高血压综合防治研究中期报告

国家十一 .五科技支撑计划课题 高血压综合防治研究 中期报告 王王 文文 国家心血管病防治研究中心国家心血管病防治研究中心 中国医学科学院阜外心血管病医院中国医学科学院阜外心血管病医院 2010年年 7月月 3日日 我国高血压的负担 全国 2亿高血压患者（每 10个成人中有 2人是高血压） ; 2002年人群高 血压知晓率 30%、治疗率 25%、控制率 6% ； 心脑血管病占总死亡 36%，据居民死亡原因首位； 中国每年 300万人死于心血管病，其中 150万人与高血压有关； l 亚太队列表明 66%心脑血管病发生与高血压有关 l 顾东风报道 2005年我国 233万人由高血压过早死亡 （ 77%） l 全国每年高血压医药费 400亿元 Stroke mortality in Europe, USA, Canada, China an Africa: WHO 2006 Yearly adjusted mortality rate by 100,000 inhabitants /whosis/database/mort/table.cfm Redon et al. Stroke 2010(submitted) Average no. of antihypertensive medications 1 2 3 4 为血压达标 ,需要多种降压药联合治疗 Trial (SBP achieved) Bakris et al. Am J Med 2004;116(5A):30S8 Dahlf et al. Lancet 2005;366:895906; Jamerson et al. Blood Press 2007;16:806 ASCOT-BPLA (136.9 mmHg) ALLHAT (138 mmHg) IDNT (138 mmHg) RENAAL (141 mmHg) UKPDS (144 mmHg) ABCD (132 mmHg) MDRD (132 mmHg) HOT (138 mmHg) AASK (128 mmHg) ACCOMPLISH* (132 mmHg) Initial 2-drug combination therapy *Interim 6-month data 中国大型心血管临床试验 时间 试验名称 治疗药 心脑事件 1987 Syst-China, STONE 钙拮抗剂 显著减少 CINT （ CCB） 1990 CCS-1 ACE I 轻度减少 1993 PATS 吲达帕胺 显著减少 1996 PROGRESS-China ACEI，利尿剂 显著减少 2000 FEVER CCB+ 利尿剂 显著减少 2006 HYVET 利尿剂 显著减少 2006 ADVANVCE ACEI+利尿剂 轻度减少 2007 CHIEF CCB+ ARB ？ + Statin ？ 2007 CHINOM ARB； Co； D； HT？ 国家十一五科技计划：高血压综合防治研究国家十一五科技计划：高血压综合防治研究 Chinese Hypertension Intervention EFficacy (CHIEF) study p课题牵头单位：中国医学科学院阜外心血管病医院 p指导委员会主席：刘力生 课题负责人： 王 文 p主要合作者：朱鼎良 林曙光 黄峻 等 180家单位 p研究立项资助： 国家科技部 p组织管理： 国家卫生部 p研究药品资助：东瑞制药公司 多中心综合干预临床试验多中心综合干预临床试验 1，降压治疗：采用中心随机的方法将患者分为 A组：氨氯地平 + 替米沙坦 B组：氨氯地平 + 复方阿米洛利 2，调脂治疗：降压试验中正常偏高胆固醇（ 4.0-6.1 mmol/L）的高危者随机用小剂量辛伐他汀 10mg/d或常 规调脂治疗 3，改善生活方式治疗：按社区整群随机分为强化生活方 式干预或常规干预组，包括专门的戒烟、限盐、限酒 、减重、运动等方面的患者与医生的教育 -2W 0 2W 4W 2M 3M 6M 9M 12M 24M 36M Run-in period Randomization A= Amlodipine D= diuretic（ Amiloride 2. 5mg/ hydrochloride 25mg per tablet）， T= Telmisartan （ 2.5mg） CHIEF study Design A 2.5mg + T 40mg A 2.5mg + D tab A 2.5mg + D 1 tab A 5mg +D1 tab Add other antihypertensive agents A 2.5mg + T80mg A 5mg + T 80mg Add other antihypertensive agents W: week； M: month SBP/DBP target 140/90mmHg for general hypertensive 130/80mmHg for diabetes or nephropathy SBP150mmHg for elderly hypertensive (Dosage will be titrated for uncontrolled hypertension) N=12000 研究终点与指标 主要终点 :重要心血管事件（非致命性卒中、心梗 ，心血管死亡） 次要终点：心血管联合事件（非致命性卒中、心梗 、心衰住院，不稳定或加重心绞痛住院，心血管死 亡等） 其他指标：血压达标率，新发糖尿病、脑血管病、 冠心病，总死亡，房颤，生活质量，行为方式变化 等。 高血压患者基线临床特征高血压患者基线临床特征 (1) 氨 氯 地平 阿米洛利 氨 氯 地平 替米沙坦 2P 患者人数 6776 6766 0.98 性 别 ： 女（ n ） 3486（ 51.5） 3480（ 51.4） 0.98 男（ n ） 3290（ 48.5） 3286（ 48.6） 年 龄 （ xSD， 岁 ） 61.57.7 61.57.7 0.54 60（ n ） 3268（ 49.6） 3291（ 50.2） 60-69（ n ） 2108（ 32.0） 2089（ 31.9） 70（ n ） 1216（ 18.5） 1175（ 17.9） 0.68 高血 压 分 类 （ n ） 未治 疗 569（ 8.4） 567（ 8.4） 0.95 单药 治 疗 未达 标 3150（ 46.5） 3142（ 46.4） 0.81 正在 联 合治 疗 3057（ 45.1） 3057（ 45.2） 0.85 血 压 （随机） X +SD(mmHg ） 收 缩压 157.310.8 157.010.7 0.17 舒 张压 93.18.0 93.28.0 0.51 *全部患者至少具有一项或一项以上的心血管危险因素 危 险 因素 : 氨 氯 地平阿米洛利 氨 氯 地平替米沙坦 2P 脑 血管病史 1256（ 18.5） 1274（ 18.8） 0.66 冠心病 849（ 12.5） 829（ 12.3） 0.62 心功能不全 103（ 1.6） 102（ 1.6） 0.96 外周血管病 117（ 1.6） 120（ 1.9） 0.83 左室肥厚 467（ 7.3） 465（ 7.3） 0.96 颈动 脉增厚 368（ 5.8） 343（ 5.4） 0.35 血脂异常 2738（ 42.1） 2722（ 41.9） 0.86 早 发 家族史 1068（ 16.7） 1029（ 16.1） 0.36 糖尿病 1143（ 17.9） 1209（ 19.0） 0.12 慢性 肾 病 76（ 1.2） 72（ 1.1） 0.75 正在吸烟 1195（ 18.5） 1188（ 18.4） 0.91 高血压伴心血管病危险因素（ n ） 中国高血压人群分布特点 轻中度患者占 90% *2002中国居民营养与健康状况调查报告 2002年成年人血压分类 中国人群高血压危险因素分层特征 中高危患者占 90% *中国社区高血压规范化管理基线资料 .中华高血压杂志 .2010.10. n=110610 根据心血管总体危险量化估计预后危险度分层 CHIEF研究中国人群范围 CHIEF研究人群特点 面向的中国高血压人群 血压 (mmHg) 其他危险因素和病史 1级 SBP 140 159 或 DBP90-99 2级 SBP 160-179 或 DBP 100-109 3级 SBP 180 或 DBP 110 I 无其他危险因素 II 1-2个危险因素 III 3个危险因素或 器官损害或糖尿病 IV 并存临床情况 低危 中危 高危 高危 中危 中危 高危 高危 高危 高危 高危 高危 CHIEF研究人群特点 覆盖了中国大多数省份和地区（ 23个省市自治区 ） 以轻中度高血压和中高危人群为主，面向 80%中国 高血压人群： 涉及 180个中心，包括 86家三甲医院， 94家县，区 及社区医院。 研究的单位和患者更接近于临床真实情况，有利 于临床推广应用 CHIEF 研究阶段结果 （ 2009-12） 两组 8周时的双期血压控制率均超过 70%（未加其他药），治疗 1年血压控制率均超过 80% Control rate weeks 80% 70% CCB+替米沙坦 CCB+利尿剂 TO： 2008/7/15 6814 6748 6714 6662 6587 6250 5840 5352 6801 6727 6693 6666 6586 6261 5871 5370 4279 4306 治疗后双期血压控制率（ %） （ SBP 140和 DBP 90mmHg ） 治 疗 后 氨 氯 地平 +阿米洛利 （ n 6776） 氨 氯 地平 +替米沙坦 （ n 6766） P 2周 42.7 45.2 0.83 4周 57.9 58.5 0.48 8周 72.1 72.6 0.54 12周 78.1 78.9 0.29 60周 86.0 85.5 - CHIEF研究早期阶段结果研究早期阶段结果 两组两组 8周时平均血压即已降到周时平均血压即已降到 131/80mmHg（ BP change） A+T A+D A: amlodipine. D: diuretics, T: telmisartan TO： 2008/7/15 6776 6644 6571 6333 5982 5634 6766 6632 6569 6353 5981 5670A+DA+T SBP （ mmHg ） DBP （ mmHg ） CHIEF糖尿病患者血压达标率（ %） 140/90 130/80 CHIEF糖尿病患者血压水平变化 （ n=2364） 血压（ mmHg） CHIEF早期血压变化早期血压变化 （ mmHg） 氨氨 氯氯 地平地平 +阿米洛利阿米洛利 （ n 6776） 氨氨 氯氯 地平地平 +替米沙坦替米沙坦 （ n 6766） P值值 入入 选时选时 SBP 149.514.5 149.214.2 0.24 DBP 89.39.7 89.59.6 0.32 随机随机 SBP 157.310.8 157.010.7 0.17 DBP 93.18.0 93.28.0 0.51 治治 疗疗 后后 2周周 SBP 140.313.7 139.914.2 0.06 DBP 84.98.9 84.29.0 0.0000 4周周 SBP 135.912.4 135.913.0 0.83 DBP 82.68.2 82.38.4 0.012 8周周 SBP 133.011.0 132.911.6 0.67 DBP 81.07.6 80.67.9 0.001 12周周 SBP 131.710.5 131.510.9 0.44 DBP 80.47.4 79.87.6 0.0000 CHIEF早期血压下降幅度早期血压下降幅度 （ mmHg） 治治 疗疗 后后 时间时间 血血 压压 氨氨 氯氯 地平地平 +阿米洛利阿米洛利 氨氨 氯氯 地平地平 +替米沙坦替米沙坦 T-A差差 值值 治治 疗疗 后后 2周周 SBP 17.0 17.1 DBP 8.2 9.0 -0.8 4周周 SBP 21.4 21.1 DBP 10.5 10.9 -0.4 8周周 SBP 24.0 24.1 DBP 12.1 12.6 -0.5 12周周 SBP 25.6 25.5 DBP 12.7 13.4 -0.7 永久终止研究治疗的原因（永久终止研究治疗的原因（ n） 终终 止原因止原因 : 氨氨 氯氯 地平地平阿米洛利阿米洛利 氨氨 氯氯 地平地平替米沙坦替米沙坦 患者退出患者退出 52 49 随随 访访 困困 难难 17 15 医生医生 认为认为 停停 16 9 胃胃 肠肠 不适不适 8 5 头头 痛、水痛、水 肿肿 18 16 低血低血 压压 10 8 痛痛 风风 、尿酸高、尿酸高 3 0 低血低血 钾钾 2 0 咳嗽咳嗽 0 2 皮疹、瘙痒皮疹、瘙痒 4 2 其它其它 14 18 合合 计计 144 （ 2.1%） 124 （ 1.8%） 2009， 6 正在同步进行的亚课题正在同步进行的亚课题 调查社区高血压患者情况调查社区高血压患者情况 30000例例 高血压靶器官标志物研究高血压靶器官标志物研究 -蛋白尿筛查蛋白尿筛查 有关亚课题研究：有关亚课题研究： 血压正常高值干预研究：随机血压正常高值干预研究：随机 6000例例 动脉硬度研究；动脉硬度研究； 颅内动脉狭窄研究颅内动脉狭窄研究 左室肥厚研究；左室肥厚研究； 动态血压研究动态血压研究 药物基因学研究；药物基因学研究； 卫生经济学研究；卫生经济学研究； 重要工作 研究简报 31期 监查员培训会 3次；监查 2次 研究终点中期分析：继续按计划进行。 2010年底国家验收 2011年底 研究治疗和事件随访结束 近期联合降压主要近期联合降压主要 临床试验临床试验 三个联合降压方案的比较 初始量 目标量 （ mg/d） (mg/d) ASCOT： 氨氯地平 /培哚普利 5 / 4 10 / 8 阿替洛尔 /氟苄噻嗪 50 / 1.25 100 / 2.5 ACCOMPLISH： 氨氯地平 /贝那普利 5 / 20 10 / 40 贝那普利 /HCTZ 20 / 12.5 40 / 25 CHIEF： 氨氯地平 /替米沙坦 2.5 / 40 5 / 80 氨氯地平 /复方阿米洛利 2.5 /半片 5 / 1片 复方阿米洛利片（阿米洛利 2.5mg+ HCTZ 25mg） CHIEF-更低剂量组合中国人群依然有效更低剂量组合中国人群依然有效 时间 安内真 +安内 强 组 安内真 +安利 亚组 最大 剂 量 控制率 最大 剂 量 控制率 2W 2.5mg +40mg 45.2% 2.5mg +半片 42.7% 4W 2.5mg +80mg 58.5% 2.5mg +1片 57.9% 8W 5mg +80mg 72.6% 5mg +1片 72.1% 12W 5mg +80mg+ 其他 78.9% 5mg +1片 +其他 78.1% 研究药物平均实用剂量（每日） 表格 氨氯地平 阿米洛利 替米沙坦 辛伐他汀 mg / d 片 / d mg / d mg / d C 2.5 0.76 63.0 10.0 D 4.1 0.72 60.0 10.0 E 4.0 0.70 59.0 10.0 F 3.94 0.70 58.0 10.0 G 3.83 0.69 57.0 10.0 H 3.79 0.68 56.0 10.0 I 3.70 0.67 56.0 10.0 M 3.63 0.66 55.0 10.0 综合干预研究结果 方案 结果 ASCOTLLA: 降压降脂 中风 ， I ， ， ALLHATLLA: 降压降脂 CHIEF: 降压降脂生活方式干预 ？ CHIEF研究 建设 中国高血压综合防治协作体系 CHL， NCCD 省协作 中心 省协作 中心 省协作 中心 省协作 中心 协作中心 协作中心 协作中心 协作中心 协作中心 . 协作中心 协作中心 协作中心 社区 协作中心 社区 协作中心 社区 协作中心 社区 协作中心 C+D+A C+A+B C+A+ 初始单药 和联合治疗药物选用参考 确诊高血压 血压 160/100mmHg 低危，中危患者 血压 160/100mmHg 高危患者（伴心脑血管病或糖尿病） 对象： 第一步 C D A B C+D C+A D+A C+B F C+B C+D C+A D+A F第二步 加加 可乐定可乐定 ,等等第三步 注： A： ACEI或 ARB， B： 阻滞剂 C：钙拮抗剂 D：利尿剂 F: 复方制剂 ; :阻滞剂阻滞剂 ACEI：血管紧张素转换酶抑制剂； ARB：血管紧张素 受体拮抗剂 ; 治疗中血压未达标，可原药加量或加另外一种药。 -2009 年基层版中国高血压指南 C+D+A C+A+B C+A+ 两种药物联合 参考 方案 实线表示证据支持或推荐使用的组合实线表示证据支持或推荐使用的组合 ; 虚线表示证据不足或必要时谨慎使用的组合虚线表示证据不足或必要时谨慎使用的组合 噻嗪类利尿剂 血管紧张素 受体拮抗剂 钙拮抗剂 ACE 抑制剂 -阻滞剂 -阻滞剂 近期高血压联合治疗试验 试验 优化组合 对照组合 ADVANCE ACEI + D PL O FEVER CCB + D D O HYVET D ACEI PL O ASCOT CCB + ACEI BK + D ACCOMPLISH ACEI + CCB ACEI + D CHIEF CCB + ARB CCB + D 中国高血压优化联合治疗方案 组合 试验名称 D+ACEI HYVET, ADVANCE ACEI+D PROGRESS CCB+D FEVER， CHIEF CCB+ACEI ASCOT, ACCOMPLISH CCB+ARB CHIEF D+ARB ？ CCB+BK ？ 联合治疗方案 -ASH写作组： 2010， May 优选的： ACEI/利尿剂； ARB/利尿剂； ACEI/CCB； ARB/CCB 可接受的： 阻滞剂 /利尿剂；二氢吡啶 CCB/阻滞剂； CCB/利尿剂 ；肾素抑制剂 /利尿剂；肾素抑制剂 /ARB；噻嗪类利尿剂 /保钾利尿剂。 不太有效的 ACEI/ARB； ACEI/阻滞剂； ARB/阻滞剂；二氢吡啶 CCB/保钾利尿剂；中枢作用药 /阻滞剂。 中国高血压特点 现患高血压 2亿人，每年新增 1000万人；预 测成人高血压患病率 25% ； 人群高血压知晓率 30-35%，治疗率 25-30% ，控制率 6-10%； 大多数为高盐饮食人群（每人天 12克盐）； 高血压主要并发症是脑卒中 （脑卒中：心梗 = 5 ： 1）； 预防卒中是我国高血压防治的主要目标。 联合治疗的优势，不足 优势 ： 1.减少药物不良反应 2.使用方便，改善病人治疗依从性 3.提高降压疗效 不足 ： 不易区分副作用 氨氯地平（ A）替米沙坦（ T）联合治疗 210例 II级高血压患者 12周的血压控制率 A+T(5+40mg/d) A(5mg/d) SBP 27.4% 16.6% DBP 20.1 13.3 血压反应率 87.3 69.3 踝部水肿 8.5 13.5 总不良反应 16.0 15.4 血压反应（ BP130/80 mmHg） Sharma, India, 210例， 2级 HT, 治疗 12周 氨氯地平 ARB联合治疗血压控制率 联合治疗药物（ 剂量 mg/d） 疗程 控制率（） 印度（ Clin Ther 2007） Aml+Tel(5+40) 12周 87.3 德国（ Adv Ther 2008） Aml+Val(5+160) 4周 51.1 Allemann(J Clin HT2008) Aml+Val(5+160) 8周 77.1 16周 81.3 Aml+Val(10+160) 8周 84.4 16周 87.6 Aml：氨氯地平； Tel：替米沙坦； Val：缬沙坦 CCB+ARB 对增强指数的影响 37例用 ARB治疗的高血压患者 随机分为 +CCB组或利尿剂组，治疗 6个月 ARB+CCB组 与 ARB +D 组，降低增强指 数（ AI） 3.2%; 降低 hs-CRP 0.18mg/l ; 结论： CCB联合 ARB比 D联合 ARB有更好 的保护血管作用 Masayuki, Am J Med Sci, 2010,339(5): 433-439 氨氯地平、替米沙坦联合降压幅度 安慰剂 A 2.5mg A5mg A10mg 安慰剂 3 / 6 11 / 11 15 / 13 21 / 17 T 20mg 15 /14 19/ 18 21 / 16 24 / 19 T 40mg 15 /13 22 / 17 22 / 17 25 / 20 T 80 mg 14 / 14 17 / 16 22 / 18 26 /20 入选 DBP95-119 mmHg1-2级高血压患者 1461例；基线 153/102mmHg, 治疗 8周； SBP / DBP mmHg A:氨氯地平； T替米沙坦 : （ Littlejohn, USA） 不同种族高血压患者的降压反应 种族 黑人 白人 亚洲人 BP S D S D S D A 5 75 79 73 66 75 75 T40 56 67 62 68 87 87 A5+T40 85 77 90 83 100 100 基线 153/102mmHg,治疗 8周； DBP 90 or 10 mmHg； SBP 140 or 15 mmHg. A: 氨氯地平； T 替米沙坦 : （ USA） 氨氯地平、替米沙坦联合治疗不良反应率 安慰剂 A 2.5mg A5mg A10mg 安慰剂 0 2.0 0.7 17.8 T 20mg 0 2.3 4.3 11.4 T 40mg 0.8 0 1.4 6.2 T 80 mg 0.7 2.1 2.1 11.3 入选 DBP95-119 mmHg， 1461例 高血压 ；基线 153/102mmHg, 治疗 8周； A:氨氯地平； T替米沙坦 : 不良反应率 % （ Littlejohn, USA） 阶段研究结果 (1) 1.该研究是国际上第一个初始 CCB+ ARB联合降压治疗的大型随机试验； 2.该研究是国内第一个联合降压、适度 调脂、生活方式综合干预高血压的临 床研究； 3.该研究是国内第一个应用互联网进行 管理的大型的高血压综合干预研究； 阶段研