研究及络活喜在动脉粥样硬化中的作用

PREVENT研究研究 及络活喜及络活喜 在动脉粥样硬在动脉粥样硬 化中的作用化中的作用 广广 州州 市市 第第 一一 人人 民民 医医 院院 广广 州州 医医 学学 院院 心心 血血 管管 内内 科科 曾曾 冲冲 心血管疾病：一个世界性的问题心血管疾病：一个世界性的问题 l 心血管疾病是全球第一位的死亡原因 - 每年 1500万死亡，或总死亡的 30 l 1996年，全球冠心病死亡总数为 720万 - 全球总死亡的 14% - 工业化国家总死亡的三分之一 l 脑血管疾病引起的死亡为 460万 l 全球共有 6.9亿高血压患者 l 发展中国家：预计心血管死亡增长率为 28 World Health Report 1997. 动脉粥样硬化的评价方法 n QCA n IVUS n B-Mode Ultrasound for Carotid Artery n DCA n Biochemistry n Molecular Biology n Etc. 问题提出： n动脉粥样硬化能否早期被发现？ n动脉粥样硬化的进展 /消退能否被监 测？ n动脉粥样硬化的进程能否被药物影 响（延缓 /逆转）？ 100 95 90 85 80 75 70 0 1 2 3 4 5 6 7 年年 累计未发生事件的比例累计未发生事件的比例 (%) IMT = 内膜中层厚度内膜中层厚度 OLeary et al. N Engl J Med. 1999;340:14-22. 系统性动脉粥样硬化：颈动脉病变作为心系统性动脉粥样硬化：颈动脉病变作为心 血管危险性的指标血管危险性的指标 第一个等分第一个等分 IMT 第二个等分第二个等分 IMT 第三个等分第三个等分 IMT 第四个等分第四个等分 IMT 第五个等分第五个等分 IMT 不同颈动脉内膜中层厚度（不同颈动脉内膜中层厚度（ IMT） 等分与累计未发生心梗、中风等事等分与累计未发生心梗、中风等事 件比例的关系件比例的关系 (n=4476) 动脉粥样硬化的干预 n STATIN n ACEI n CCBs n -BLOCKER（ 脂溶性）？ n ARB？ 血管造影与临床的改善：血管造影与临床的改善： 血脂试验的结果血脂试验的结果 Brown et al. Circulation. 1993;87:1781-1791. Brown et al. N Engl J Med. 1990;323:1285- 1298. Watts et al. Lancet. 1992;339:563-569. FATS (nicotinic acid + colestipol) FATS (lovastatin + colestipol) STARS (diet + resin) 事件减少 狭窄变化 -80% -0.9% -0.7% -70% -89% -1.9% % 扩大扩大 CAD的治疗谱的治疗谱 l 降脂治疗是 CAD治疗的传统基石 l 降脂治疗可使 CAD的发病率和死亡率降低 近 30，大约需近一年的时间看到作用 l 目前正在进行的研究将进一步揭示 CAD防 治的策略 West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Circulation. 1998;97:1440-1445. Downs et al. JAMA. 1998;279:1615-1622. LIPID Study Group. N Engl J Med. 1998;339:1349-1357. Sacks et al. Circulation. 1998;97:1446-1452. CCB的分类 n WHO的分类 : 选择性 CCB: I类 :维拉帕米类 ; II类 :硝苯地平类 ; III 类 :硫氮卓酮类 ; 非选择性 CCB: IV类 :氟桂利嗪类 ; V类 :普尼拉明类 ;VI 类 :其他 CCB的分类 n IUPHAR(国际药理学联合会 )分类 1类 (选择性 L型钙通道 CCB) 1a:二氢吡啶类 ,如 : Nifedipine; Amlodipine,etc. 1b:硫氮卓酮类 ; 1c:苯烷胺类 ; 2类 (其他选择性电压依赖性钙通道 CCB) 3类 (非选择性通道调节剂 ) CCB的药理作用 n 对心脏的作用 负性肌力作用 负性频率和负性传导作用 对缺血心肌的保护作用 抗心肌肥厚作用 n 对血管的作用 舒张血管平滑肌 保护血管内皮细胞结构和功能的完整性 抗动脉粥样硬化作用 抑制血管平滑肌增殖 n 对血流动力学的影响 对全身血流动力学的影响 区域性血流动力学 : 冠脉血流 ; 肾脏血流动力学 ; 脑血流 ; n 其他作用 : 抑制血小板聚集 ; 舒张非血管平滑肌 ; 降低眼压 ; 等 络活喜的独特作用机制络活喜的独特作用机制 与其分子结构密切相关与其分子结构密切相关 氨氯地平氨氯地平 的结构的结构 起效和缓起效和缓 作用持久作用持久 高生物利用度高生物利用度 抗氧化抗氧化 改善内皮功能改善内皮功能 抑制抑制 SMC增殖增殖 和移行和移行 CI H H3CO2C H3C N H CH2 OCH2 CH2 NH2 CO2C2H5 Mason et al. J Mol Cell Cardiol. 1999;31:275-281. Mason. Am J Hypertens. 1998;11:254A. Abstract. Tulenko et al. J Cardiovasc Pharmacol. 1995;26(suppl A):S11-S17. 独特的药代动力学独特的药代动力学 : 抗高血压抗高血压 独特的作用机制：独特的作用机制： 抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化 吸烟， 高血压 LDL,糖尿病 炎症 内皮功能不全 内皮通透性 NO ， 血管收缩 功能异常 血小板黏附 和聚集 细胞因子和细 胞黏附分子 自由基 氧化的 LDL 进入内皮下间隙增加 氧化的 LDL 被 巨噬细胞吞噬 泡沫细胞 脂质斑块 平滑肌细胞 增殖和移行生长因子 吸引单核细胞 （巨噬细胞）A A A 氨氯地平可能的干预点 A A 脂质条纹 动脉粥样硬化过程的关键步骤动脉粥样硬化过程的关键步骤 A A Amlodipine抗动脉粥样硬化作 用机制 n 保护血管内皮细胞的结构完整和功能正 常（抑制内皮素合成、恢复内皮依赖性 血管舒张） n 直接抑制血管平滑肌的增殖和及向内膜 的迁移 n 减少脂质的过氧化 n 抑制血小板聚集 n 减少炎症细胞的化学趋向性 Class Conditions favouring the use Compelling Possible Diuretics (thiazides) Congestive heart failure; Gout Pregancy elderly hypertensives; isolated systolic hypertension; hypertensives of African origin Diuretics (loop) Renal insufficiency; congestive heart failure Diuretics Congestive heart failure; Renal failure; (anti-aldoseterone) post-myocardial infarction hyperkalaemia b-Blockers Angina pectoris; Asthma; Peripheral vascular post-myocardial infarction chronic obstructive disease; glucose congestive heart failure pulmonary disease; intolerance; (up-titration); pregnancey; A-V block athletes and tachyarrhythmias (grade 2 or 3) physically active patients Calcium antagonists Elderly patients; Tachyarrhythmias; (dihydropyridines) isolated systolic hypertension; congestive heart angina pectoris; failure peripheral vascular disease; carotid atherosclerosis; pregnancy Contraindications Indications and contraindications for the major classes of antihypertensive drugs A-V, atrioventricular; LV, left ventricular. 钙拮抗剂与动脉粥样硬化的研究历史钙拮抗剂与动脉粥样硬化的研究历史 1975 1980 1985 1990 1995 2000 2005 临床前 临床 认识到 Ca在动粥中的作用 认识到 CCB作用机制的可能益处 CCB可抑制 Ca内流入血管壁 CCB动物（ 兔子）试验 ） 认识到氨氯地平的独特特点和作用机制 氨 氨氯地平 地平 猴子试验 Montreal 心脏研究 MIDAS INTACT PREVENT CAMELOT/ NORMALIZE VHAS ELSA CCB抗动脉粥样硬化作用的早期研究抗动脉粥样硬化作用的早期研究 l 动物模型：减少胆固醇喂养兔子主动脉动脉 粥样硬化损伤面积和胆固醇含量 l 体外抗动脉粥样硬化作用的机制研究 u抑制平滑肌细胞的增殖和移行 u抑制细胞外基质和 “泡沫细胞 ”中脂质的积聚 u与脂蛋白代谢途径的相互作用 Weinstein. J Cardiovasc Pharmacol. 1988;12(suppl 6):S29-S35. CCB对动脉粥样硬化作用的早期影像学研究对动脉粥样硬化作用的早期影像学研究 研究 设计 病人 药物 INTACT， 1990 双盲，随机，安慰剂 N 425， 硝苯地平 80mg/日； 对照， 3年 冠心病 安慰剂 Montreal 心脏研究 双盲，随机，安慰剂 N 383， 尼卡地平 90mg/日； 1990 对照， 2年 冠心病 安慰剂 MIDAS, 1996 双盲，随机，对照 N 883， 依拉地平 5 10mg/日 3年 高血压 双氢克尿噻 25 50 颈动脉 IMT mg/日 高于正常 INTACT=International Nifedipine Trial on Athrosclerotic Therapy， MIDAS Multicenter Isradipine/Diuretic Atherosclerosis Study Lichtlen et al, Cardiovasc Druds Ther. 1990; 4: 1047-1068. Waters et al, Circulation. 1990; 82: 1940-1953. Borhani et al, JAMA. 1996; 276: 785-791. 短效和中效短效和中效 CCB对动脉粥样硬化病变对动脉粥样硬化病变 形成和进展的影响形成和进展的影响 研究 对动脉粥样硬化的影响 INTACT 硝苯地平与安慰剂相比，明显减慢新病变形成，对 已有病变的进展和消退呈中性作用 Montreal 心脏研究 和安慰剂相比，尼卡地平组早期病变进展显著减慢 （根据回顾性分析），而对已有病变的进展和消退总 的呈中性作用。 MIDAS 虽然在研究早期依拉地平对颈动脉 IMT有短暂作用， 但三年中依拉地平和双氢克尿噻之间对平均颈动脉 IMT的进展无明显影响。 早期影像学研究中早期影像学研究中 CCB 对心脏发病率和死亡率的影响对心脏发病率和死亡率的影响 研究 对发病率 /死亡率的影响 INTACT 硝苯地平和安慰剂对主要心脏事件的发生无明显差异； （硝苯地平比安慰剂有更多的心脏死亡，分别为 8例和 2例， P NS） Montreal 心脏研究 两者冠脉事件无明显差别，虽然尼卡地平组 (14例 ) 比安慰剂组 (8例 )发生了更多的心梗 MIDAS 两组间所有原因引起的死亡率无差异，依拉地平 有增加主要血管事件发生率的倾向。 氨氯地平预防灵长类动物动脉粥样硬化氨氯地平预防灵长类动物动脉粥样硬化 l 26只 Cynomolgus猴（ 8 12岁） u对照饮食（ n 5） u致动脉粥样硬化饮食（ n=10） u致动脉粥样硬化饮食氨氯地平 2mg/kg （ n=11） l 18个月致动脉粥样硬化饮食 l 52的热量来自动物脂肪 l 与美国的高脂饮食相似 Kramsch DM et al, J Hum Hypertens. 1995;9(suppl 1): S3-S9 大体解剖显示氨氯地平治疗组病变显著减少大体解剖显示氨氯地平治疗组病变显著减少 无病变 轻度 中度 重度 对照饮食 5 致动脉粥 10 样硬化饮食 致动粥饮食 5 1 3 2 氨氯地平 注：测量部位为主动脉、主动脉分叉处、颈总动脉和股动脉 显微镜下分析亦显示显微镜下分析亦显示 氨氯地平治疗组病变显著减少氨氯地平治疗组病变显著减少 正常 轻度 重度 对照饮食 5 致动脉粥 1 9 样硬化饮食 致动粥饮食 5 2 4 氨氯地平 氧化的 LDL (mg/dl, 平均 SD) 分组 n 基线时 18 个月时 p 值 正常对照饮食 5 1.8 1.8 2.8 0.3 NS 致动脉粥样硬化 10 2.1 1.8 18.1 3.2=40% PREVENT： 排除标准排除标准 l 曾经或计划心脏移植 l 随机后预计要作 CABG或 PTCA l 瓣膜性心脏病 l 胰岛素依赖性糖尿病或口服降糖药未控制的糖尿病 l DBP95mmHg l TC=325mg/dL l 在随机期间不能中断 ACEI或其他 CCB治疗（研究 期间不建议这些药物使用） PREVENT： 研究假设研究假设 l 主要假设： u络活喜治疗三年将减慢冠脉病变的进展（ 30% and 50% 918/333 -0.0400.012 818/296 -0.0590.012 -0.0130.050 Segments stenosed 50% 242/155 0.0850.025 221/139 0.0600.027 -0.0480.097 Segments stenosed 0% 447/226 -0.0800.017 373/195 -0.0650.018 -0.0600.033 Segments stenosed 0% and 30% 1324/345 -0.0980.009 1175/314 -0.0900.010 -0.0340.018 All segments 2931/354 -0.0630.008 2587/324 -0.0640.008 -0.0200.022 Mean change in percent stenosis All segments 30% diameter stenosis 1770/348 2.940.22 1548/319 3.010.23 -0.680.53 Segments stenosed 30% and 50% 918/333 0.180.39 818/296 0.800.41 -1.690.46 Segments stenosed 50% 241/155 -4.740.91 221/139 -3.070.95 -4.260.94 Segments stenosed 0% 447/226 2.790.37 373/195 3.270.39 -1.300.33 Segments stenosed 0% and 30% 1323/345 3.030.26 1175/314 2.840.27 -0.540.93 All segments 2929/354 1.490.21 2587/324 1.770.22 -0.850.30 _ *Adjusted for coronary segment, clinical center, and angioplasty at baseline. Prespecified primary outcome measure ( P50.38) Prespecified secondary outcome measure (additional covariate5baseline diameter stenosis). TABLE 2. Mean Changes in Angiographic Outcome Measures During 3 Years of Follow-Up by Treatment Group PREVENT： 主要主要 QCA 终点终点 * 平均最小管腔直径的变化平均最小管腔直径的变化 Pitt et al. Circulation. 2000. In press. l 络活喜治疗组与安慰剂组相比，主要 QCA终点均无显著差异。 0.05 0.04 0.03 0.02 0.01 0.00 -0.01 P=0.007 0 12 24 36 PREVENT： 络活喜对络活喜对 B超测定的颈动超测定的颈动 脉内膜中层厚度（脉内膜中层厚度（ IMT） 的作用的作用 内膜中层厚度变化 (mm) Circulation in Press 安慰剂 络活喜 月 Amlodipine Group (n=417) _ Placebo Group (n=408) _ Event No. of Participants With Event Annualized Rate per 100 No. of Participants With Event Annualized Rate per 100 HR (Amlodipine/ Placebo) 95% CI for HR* Life-Table P* _ All-cause mortality 6 0.5 8 0.7 0.74 0.262.12 0.57 Major vascular events Fatal/nonfatal MI 19 1.5 20 1.6 0.94 0.501.76 Fatal/nonfatal stroke 5 0.4 5 0.4 0.99 0.293.41 Other fatal vascular events 0 0.0 4 0.3 Any major vascular event 23 1.8 28 2.3 0.82 0.471.42 0.47 Other documented nonfatal vascular events Congestive heart failure 1 0.1 5 0.4 0.20 0.021.67 Unstable angina 60 4.8 85 6.9 0.67 0.480.93 Either event 61 4.9 88 7.2 0.65 0.470.91 0.01 Major vascular procedures CABG 17 1.4 29 2.4 0.57 0.311.03 Other major procedure 40 3.2 67 5.5 0.56 0.380.83 Either major vascular procedure 53 4.2 86 7.0 0.57 0.410.81 0.001 Any major/documented vascular 86 6.9 116 9.5 0.69 0.520.92 0.01 event or procedure _ *From proportional hazards models ( P values presented only for prespecified composite event outcomes). Includes angioplasty, stenting, and arthrectomy. Prespecified event of interest. _ TABLE 4. Events and Procedures Occurring During 3 Years of Follow-Up by Treatment Group PREVENT: 因不稳定心绞痛住院因不稳定心绞痛住院 及主要血管操作及主要血管操作 Pitt et al. Circulation. 2000. In press. 随访月数随访月数 所有血管重建术所有血管重建术 安慰剂安慰剂 氨氯地平氨氯地平 43% P=.001 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 累计事件累计事件 / 操作发生率操作发生率 (%) 随访月数随访月数 记录的不稳定心绞痛记录的不稳定心绞痛 / 充血性心力衰竭充血性心力衰竭 安慰剂安慰剂 (n=408) 氨氯地平氨氯地平 (n=417) 35% P=.01 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 PREVENT： 所有主要事件及操作的发生率所有主要事件及操作的发生率 Pitt et al. Circulation. 2000. In press. 累计的事件累计的事件 / 操作发生率操作发生率 (%) 随访月数随访月数 氨氯地平氨氯地平 (n=417) 31% P=0.01 30.0 25.0 20.0 15.0 10.0 5.0 0.0 0 6 12 18 24 30 36 安慰剂安慰剂 (n=408) TABLE 5. Events Recorded in Adverse Experience Logs During 3 Years of Follow-Up by Treatment Group Specified Adverse Event Amlodipine Group (n=417) _ Placebo Group (n=408) _ Event No. of Participants With Event Annualized Rate per 100 No. of Participants With Event Annualized Rate per 100 HR (Amlodipine/ Placebo) 95% CI for HR* Risk Difference/ 100/y (Amlodipin e-Placebo) _ Edema 170 13.6 68 5.6 3.12 2.354.13 8.0 Vertigo 17 1.4 3 0.2 5.65 1.6519.23 1.1 Constipation 19 1.5 9 0.7 2.11 0.954.65 0.8 Erythematous rash 13 1.0 5 0.4 2.57 0.927.19 0.6 Dry mouth 10 0.8 3 0.2 3.29 0.9011.90 0.6 Gout 4 0.3 10 0.8 0.29 0.081.06 20.5 Seborrhea 2 0.2 9 0.7 0.22 0.051.00 20.6 Asthenia 25 2.0 37 3.0 0.66 0.401.09 21.0 Headache 72 5.8 89 7.3 0.76 0.561.04 21.5 Coughing 43 3.4 63 5.1 0.67 0.450.99 21.7 Hypertension 17 1.4 39 3.2 0.41 0.230.73 21.8 Chest pain, angina 202 16.1 222 18.1 0.82 0.681.00 22.0 _ Events with a monitoring P of #0.10 are presented here. *From proportional hazards model. _ PREVENT： 络活喜具有良好的耐受性络活喜具有良好的耐受性 参考文献： Circulation 2000, inprinting. l 不良事件的发生率和种类在络活喜组和 安慰剂组相似 l 肿瘤和出血的发生率在两组无差异 PREVENT： 其他结果其他结果 l 血压：血压不是本研究主要观察指标， 故在整个研究过程中未分析血压变化 。 PREVENT： 氨氯地平减少氨氯地平减少 冠心病相关的住院医疗费用冠心病相关的住院医疗费用 l 氨氯地平治疗 3年的每 100个患者中， 临床事件减少了 28个。 l 3年总的住院治疗费用净减少： US$426,462* l 平均每个患者每年减少治疗费用 : US$628* * 1997 US dollars. Chen et al. J Am Coll Cardiol. 2000;35(suppl A):555. Abstract 1171-14. PREVENT的主要结论的主要结论 与安慰剂组相比，络活喜： 1. 显著延缓颈动脉动脉粥样硬化的进展 2. 用 QCA测定的冠脉平均最小管腔直径变 化在络活喜组和安慰剂组无差异 3. 心血管事件显著减少（因心绞痛住院， 不需要血管重建术及所有主要临床事件 与操作的总和） 4. 减少冠心病患者住院治疗费用 参考文献： Circulation 2000, inprinting. 对 PREVENT结果的解释 正常 血管 轻度 CAD 重度 CAD 扩张超过代偿 : 管腔狭窄 代偿性扩张： 保持固定的管腔 进展 中度 CAD Adapted from Glagov et al. N Engl J Med. 1987;316:1371-1375. Glagov 冠脉重构假说冠脉重构假说 消退 冠状动脉和颈动脉的关系如何？为什么颈冠状动脉和颈动脉的关系如何？为什么颈 动脉和冠状动脉的结果不同？动脉和冠状动脉的结果不同？ n 结果不同与检测技术有关 u冠脉：用 QCA， 仅能显示血管腔，不敏感 u颈动脉： B超，能显示完整的血管壁，更精确 n 颈动脉 IMT与冠脉粥样硬化相关 n 颈动脉 IMT与 MI或卒中危险性相关 络活喜对冠脉粥样硬化无明确效果，但可络活喜对冠脉粥样硬化无明确效果，但可 减少某些临床事件，如何解释？减少某些临床事件，如何解释？ n 络活喜可能对冠脉粥样硬化有效，但未被 QCA发现 n PREVENT事件减少可能由于络活喜有稳定 早期斑块的作用 n 某些作用可能与络活喜的抗高血压和心绞痛 作用有关，但其他 CCB的此类研究未发现对 临床事件有减少的作用 作者的其它结论作者的其它结论 “这些有益的作用在以往（其它 CCB） 在稳 定性冠状动脉疾病患者的血管造影试验 中未被发现，尽管这些药物已被证实有 抗心绞痛作用，提示氨氯地平可能有另 外的作用。 ” 参考文献： Circulation 2000, inprinting. 作者的其它结论作者的其它结论 “这一发现的另一重要性是不稳定心绞痛和 冠状动脉血管重建术的曲线较早就分离 了 （在他汀类及 ACE抑制剂的基础 上）加用氨氯地平可较早产生益处，并 进一步减少血管重建术和因不稳定心绞 痛住院。 ” 参考文献： Circulation 2000, inprinting. CAPARES（ 冠脉成形氨氯地平再狭窄研究）冠脉成形氨氯地平再狭窄研究） l 前瞻性、随机，双盲，安慰剂对照，多中心研究 l 行 PTCA前 14天患者随机接受药物治疗，并持续 4个月 氨氯地平 5-10mg（ n=254） 安慰剂（ n=241） l 随访： 2周 4个月 l QCA终点：在基线时和治疗 4个月时测量最小管腔直径 l 临床终点：死亡，心梗，搭桥术或重复 PTCA Coronary AngioPlasty Amlodipine REstenosis Study PTCA= percutaneous transluminal coronary angioplasty， QCA= quantitative corona