药物的选择 选择低剂量利尿剂、血管紧张素转 换酶抑制剂或 钙拮抗剂钙拮抗剂 作为降压治 疗的初始治疗药物。 -阻滞剂在强适应症时可作为一线 治疗药物使用。 限制使用血管紧张素受体拮抗剂。 CCB提升为初始 /联合治疗的基础药物之一 日本指南推荐的起始降压治 疗的变迁2000年 根据风险评估结果，起始降压药物治疗 CCB ARB ACEI 利尿剂 阻断剂 阻断剂 * 2004/2009年 血压控制不理想，强化降压药物治疗 原药物加量 更换强效降压药物 联合降压治疗 * 阻断剂：缺乏大规模临床试验证据 降压达标 130/80mmHg 低危患者 中危患者 生活方式干预 6个月 BP140/90mmHg 生活方式干预 3个月 BP140/90mmHg 低危患者 中危患者 生活方式干预 3个月 BP140/90mmHg 生活方式干预 1个月 BP140/90mmHg 高血压患者风险评估 高血压患者风险评估 Japanese Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension (JSH 2004) Hypertens Res Vol.29 Suppl (2006) 1 2 3 2004 日本高血压指南推荐的联合降压方案 CCB和血管 紧张 素 受体 拮抗 剂 (ARB) CCB和 ACE抑制 剂 二 氢 吡 啶类 CCB和 受体 阻断 剂 CCB和利尿 剂 ACE抑制 剂 和利尿 剂 利尿 剂 和 受体阻断 剂 受体阻断 剂 和 受体阻断 剂 ARB和利尿 剂 ACEI 受体阻滞剂 利尿剂 钙通道阻滞剂 受体阻滞剂 ARB Japanese Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension (JSH 2004) Hypertens Res Vol.29 Suppl (2006) 为什么 CCB在日本成为使用最多的降压药物 与其它药物相比， CCB降压能力最佳 CCB能够有效降低卒中风险（日本卒中发生率高于心梗） 在日本， CCB的不良反应报道非常少 在日本， CCB的价格仅在利尿剂之上， CCB的性价比高于 ARB， ACEI与 阻滞剂 Japanese Society of Hypertension Guidelines for the management of Hypertension (JSH 2004) Hypertens Res Vol.29 Suppl (2006) CCB被多个国际指南推荐为 起始 /联合降压治疗的一线药物 JNC 7 ESC/ESH 2007 NICE/BHS 2006 WHO/HIS 2007 JSH 2009 Calcium Channel Blocker 一致认为： 中国高血压联盟 2005年 中国高血压防治指南 欧洲心脏病学会 2007年 ESC/ESH高血压防治指南 降压治疗的主要获益源自降低血压本身 为什么 CCB在国际指南中具有如此重要地位？ 为什么 CCB在国际指南中具有如此重要地位？ 患者的获益来自血压的降低 CCB具有卓越的降压效果 血压的降低 靶器官保护 Mancia CCB的地位提升源自其优越的降压作用，使患者明显获益 ; 研究证实，以硝苯地平控释片为代表的长效 CCB能够有效 保护心脑肾等靶器官，带来更多获益 : 心脏保护作用：逆转左室肥厚，降低心衰风险 脑保护作用：逆转 IMT增厚，改善内皮功能 肾脏保护作用：延缓 GFR下降，减 少蛋白尿长效 CCB在抗高血压治疗领域具有不可替代的重要地位 小 结 阿斯匹林防治心脑血管疾病 安全性论证 第二部分 目 前服用阿司匹林的人群巨大 美国目前服用阿司匹林的患者约为 5000万 ， PCI术后接受双重抗血小板治疗的患者为 120万 。 60岁以上人群服用阿司匹林者占 60% 。 中国 PCI术后服用双重抗血小板治疗患者 2005年 为 10万 ， 2008年为 16万 。 阿司匹林的获益远远大于风险 He J, et al. JAMA 1998;280:19305 16个试验 55,462名患者 阿司匹林平均剂量 273mg/day， 平均治疗 37个月 心血管事件 /每 1000 名患者 2 14 12 10 8 6 4 2 0 总死亡率 心血管性死亡 心梗 总卒中 缺血性卒中 出血 获益 风险 缺血性卒中急性期 阿司匹林获益远远大于风险 IST (International Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1569-81 CAST (Chinese Acute Stroke Trial) Collaborative Group, Lancet 1997;349;1641-49 n=40541, ASA 325mg/d 或 160mg/d 复发性缺 血性卒中 1.6% 2.3% 二次卒中 和死亡 8.2% 9.1% 1.0% 0.8% 出血性卒中 0 8 6 10 4 2 阿司匹林组 安慰剂组发生率（） P =0.07 P风险是临床治疗的基本原则 无不良反应的药物是没有的，无不良反应的药物是没有的，获益远大于风险获益远大于风险 是临床用药是临床用药 的基本原则。的基本原则。 荟萃分析 14项随机对照研究显示 : 阿司匹林导致严重胃肠道出血的绝对危险为每年 0.12% ，并与剂量相关。 每 5000例 服用 阿司匹林的患者，出现 1例 呕血； 但每治疗 1000例 患者，阿司匹林每年就会减少 19例 严 重血管事件。 对于有适应证的患者应坚持长期抗血小板治疗。 衡量获益风险选择抗血小板药物 Health Affairs 26, no. 3 (2007): 636646; 使用阿司匹林，风险低于开车！ 综合评估获益与风险 对于心血管高危患者，口服抗血小板药物能降低缺血事件危险，但可能 增加出血并发症，以胃肠道出血最常见。胃保护策略包括使用质子泵抑 制剂和根除幽门螺杆菌。患者在个体化治疗时应认真评估每一位患者的 获益与风险平衡。 ACCF/ACG/AHA2008联合专家共识 阿司匹林最常见不良反应 1994 - 2006国内文献报道： 消化道副作用例数最多，占总不良反应的 53.4% ； 常见症状：恶心、呕吐、上腹不适或疼痛、腹 泻、呕血、黑便等。 发生时间： 7d至 3个月为胃肠道损伤的高发阶段 。 阿司匹林副作用的剂量相关性 Serebruany等 对 31项 RCT研究 的荟萃分析表明： ASA 总的出血事件发生率（） N=192,036例服用 ASA 200 3.72% 11.31% 9.8% P0.001 最大程度地减少抗血小板治疗的胃肠道并发症 掌握适应症： 10年心血管病风险 6%-10%人群。 尽量减少抗血小板药物联合用药时间： 对于胃肠道并发症高危的患者如需要植入冠状动脉支 架，应尽量选择裸金属支架。 Hp检测： 有溃疡病史或溃疡并发症史的患者应进行 Hp检查， 对于阳性者给予治疗根除。检查前需要停用抗生素及铋剂 至少 4周，禁食 6 h，停用 PPI至少 7d。 联合专家共识推荐下列患者加用 PPI 胃 肠道出血病史的患者 溃疡病史的患者（检查并根治幽门螺杆菌） 双联抗血小板治疗的患者 同时应用华法林等抗凝药物的患者 有一项以上危险因素： 消化不良或有胃食管反流症状 年龄超过 60岁 使用皮质激素 胃肠道保护胃肠道保护 性治疗性治疗 抗血小板药联合胃肠保护性治疗更安全 由于 NSAID与抗血小板制剂（如阿司匹林） 可以增加患者溃疡性胃肠道合并症的危险， 故对于 高危患者高危患者 应给与必要的胃肠道保护性治疗。 ACCF/ACG/AHA2008专家共识 推荐 PPI作为阿司匹林或非类固醇类抗炎药 (NSAID)所致消化道损伤的治疗和预防措施。 消化道保护性治疗药物推荐 ACCF/ACG/AHA2008专家共识 阿司匹林联合治疗明显降低溃疡复发率 CLINICAL GASTROENTEROLOGY AND HEPATOLOGY 2006;4:860865 阿司匹林 +PPI 氯吡格雷 复方性溃疡累积发生率（ %） 阿司匹林 +PPI组治疗 52周，复发性溃疡的累积发生率为 13.6% P=0.0019 0 170例服用小剂量 ASA（ 2002.9-2005.1）发生溃疡出血的患者，随机分为两组： ASA100mg/d+PPI20mg/d， n=86； CLO75mg/d, n=84。随访 52周。 部分指南建议氯吡格雷替代治疗的循证依据 -CAPRIE研究 氯吡格雷与阿司匹林唯一的直接随机对照研究 Lancet 1996; 348: 132939 N=19185, ASA325mg/d vs.CLO 75mg/d, 1-3yrs 事件发生率（ %） 主要胃肠道出血 因胃肠道出血 住院治疗的病例 氯吡格雷组 阿司匹林组 0.52% 0.72% 0.7% 1.1% P0.01 P=0.012 CAPRIE研究中阿司匹林的剂量 不是最佳剂量 BMJ2002； 324： 71-86. 严重血管事件危险降低（ %） ATC荟萃分析：阿司匹林的最佳剂量是 75-150mg/d 75mg 75-150 mg 160-325 mg 500-1500 mg阿司匹林剂量 （每天） 5 10 15 20 25 30 35 P0.001 由于阿司匹林剂量 (325mg)并不是其最佳疗效剂量 (75-150mg)，故研究中氯吡格雷的疗效可能被高估。 2006年 ESC稳定性冠心病指南 对 CAPRIE研究的结论提出 质疑质疑 大多数心肌梗死或者支架植入患者需要接受 阿司匹林联合氯吡格雷抗血小板治疗 氯吡格雷加用 PPI效果怎样？ J Am Coll Cardiol. 2008 Jan 22;51(3):256-60. 124例患者随机分成两组： ASA（ 75mg/d） +CLO（ 75mg/d） +安慰剂组， ASA（ 75mg/d） +CLO（ 75mg/d） +PPI（ 20mg/d ）。 分别于第 1和 7天检测 CLO抑制血小板功能的特异性指标磷酸化 VASP。 PPI显著降低氯吡格雷的抗血小板功效 OCLA研究 氯吡格雷 +安慰剂组 氯吡格雷 +PPI组 第一天 第七天 血小板活性指数（ %） P0.0001 83.2 83.9 39.8 51.4 氯吡格雷 +PPI增加心血管事件发生率 Circulation. 2008;118:S_815. CREDO 研究 ： CLO+PPI联用 28天后，心血管不良事件发生增加 氯吡格雷 +PPI组， n=176；单用氯吡格雷组， n=877. 氯吡格雷 +PPI 单用氯吡格雷 心血管不良事件发生率（ %） 10.3% 5.4% P=0.051 Circulation. 2008;118:S_815. 氯吡格雷 +PPI 增加主要心血管事件发生率 既往无心血管事件的患者 既往有心血管事件的患者 氯吡格雷氯吡格雷 +PPI 主要不良心血管事件 1年发生率（ %） 主要不良心血管事件 1年发生率（ %） 氯吡格雷 +PPI 氯吡格雷 OR 1.79 95%CI 1.621.97 OR 1.86 95%CI 1.632.12 国家数据库回顾性队列研究（ n=14383）， 随访 1年氯吡格雷组 9862例，氯吡格雷 +PPI组 4521例 主要心血管病事件：脑卒中、心肌梗死、心绞痛住院、 CABG The Clopidogrel