黑色素瘤靶向治疗进展

黑色素瘤靶向治疗进展 郭 军 北京肿瘤医院 北京大学临床肿瘤学院 晚期黑色素瘤治疗 化疗无明显进展 -氮烯咪胺仍是 “金标准 ”； -替莫咗胺副反应小，可通过血脑屏障，有望替代 DTIC； -福莫司汀可透过血脑屏障，在欧洲被推为一线方案； -Dartmouth、 CVD等联合方案增毒未明显增效； 生物化疗有效率高于单纯化疗，但无生存优势； 靶向治疗进展较快 -索拉芬尼联合化疗 -贝伐单抗联合化疗 -其它：索坦， CTLA-4单抗， CCI-779， Oblimersen等 黑色素瘤的靶向治疗 1. RAS-MAPK 信号转导途径： Sorafenib, Sunitinib, Axitinib 单药 or 联合化疗（ DTIC， TMZ， PTX CBP） 2. PI3K/AKT信号转导途径阻断剂： CCI-779 3. 抑制 BCL 2反义核酸： Oblimersen 4. 蛋白酶体抑制剂： Bortezomib 5. 抑制血管生成： Bevacizumab， Thalidomide 6. 抗 CTLA-4抑制剂： MDX-010， CP675206 索拉非尼联合或不联合达卡巴嗪 治疗晚期黑色素瘤患者的 II期随机研究 研究设计 主要终点指标： 疾病无进展生存时间 独立评价 次级终点指标： 进展时间 (TTP)、客观应答率 (ORR)、总体生存时间 (OS) DTIC 1000 mg/m2 IV， D 1 索拉非尼 400 mg PO BID 每 21天重复一个周期 DTIC 1000 mg/m2 IV, Day 1, 安慰剂 2片 PO BID 每 21天重复一个周期 分层因素 AJCC 分期 III 不能切除的 IVM1a, M1b IVM1c ECOG 体力状态 0 or 1 随机化 计划样本量 ： 98（ 随机分配总数 101) 计划纳入间期 ： 12个月 参加中心总数 ： 17 疾病进展时间 (独立评价的 ) 1.00 0.75 0.50 0.25 0.00 0 100 200 300 400 500 随机化后天数 无疾病进展概率 600 危害比 = 0.619 p = 0.039 中位时间： 21.1 周 (95% CI: 16.0, 28.4 ) 索拉非尼 + DTIC (36 例事件 ) 中位时间： 11.7 周 (95% CI: 6.1, 17.9 ) 安慰剂 + DTIC (40 例事件 ) 安慰剂 + DTIC N = 50 (%) 索拉非尼 + DTIC N = 51 (%) ORR (CR* + PR) 12 24 p = 0.193 DCR (CR* + PR + SD) 56 71 p = 0.151 PD 42 29 PFS率 (95% CI) D 180 (6个月 ) 20 41 21 (3, 40) D 270 (9个月 ) 12 22 10 (6, 26) 按 RECIST标准评价的肿瘤应答和无疾病进展生存率 (独立评 价的 ) *备注：各组中均未观察到 CR病例 替莫唑胺联合索拉非尼治疗 晚期黑色素瘤的 II期研究 分组 脑转移 TMZ治疗史 随机化 TEM剂量 A - - 是 扩大 B - - 是 标准 C + 或 - + 否 扩大 D + - 否 标准 研究设计 1 2 3 4 5 6 7 8 1个周期 1 2-1 TEM 75 mg/m2 qd SOR 400 mg bid 1a周期 1b #周期 TEM 150 SOR 400 mg bid 1-5 6-28 1-5 6-28 A组和 C组 扩大剂量 TEM B组和 D组 标准剂量 TEM 周 天 TEM 150 -7-0 无疾病进展生存时间无疾病进展生存时间 (n=152) A & B组 (无脑转移、无 TMZ治疗史 ) D组 (伴有脑转移、但无 TMZ治疗史 ) PFS 率 Weeks PFS 率 Weeks Weeks Weeks PFS 率 PFS 率 C组 (有 TMZ治疗史 ) 所有组 索拉芬尼小结 索拉芬尼单药有效率低，与化疗联合有效率明显提高，特 别是 DTIC； 索拉芬尼联合化疗 -SOR+DTIC vs DTIC（一线 II期）： ORR和 PFS明显提高 -SOR+泰素 +卡铂 vs Placebo+泰素 +卡铂 (二线 III期 ): ORR和 PFS无差别 -SOR+TMZ vs TMZ（一、二线 II期） ORR相似，未使用过 TMZ患者 PFS有提高趋势 舒尼替尼治疗转移性葡萄膜黑色素瘤 Axitinib-II期临床研究（二线治疗） Axitinib-作用靶点 Axitinib-II期临床研究 -入组情况 Axitinib 5mg bid q8w 入组条件 IV期患者；年龄 18； ECOG 0-1；高 血压可控 既往全身治疗 1；未用过抗血管制剂 N =32 观察指标： 1. 评价 ORR； 2. 反应持续时间； 3. PFS， OS，毒性 Axitinib-II期临床研究 -疗效 Axitinib-II期临床研究 -疗效评价 Axitinib-II期临床研究 -分层分析 -血压与生存 Axitinib-II期临床研究 -小结 l Axitinib副反应可耐受，常见副反应为乏力、高血压、蛋 白尿、声嘶和腹泻； l 二线治疗 ORR为 19%，其中 1例 CR，反应时间长； l 分层分析显示舒张压 90mmHg：中位生存 13m； l 下一步可进行一线治疗的尝试。 Tremelimumab 简介 Tremelimumab -I/II期临床研究 Tremelimumab -III期临床研究试验设计 Tremelimumab -III期临床患者特征 Tremelimumab -III期临床副反应 Tremelimumab- III期临床生存曲线 预计总生存： 11.76mvs 10.71m（ P0.729） -终止！ Tremelimumab -III期临床 OS分层分析 Tremelimumab -III期临床反应率及 PFS Tremelimumab -III期临床有效率持续时间 Tremelimumab -III期临床结论 l Tremelimumab 一线治疗晚期恶性黑色素瘤与单纯化疗 比较 短期 无生存优势； 长期 ? l 联合化疗 ?或其它 ? Ipilimumab-II期临床研究（一线治疗） Ipilimumab-II期临床研究 -小结 l 疾病控制率： 联合组 vs 单药组： 31.4% vs 21.6； l 联合组有效或稳定的患者中，疾病控制时间 24周，其中 2例 CR患者分别为 40+周和 92+周； l 全组中位 OS分别为 386d和 351d，初步结果显示联合组稍 有优势； l 下一步重点研究单抗 10mg/Kg联合 DTIC的疗效。 Abraxane+TMZ+Oblimersen Abraxane+TMZ+Oblimersen-患者特征 Abra