青光眼药物治疗的指征

抗青光眼药物治疗及其进 展 The Progress of Antiglaucomatous Drug Therapy 青光眼是一种常见的多发眼病 ，是第二位致盲眼病，其治疗包 括药物治疗、激光治疗和手术治 疗，青光眼药物治疗是一个发展 比较包迅速的领域。 青光眼药物治疗的指征 1. 原发性开角型青光眼； 2. 闭角型青光眼（发作期、术前准备、暂 不适手术者）； 3. 继发性青光眼的高眼压期； 4. 局部或全身手术禁忌的病例； 5. 手术后眼压控制不良的病例； 6. 手术后眼压已控制，但视野视乳头继续 恶化； 7. 需提高眼血流和视乳头灌注压的病例（ 如低眼压性青光眼）， 40 60的青光眼病例 可用药物控制。 一、胆碱能药物 胆碱能药能缩小瞳孔，改善房水 流出系数，但对不同类型的青光眼 其降眼压的机制不相同，而且在某 些情况下还有使眼压升高、病情恶 化的作用。 传统的抗青光眼药物 （一）缩瞳药 1. 拟副交感神经药物：毛果芸香碱 Pilocarpine 、乙酰胆碱 Acetylcholine、 丁公藤、乙酰甲胆碱、青光安等。 2. 抗胆碱酯酶药：毒扁豆碱 Eserin、 新斯的明 （ 1）毛果芸香碱 Pilocarpine 0.5- 10%毛果芸香碱直接作用于 M胆碱受体 ，产生毒蕈碱样作用，直接作用于瞳孔开 大肌和睫状肌，使瞳孔缩小和调节痉挛。 点眼后 10 15分钟开始缩瞳，作用持续 4 8小时，水溶液（一般用盐酸盐或硝酸 盐）稳定，角膜穿透性好，过敏反应率很 低，长期用药不须超过 4，一般每日滴 眼 3 4次，慢性患者可 4小时一次，急性 患者可几分钟一次，但不可长时间频繁点 眼。 （ 2）乙酰胆碱 Acetylcholine 由于 易被胆碱酯酶水解失活，所以作用时间 短，其水溶液极不稳定，角膜通透性差 ，点眼无效，临床上不能用于青光眼的 治疗。在眼科用于需要快速缩小瞳孔的 情况下，如人工晶体植入术，穿透性角 膜移植术等，可将 1乙酰胆碱溶液注入 前房或直接滴于虹膜引起快速缩瞳。 （ 3）丁公藤 丁公藤提取液（ 1）或丁公藤碱 （ 0.05%），降眼压作用可持续 5 10小时 ， 15分钟开始缩瞳，最长可持续 7小时。 其它拟胆碱药物还有： 乙酰甲胆碱 （ ethacholine）， 碳酰胆碱（ Carbachol）， 糠甲碘（青光安）等。 （二）抗胆碱酯酶药 抗胆碱酯酶药比拟副交感神经药具有 更强的缩瞳作用，同时也产生更为明显的 眼轮匝肌、睫状肌和虹膜瞳孔括约肌的痉 挛，以及眼球的刺激及充血，所以在青光 眼治疗中并不常用。 毒扁豆碱 依色林 Eserin 1876年 即应用于青光眼临床，常用 0.25%水杨酸 水溶液或软膏等油状赋形剂，对光、热敏 感，颜色变红即不能再用。 二、作用机制 1. 闭角型青光眼 缩瞳药物使瞳 孔括约肌收缩，使房角的虹膜体积缩 小，使周边部虹膜拉紧，阻止虹膜向 前膨隆；另一方面瞳孔缩小可使虹膜 与晶状体的接触面积增加，因而加重 瞳孔阻滞。 在一般情况下，比较温和的缩瞳药 如毛果芸香碱等仍以解除房角阻滞的 有益作用为主。 2. 开角型青光眼 缩瞳药在开角型青光眼的作用是依 靠刺激睫状肌在巩膜突或小梁网形成牵 引，开大小梁网间隙，增加房水外流。 3. 继发性青光眼 对各种继发性青光眼应先了解眼压 升高的机制，如缩瞳剂对病情不利，就 不应当使用，如在玻璃体疝形成瞳孔阻 滞、新生血管性青光眼、葡萄膜炎继发 青光眼时禁忌使用 Pilocarpine。 缩瞳药 Pilocarpin 近些年来在药型 、给药方式方面有些进展，如 1. 毛果芸香碱药膜（ Ocusert）； 2. 毛果芸香碱凝胶； 3. 毛果芸香碱乳剂； 4. 软性角膜接触镜； 5. 结膜下注射法。 缩瞳药的副作用 1. 眼部副作用 所有缩瞳药眼部副作用的性质相似，但 在程度上有差别；可能发生的副作用如下： 1）眼及眶周疼痛、头痛（ 5 10天后可 减轻）； 2）调节性近视 ； 3）暗光下视力差，夜间行车危险； 4）瞳孔缘色素上皮增殖，结节状赘生物 或小囊肿形成，使瞳孔更小； 5）睫状体上皮囊肿或增殖，使房角 变窄； 6）白内障发生； 7）结膜充血，睫状体充血，过敏性 结膜炎或皮炎，眼睑搔痒； 8）偶可发生泪小管狭窄； 9）视网膜脱离，玻璃体出血； 10）虹膜后粘连，特别是长期使用 Pilocarpine导致虹膜后粘连。 机理： a. 睫状体长期处于痉挛和瞳孔 固定性缩小的状态，使晶体前移并与虹 膜的接触面加大； b. 使血房水屏障的通透性增大导致 潜在性的炎症反应； c. 抗青光眼术后或激光虹膜切除术后 眼，前后房之间的压力梯度差消除，从 而增加了虹膜与晶体的接触机会。 预防： a. 每 3个月停点毛果芸香碱数 天并用托品酰胺散大瞳孔一次； b. 抗青光眼术后或激光虹膜切除术后 还需要长期药物治疗的患者，如条件允 许，可选择其它类型的减少房水生成的 药物，如非用毛果芸香碱不可，则应从 低浓度开始； c. 对原发性闭角型青光眼，原则上应 尽早手术。 二、全身副作用 全身性副作用有恶心、呕吐、腹泻、心动 过缓、流涎、出汗、多梦、抑郁、妄想等。 缩瞳剂的全身副作用 头 痛、眉弓痛 显 著的流涎 大量出汗 恶 心、呕吐 支气管 痉挛 、肺水 肿 全身低血 压 、心 动过缓 全身肌肉衰弱 胃 肠 道蠕 动 增加（腹泻、腹痛） 呼吸麻痹（ 仅见 于胆碱 酯 抑制 剂 ） * * 合用琥珀酰胆碱 缩瞳剂的禁忌证 白内障患者 40岁 以下的患者 新生血管性青光眼和葡萄膜炎青光眼 视 网膜脱离病史的患者 哮喘或哮喘史者 无晶状体眼 手 术 中 应 用琥珀 酰 胆碱 * 仅限于应用胆碱酯酶抑制剂者 二、碳酸酐酶抑制剂 碳酸酐酶抑制剂是通过抑制碳酸酐酶 的活性使碳酸氢根离子（ HCO3 ）产生减 少，影响房水生成量，使眼压下降。 临床应用 1. 各种类型青光眼治疗 2. 眼科手术前后以控制眼压为目的的 治疗，白内障手术、玻璃体术后硅油、气 体使用、角膜移植、术后前房出血、无前 房。 碳酸酐酶抑制剂的副作用 全身作用 肢端末梢麻刺感 味 觉 异常 综 合症状群：疲 劳 全身不适 精神抑郁 体重减 轻 胃 肠 刺激 代 谢 性酸中毒 低血 钾 肾结 石 造血障碍 皮肤炎 眼部副作用 暂时 性近 视 碳酸酐酶抑制剂的禁忌证 严 重肝 脏 疾患 严 重慢性阻塞性肺病 某些 继发 性青光眼 肾 病 包括 肾结 石 妊娠 磺胺 过 敏 乙酰唑胺 在各种碳酸酐酶抑制剂中， 此药应用最广。于 1950年合成， 1954年由 Becker开始用于治疗青光眼。针剂含 500mg，溶于 5 10ml蒸馏水中可供静脉 或肌肉注射，数分钟后眼压下降， 30分钟 4小时呈最大降压反应，对青光眼急性发 作时，伴有严重的胃肠道反应。不能口服 药者更适用。 片剂每片 250mg。一般很少使用每天超 过 1克的剂量，以免产生严重的副作用。 在青光眼急性发作时，首次口服 500mg， 2 4小时产生最大降眼压反 应，至少可持续 6小时，待眼压平稳后 ，应减量 到 125 250mg，每日 2 3 次，根据眼压情况逐渐停药。本药对各 型青光眼眼压高时均可降低眼压。 其他碳酸酐酶抑制剂 1）甲基醋唑磺胺 2）乙氧醋唑磺胺 3）二氯苯磺胺 局部应用的碳酸酐酶抑制剂 （ CAIs） Dorzolamide 碳酸酐酶抑制剂（ CAIs）的局部应 用是抗青光眼药理学中的一个重大进 展和突破。 80年代中期，开发出了以 Dorzolamide（ Trusopt）为代表的局 部应用的 CAIs降眼压剂， 1995年开始 应用。 （一）临床药理学 Dorzolamide （ Trusopt ） 通过角 膜缘渗透入眼内，积聚在睫状体内，通 过抑制睫状突内的碳酸酐酶减少房水生 成而起降眼压作用。单侧眼滴用后只减 少本侧眼的眼压机房水流率，但不会影 响对侧眼。滴药后不会产生全身性代谢 变化。 滴用 20药液每天三次的降压效力 相当于滴用 0.5 % Betaxolol（见特舒） 每天两次的效力。临床研究表明，当与 其他 受体阻滞剂合用时，本药只需 每天滴用 2次则可取得最佳药效而不必 每天滴用 3次。 1年以上的临床应用证明 本药可把全天的眼压下降 3 5mmHg基 础压为 3.07 kPa（ 23mmHg）的病例 。 (二 ) 临床应用 本制剂适用于开角型青光眼或高眼 压的慢性型病例。可与大多数其他局部 应用的抗 青光眼药物联合应用，有协同 作用。 用法： 2溶液，每次一滴，每天三 次滴眼。 局部滴用 CAIs的优点： （ 1）局部滴用能降低眼压但又无全 身副作用； （ 2）局部滴用可降低夜间的房水流 率； （ 3）对 -受体阻断剂有禁忌，又不 能耐受缩瞳剂的患者，局部滴用 CAIs， 可作为首选用药； （ 4）局部应用 CAIs还可提高青光眼 患者的眼灌注量。 （三）副作用 患者一般可耐受局部滴用本药。 （ 1）点药后常见刺痛、烧灼感、流泪 不适。 （ 2）较少见的有暂时性视朦、瘙痒、 浅层点状角膜炎、结膜充血，过敏性睑结 膜炎，异物感等。 （ 3）另报道有头痛、苦味觉（占 1 4 病例），腹泻、疲乏等。 （ 4） 未有引起全身代谢变化或发生全 身副作用（包括造血障碍）的报告。 另外，其他部位的眼组织未发生有毒 性反应。 （四）注意事项 （ 1）本制剂属磺胺类的衍生物，所 以凡对抗菌磺胺药物过敏的患者要避免 使用本制剂； （ 2）本制剂不要与口服的 CAIs同 时应用，以免增加全身的副作用； （ 3） 本制剂要慎用于孕妇、哺乳 妇及儿童，用药的安全性仍未确立。 三、高渗剂 高渗剂是一类降压作用强。起 效速度快 的降压药物。自 1958年 以来，用于青光眼治疗，成为重要 的降眼压药物。目前最常用的高渗 剂有甘露醇、甘油、尿素及异山梨 醇。 作用机制 高渗剂能使血液渗透压升高， 吸出眼球内水分使眼球内组织体 积减小，眼压下降。另一降压机 制是可能影响下丘脑的渗透压感 受器有关，这是一种中枢神经系 统的机制。 临床应用 1. 高渗剂可用于治疗各种类型的青光 眼，主要用于急性高眼压或顽固性高眼压 的降压治疗。 2. 其他 高渗剂可降低颅内压、眼内 压，也能降低眶内压和玻璃体内压，所以 它可以用于白内障摘出、角膜移植、视网 膜脱离的环扎、眼眶肿瘤摘除以及眼眶探 查等手术前后的降眼压治疗。外伤和手术 后的前房积血，使用甘露醇可促进出血吸 收。内眼手术后的前房延迟形成，应用甘 露醇治疗也可收到良好效果。 副作用及禁忌证 最常见的副作用有恶心、呕吐、 头晕、头痛、乏力、多尿、口渴等 。有严重心、肾、肺功能不良及严 重脱水和电解质紊乱者应禁忌使用 高渗剂。 常用的高渗剂 常用的静脉注射用的高渗剂有甘 露醇、尿素，口服的有甘油和异山 梨醇。静脉注射给药能更迅速起效 和有更强的降眼压效力。在高渗疗 法中最有效而首选的药物是甘露醇 。 甘露醇 mannitol 甘露醇一般配成 20的水溶液，每公斤体重 1 3g，每分 钟输入 10ml（ 60滴分钟），一般 30 60分钟内输完。注射后 10 20分钟眼压 开始下降， 1 2小时内眼压降至最低， 维持 4 6小时。不参与代谢，以原型排 出体外。 甘露醇适用于各种类型青光眼及内眼手 术和眼眶手术前的降压治疗。对有肾病的 患者要慎用甘露醇，尿排出量至少要有 30 50ml小时，否则应用本药有发生尿闭 的危险。 甘露醇有以下优点： (1)性能稳定，可长 期保存； (2)不会引起血中尿素氮增加，对 心脏无毒性，可用于不严重的肾脏和心脏 病的患者； (3)其降压效果不受局部炎症的 影响； (4)不参与体内代谢，可用于糖尿病 患者； (5)对注射局部组织无毒性、无刺激 ； (6)渗透、利尿作用强，副作用小。 四、 -肾上腺素能受体阻断剂 -blockers 知道 -受体阻断剂具有降眼压作用 ，已有 25年多的历史。 Phillipe等首先 发现静脉注射心得安（ Propranolol）能 降低青光眼患者的高眼压。 1978年噻吗 心安（ Timolol）投入了眼科临床的应用 ，成为第一个被 FDA批准应用的 -受体 阻断剂滴眼液，这是青光眼药物治疗的 一大突破，随后又有多个类似的 -受体 阻断剂相继应用于眼科。 （一）噻吗心安（ Timolo, Timoptol ） 1. 临床药理：噻吗心安是一个非选择 性的 -受体阻断剂。直接阻断了睫状突 中的 2受体，抑制了 cAMP的生成，使非 色素睫状上皮中的线粒体的氧化磷酸化 作用被消解，从而减少房水生成，降低 眼压。 2. 临床应用 （ 1）治疗各种类型高眼压，包括原 发性开角型青光眼、闭角型青光眼、高 眼压症和多种继发性青光眼。 （ 2）预防和治疗激光虹膜切除术后 或白内障术后、囊膜激光切开术后的高 眼压反应。 （ 3）治疗白内障术后的高眼压反应 。 临床上使用的浓度为 0.25%和 0.5% ，降压效力相近，后者维持时间较长， 本药有良好的角膜通透性，滴眼后 1 2 小时内房水浓度达到峰值，持续时间 12 36小时，一般每日二次滴眼，每次一 滴，即可获良好的眼压下降，部分患者 一日一次亦可达到治疗目的。 在使用噻吗心安过程中，会遇到一些 特殊的情况和现象如下： （ 1）部分首次应用噻吗心安的患者 ，要滴药 3 4周后才使眼压平稳下降。 （ 2）长期用药（半年以上）之后， 暂停使用噻吗心安，可有持续性的降眼 压效应，即眼压在停药后 2周才明显上 升，房水量在第四天才显著增加。 （ 3）耐受性问题，有部分患者对噻吗 心安产生耐受性。其中一种为短期脱逸（ Shorf term “Escape”）现象，另一种为长 期漂移（ long term “Drift”）现象。这两种 噻吗心安耐受性现象的药理机制可能是由 于眼组织 受体数目的增多和药物与受体 亲和力的降低，表现出药物作用的 “ 脱逸 ” 和 “ 漂移 ” 现象。 （ 4）噻吗心安在睡眠中无降压作用， 一天一次滴药时，应在早晨；一天二次滴 用时，应选在早晨和傍晚，而不要在睡前 滴用。 （ 5）噻吗心安局部应用可能会改变血 浆脂质成分，有学者推测可能增加心肌梗 死的危险，另有学者则认为，长期点用噻 吗心安并未出现增加冠状动脉病的危险性 。 3. 副作用 受体阻断剂滴眼液的副作用 眼部副作用 过 敏性 睑结 膜炎 眼干燥泪液膜破裂 时间缩 短 角膜知 觉 减退 黄斑出血 视 网膜脱离 黄斑水 肿 （无晶状体眼）葡萄膜炎 白内障加重 心血管系 统 心 动过缓 心律不整 低血 压 充血性心衰 房室 传导 阻滞 呼吸系 统 支气管 痉挛 哮喘 呼吸困 难 神 经 系 统 抑郁 遗 忘 头 痛 阳瘘 疲乏 虚弱 失眠 其他 胃 肠 道不适（腹泻、 恶 心、痛性 痉挛 ） 皮肤疾患（脱 发 、指甲 变 色、 荨 麻疹） 受体阻断剂滴眼液的禁忌证 支气管哮喘 严 重慢性阻塞性肺疾患 心 动过缓 （ 55次分） 严 重心肺阻滞 严 重心衰 小孩和 婴 儿 （二）贝他根 Btagan 1. 贝他根是另一种非选择性的 受 体阻断剂，其效力与噻吗心安相同，但其 体内的代谢过程与噻吗心安不同，滴入一 滴贝他根，一小时起效， 2 6小时内作用 达高峰，可维持 24小时。降眼压机制和噻 吗心安相同，是减少房水生成。使用的浓 度有 0.25%和 0.5%，用药时主张低浓度， 少次数为宜。 2. 副作用 眼部、全身副作用及注意 事项与噻吗心安相同。 （三）贝特舒（贝他心安 Betoptic） 1. 临床药理 贝特舒是一种选择性 1 （心脏）受体阻断剂，降眼压机制也是减 少房水生成，但其降压效力比噻吗心安、 贝他根弱些，大约相差 2mmHg，用药后 30 分钟内起效， 2小时内可达最大降压效果 ，滴药后可维持降压 12小时。贝特舒不阻 断 2受体，不引起血管收缩，因而保证 了血管的正常调节，另外贝特舒具有钙离 子拮抗活性，所以能直接扩张血管，增加 眼血流，促进视乳头内的血循环，改善和 保护青光眼患者的视野。 2. 临床应用 （ 1）贝特舒适用于合并有肺部疾病（哮 喘吸呼吸阻塞性疾患等）的青光眼患者，但 要注意局部滴用仍然有引起心肺不良反应的 可能，因为 1受体阻断的选择性是相对的。 （ 2）应用噻吗心安产生呼吸困难、心动 过缓等不良反应的患者改用贝特舒可取得良 好疗效而无明显的不良反应。 （ 3）贝特舒有两种制剂： 0.5%溶液（ Betoptic）和 0.25%的混悬液（ Betoptic-s） ，两者疗效相同，每天滴眼 2次，每次 1滴， 有些患者一天一次也可。 3. 副作用 （ 1）眼部不适，刺痛、异物感和流泪等刺 激症状。 （ 2）全身副作用：贝特舒不阻断 2受体 ，所以在呼吸系统方面副作用较噻吗心安明显 减少，在心血管方面的副作用和其它 2受体 阻断剂基本一样，表现为心脏抑制（心收缩力 减弱、传导减慢和心率减慢），在中枢神经系 统方面的副作用比噻吗心安更为少见。 4. 应用注意 本药禁用于窦性心动过缓、 房室传导阻滞、充血性心衰患者，对本药中任 意成分过敏者禁用，慎用于哮喘、慢性阻塞性 肺疾病患者。 （五）美特朗 Mikelan（卡替心安 Carteolol HCL） 美特朗也是一种非选择性 受体阻断剂， 对比研究表明降眼压效力和维持时间稍逊于 噻吗心安和贝他根。 临床上使用浓度为 0.5-2%，每天两次点 眼。 副作用，美特朗眼局部刺激性比其他 受 体阻断剂轻，耐受性比噻吗心安好，与其他 受体阻断不同的是会引起中度的角膜麻醉 ，应引起注意。 全身副作用与应用注意同噻吗心安和贝他 根。 五、肾上腺素能拟似药 上世纪 20年代初， Hamburger首先 局部应用肾上腺素滴眼液降低眼压， 目前临床上有多个肾上腺素能拟似药 ，如普鲁品、对氨基可乐定、巴拉吗 乐定等，用于治疗青光眼及高眼压。 肾上腺素 Epinephrine 临床药理 肾上腺素是一个非选择性的 （ 和 受体 ）直接作用的交感拟似药， 肾上腺素可能对房水生成和外流的多个环 节均有影响，滴药后早期，有短时间（ 2 5小时内）轻度的房水生成增多，以后的长 期降眼压作用是由于房水排出增加（包括 小梁网和葡萄膜巩膜的房水外流增加）； 局部滴用后有三个眼部反应：结膜充血、 瞳孔散大、眼压下降。 临床应用：肾上腺素主要用于原发 性开角型青光眼，由于无调节痉挛和 缩瞳，更适用于青年性青光眼，也适 用于顽固性的外伤性青光眼，青睫综 合征等病症，肾上腺素常用浓度为 0.25% 1 ，一般宜选用较低浓度药 物，尽量减少不良反应。 肾腺素滴眼剂的副作用 眼部副作用 全身副作用 刺激与流泪 结 膜性充血 过 敏性 睑结 膜炎 包素沉着（包括眼表面和 软 性接触 镜 的色素沉着） 瞳孔 扩 大 黄斑囊 样 水 肿 睫毛脱落 严 重 头 痛 心悸 心 动过 速 室性期前收 缩 高血 压 危象 焦 虑 近年来，肾上腺素在眼科临 床应用已逐渐减少，而被普鲁品 、对氨基可乐定、巴拉吗乐定等 肾上腺素拟似药所取代。 阿法根 0.2%酒石酸溴莫尼定滴眼液 Alphagan Brimonidine 巴拉吗乐定 相对选择性 肾上腺素能拟似药 对正常眼、青光眼均有降压作用 0.2%药液降压效力 0.5% Timolol 0.25%贝特舒 抑制房水生成 增加房水排出（葡萄膜巩膜外流） 能增加神经节细胞存活率减少神经节细 胞缺失率，具有视神经保护潜力 副作用：结膜苍白、眼睑退缩、瞳孔改 变不明显。 应用肾上腺素的禁忌症 窄房角或浅前房的青光眼 无晶状体人工晶状体眼 戴 软 性接触 镜 心血管疾患 甲状腺亢 进 应 用 MAO抑制 剂 或三 环 抗抑郁 药 * 全麻（用 环 丙 烷 或氟 烷 等） *MAO单胺氧化酶 六、前列腺素的同类物 前列腺素