第二章药物合成工艺路线的设计与选择1幻灯片

第二章 药物合成工艺路 线的 设计、选择和改进 （一）工艺路线 l 一个化学合成药物往往可通过多种不同的合成途径 制备，通常将具有工业生产价值的合成途径称为该 药物的工艺路线。 l 在化学合成药物的工艺研究中，首先是工艺路线的 设计和选择，以确定一条经济而有效的生产工艺路 线。 第一节 概述 （二）工艺路线设计与选择的研究对象 l 即将上市的新药 在新药研究的初期阶段，对研究中新药（ investigational new drug， IND）的成本等经济问题 考虑较少，化学合成工作一般以实验室规模进行。 当 IND在临床试验中显示出优异性质之后，便要加 紧进行生产工艺研究，并根据社会的潜在需求量确 定生产规模。这时必须把药物工艺路线的工业化、 最优化和降低生产成本放在首位。 l 专利即将到期的药物 药物专利到期后，其它企业便可以仿制，药物的价 格将大幅度下降，成本低、价格廉的生产企业将在 市场上具有更强的竞争力，设计、选择合理的工艺 路线显得尤为重要。 l 产量大、应用广泛的药物 某些活性确切老药，社会需求量大、应用面广，如 能设计、选择更加合理的工艺路线，简化操作程序 、提高产品质量、降低生产成本、减少环境污染， 可为企业带来极大的经济效益和良好的社会效益。 （一）合成路线设计的基本策略 半合成（ semi synthesis）：由具有一定基本结构的 天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂 化合物的过程。 全合成（ total synthesis）：以化学结构简单的化工 产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理 过程制得复杂化合物的过程 。 第二节 药物合成工艺路线的设计 一、合成路线设计的相关概念 与此相应，合成路线的设计策略也分为两类 。 l 由原料而定的合成策略：在由天然产物出发进行半 合成或合成某些化合物的衍生物时，通常根据原料 来制定合成路线 。 l 由产物而定的合成策略：有目标分子作为设计工作 的出发点，通过逆向变换，直到找到合适的原料、 试剂以及反应为止，是合成中最为常见的策略 （二）逆合成分析方法 逆合成（ retrosynthesis）的过程是对目标分子进行 切断（ disconnection），寻找合成子（ synthon）及 其合成等价物（ synthetic equivalent）的过程。该 方法，由 E.J. Corey于 1964年正式提出。 l 切断（ disconnection）：目标化合物结构剖析的一 种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形 成碎片，进而推出合成所需要的原料。 切断的方式有均裂和异裂两种，即切成自由基形式 或电正性、电负性形式，后者更为常用。 切断的部位极为重要，原则是 “能合的地方才能切 ” ，合是目的，切是手段，与 200余种常用的有机反 应相对应。 l 合成子（ synthon）：已切断的分子的各个组成单 元，包括电正性、电负性和自由基形式。 l 合成等价物（ synthetic equivalent）：具有合成子 功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类。 以抗真菌药物克霉唑为例： （三）逆合成方法的基本过程 l 化合物结构的宏观判断：找出基本结构特征，确定 采用全合成或半合成策略。 l 化合物结构的初步剖析：分清主要部分（基本骨架 ）和次要部分（官能团），在通盘考虑各官能团的 引入或转化的可能性之后，确定目标分子的基本骨 架，这是合成路线设计的重要基础。 l 目标分子基本骨架的切断：在确定目标分子的基本 骨架之后，对该骨架的第一次切断，将分子骨架转 化为两个大的合成子，第一次切断部位的选择是整 个合成路线的设计关键步骤。 l 合成等价物的确定与再设计：对所得到的合成子选 择合适的合成等价物，再以此为目标分子进行切断 ，寻找合成子与合成等价物。 l 重复上述过程，直至得到可购得的原料。 l 克霉唑的合成工艺路线设计： l 克霉唑中间体的其它合成路线： l 在化合物合成路线设计的过程中，除了上述的各种 构建骨架的问题之外，还涉及官能团的引入、转换 和消除，官能团的保护与去保护等； l 若系手性药物，还必须考虑手性中心的构建方法和 在整个工艺路线中的位置等问题。 l 合成路线设计的基本方法，是逆合成方法，即追溯 求源法； l 在此基础上，还有分子对称性法、模拟类推法、类 型反应法等。重复上述过程，直至得到可购得的原 料。 一、类型反应法 （一）类型反应法的基本内容与基本步骤 类型反应法：利用常见的典型有机化学反应与有机 合成方法进行合成路线设计的方法。 基本步骤：包括各类化学结构的有机合成通法，又 包括官能团的形成、转换或保护等合成反应。因此 ，对于有明显结构特征和官能团的化合物，可采用 此法进行合成路线设计。 注意事项：若反应单元相同，顺序不同或原辅料不 同，反应的难易程度及条件随之发生变化。如果功 能基的形成与转化反应的排列方式在两种以上，不 仅要从理论上考虑其合理性，还要从实践的角度， 对原辅料、设备和条件进行实验。通过实验设计及 其优化，实现选择。 （二）类型反应法的实例分析（ 1） 抗真菌药物克霉唑的合成 （二）类型反应法的实例分析（ 2） 头孢拉定的合成 （二）类型反应法的实例分析（ 3） - 受阻断剂塞利洛尔的合成 （一）追溯求源法的基本内容与基本步骤 l 追溯求源法：从药物分子的化学结构出发，将其化 学合成过程一步一步逆向推导进行寻源的思考方法 ，又称倒推法或逆向合成分析。 l 常见的切断部位：药物分子中 C-N、 C-S、 C-O等碳 -杂键的部位，通常是该分子的首先选择切断部位 。在 C-C的切断时，通常选择与某些基团相邻或相 近的部位作为切断部位，由于该基团的活化作用， 使合成反应容易进行。在设计合成路线时，碳骨架 形成和官能团的运用是两个不同的方面，二者相对 独立但又相互联系；因为碳骨架只有通过官能团的 运用才能装配起来。 二、追溯求源法 （二）追溯求源法的实例分析（ 1） 抗真菌药益康唑（ econazole, 2-29） l 益康唑分子中有 C-O和 C-N两个碳 -杂键的部位，可从 a、 b两处追溯其合成的前一步中间体。 l 按虚线 a处断开，前体为对氯甲基氯苯和 1-(2,4-二氯 苯基 )-2-(1-咪唑基 )乙醇（ 2-30）； l 剖析（ 2-30）的结构，进一步追溯求源，断开 C-N 键，（ 2-30）的前体为 1-(2,4-二氯苯基 )-2-氯代乙醇 （ 2-31）和咪唑。 l 按虚线 b处断开，（ 2-29）的前体则为 2-(4-氯苯甲氧 基 )-2-(2,4-二氯苯 ) 氯乙烷（ 2-32）和咪唑，（ 2-32 ）的前体为对氯甲基氯苯和（ 2-31）。 l 这样（ 2-29）的合成有 a、 b两种连接方法； C-O键 与 C-N键形成的先后次序不同，对合成有较大影响。 若用上述 b法拆键，（ 2-31）与对氯甲基氯苯在碱性 试剂存在下反应制备中间体（ 2-32）时，不可避免 地将发生（ 2-32）的自身分子间的烷基化反应；从 而使反应复杂化，降低（ 2-32）的收率。因此，采 用先形成 C-N键，然后再形成 C-O键的 a法连接装配 更为有利。 l 再剖析（ 2-31），它是一个仲醇，可由相应的酮还 原制得。故其前体化合物为 a-氯代 -2,4-二氯苯乙酮（ 2-33），它可由 2,4-二氯苯与氯乙酰氯经 Friedel- Crafts反应制得。 l 而间二氯苯可由间硝基苯还原得间二氨基苯，再经 重氮化、 Sandmeyer反应制得 。 l 对氯甲基氯苯可由对氯甲苯经氯化制得。这样，以 间二硝基苯和对氯甲苯为起始原料合成（ 2-29）的 合成路线可设计如下： （三）追溯求源法的实例分析（ 2） N-羧烷基二肽类血管紧张素转化酶抑制剂 l 血管紧张素转化酶抑制剂（ ACEI）是一类安全有效 的高血压和充血性心力衰竭治疗药物，大多数属于 N-羧烷基二肽结构。 l N-羧烷基二肽型 ACE抑制剂都是多手性中心化合物， 其中 N-羧烷基部分中的手性中心为（ S）构型。 l 根据它们的结构特征，以新手性中心的构建方法为合 成策略的中心，对 N-羧烷基二肽有两种基本的逆合成 分析切断法。按切断法 a可得到 N-羧烷基和二肽两部 分，核心反应是构建 N-羧烷基中（ S）构型的手性中 心。按切断法 b可得到 2-氨基 -4-苯丁酸或 2-氨基戊酸 与 N-酰化氨基酸残基两部分，核心反应是构建氨基酸 残基中的（ S）构型的手性中心。 l 切断法 a利用天然氨基酸引入所需手性中心，利用立 体选择性反应构建新手性中心；而按切断法 b涉及 2- 氨基 -4-苯丁酸或 2-氨基戊酸等特殊试剂或专属性酶促 反应，因此， ACE抑制剂的合成策略绝大多数采用逆 合成分析切断法 a。 l 切断法 a合成 N-羧烷基二肽型 ACE抑制剂的具体方法 有以下四种方法： （ 1）对映选择性 Michael加成反应合成法 l Michael加成得到（ S,S）构型产物（优势），溶解度 不同分离。 Pd-C催化氢化转化为化合物（ 2-49），光 气作用与 L-脯氨酸缩合，成盐得依那普利（ 2-40）。 （ 2）非对映选择性还原胺化反应 l 2-氧代 -4-苯丁酸乙酯（ 2-52）和光学纯的二肽（ 2-53 ）在 3分子筛和 Raney镍催化下，经 Schiff碱进行还 原胺化制备（ S,S,S）构型的赖诺普利（ 2-41）的前 体（ 2-54），（ S,S,S）：（ R,S,S） = 95： 5。 （ 3）立体特异性的 SN2 N-烷化反应 l 利用三氟甲磺酸酯为离去基团，光学纯的（ R）构 型 a-三氟甲磺酰氧基苯丁酸乙酯（ 2-55）与（ S,S） - 二肽（ 2-56）在三乙胺存在下进行立体特异性 SN2 N -烷化反应，使（ 2-55）的（ R）构型手性中心基本 实现完全的构型翻转，构建 N-羧烷基中手性所需的 （ S）构型，再经脱叔丁基得到（ S,S,S）构型的依 那普利（ 2-40）。 （ 4）通过分离等量非对映异构体获得所需的手性结构 l 消旋化的原料缩合，得到等量非对映异构体混合物（ 2-59），转化为盐酸盐（ 2-60），并利用溶解度的差 异分离出所需的（ S,S）异构体，经中和和重结晶得 到重要中间体（ 2-49）。 （一）分子对称法的基本内容与基本步骤 l 分子对称法：对某些药物或者中间体进行结构剖析 时，常发现存在分子对称性（ molecular symmetry ），具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的 分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中 将分子的相同部分同时构建起来。 l 分子对称法是追溯求源法的特殊情况，也是药物合 成工艺路线设计中可采用的方法。 l 常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切 断。 三、分子对称法 （二）分子对称法的实例分析（ 1） 骨骼肌松弛药肌安松（ paramyon， 2-22） l 内消旋 3,4-双 (对 -二甲胺基苯基 )已烷双碘甲烷盐 （三）分子对称法的实例分析（ 2） 川芎嗪（ ligustrazine， 2-23） l 从中药川芎的活性成分，可用于治疗闭塞性血管疾 病、冠心病、心绞痛。 l 根据其分子内对称性和杂环吡嗪合成法，以 3-氨基 丁酮 -2（ 2-24）为原料，经互变异构两分子烯醇式 原料自身缩合，再氧化制得（ 2-23）。 （四）分子对称法的实例分析（ 3） 姜黄素（ curcumin， 2-38） l 食品色素，具有抗突变和肿瘤化学预防作用 。 l 2,4-戊二酮（ 2-39）和香兰醛在硼酐催化下，应用 Claisen-Schmidt反应一步合成。 （一）模拟类推法的基本内容与注意事项 l 模拟类推法：对化学结构复杂、合成路线设计困难 的药物，可模拟类似化合物的合成方法进行合成路 线设计。从初步的设想开始，通过文献调研，改进 他人尚不完善的概念和方法来进行药物工艺路线设 计。 l 在应用模拟类推法设计药物合成工艺路线时，还必 须与已有方法对比，注意比较类似化学结构、化学 活性的差异。模拟类推法的要点在于适当的类比和 对有关化学反应的了解。 四、模拟类推法 （二）模拟类推法的实例分析（ 1） 祛痰药杜鹃素和紫花杜鹃素的合成工艺 l 祛痰药杜鹃素（ farreol， 2-70）和紫花杜鹃素（ matteucinol， 2-71）都属于二氢黄酮类化合物。因 此，可模拟二氢黄酮的合成途径进行工艺路线设计 。 l 结构中存在的甲基和羟基，显然是分子骨架形成前 就已具备的。 l 它们可采用相应的酚类与苯丙烯酸或苯丙烯酰氯进 行环合；也可用相应的酮类化合物，经查尔酮类中 间体（ 2-72）制备（ 2-70）和（ 2-71） 杜鹃素和紫花杜鹃素： （二）模拟类推法的实例分析（ 2） 喹诺酮类抗菌药的合成工艺 l 喹诺酮类药物是极为重要合成抗菌药，其发展十分 迅速。 l 喹诺酮类化合物的基本骨架相似，合成以多取代苯 胺为原料，构建吡酮酸环。 l 构建方法是在诺氟沙星（ norfloxacin， 2-85）和环 丙沙星（ ciprofloxacin， 2-86）等早期品种的合成 经验基础上发展而来的，是典型的模拟类推法的应 用实例，下面以喹诺酮类抗菌药新品种氟罗沙星（ fleroxacin， 2-87）和加替沙星（ gatifloxacin， 2-88 ）的合成工艺路线为例，讨论构建吡酮酸环的两种 主要方法。 l 诺氟沙星和环丙沙星的逆合成分析： l 氟罗沙星和加替沙星的类比分析： l 取代芳胺与乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯缩合成环法 合成诺氟沙星和氟罗沙星： 诺氟沙星： 氟罗沙星： l 取代芳环上的亲核取代反应成环法合成环丙沙星和 加替沙星： 环丙沙星（ 1）： 加替沙星（ 1）： 加替沙星（ 2）： 练习题 -设计达菲合成路线 （一）理想工艺路线的特点： l 化学合成途径简洁，即原辅材料转化为药物的路线 要简短； l 所需的原辅材料品种少且易得，并有足够数量的供 应； l 中间体容易提纯，质量符合要求，最好是多步反应 连续操作； 第三节 药物合成工艺路线的评价 与选择 一、药物合成工艺路线的评价标准 l 反应在易于控制的条件下进行，如安全、无毒； l 设备条件要求不苛刻； l “三废 ”少且易于治理； l 操作简便，经分离、纯化易达到药用标准； l 收率最佳、成本最低、经济效益最好。 （二）实例分析： l 非甾体抗炎镇痛药布洛芬（ 2-2）的合成工艺路线 ，按照原料不同可归纳为 5类 27条。 （ 1）以 4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有 11条： 第 3条路线 （ 1）以 4-异丁基苯乙酮为原料的合成路线有 11条： （ 2）以异丁基苯为原料直接形成 C-C键，共有 7条路线 ： （ 3）以 4-异丁基苯丙酮的 3条路线，需特殊试剂： （ 4）以 4-溴代异丁基苯为原料需特殊设备或试剂： （ 5）以 4-异丁基苯甲醛和 4-异丁基甲苯为原 料 ： l 六种原料中，异丁基苯为基本原料，其它 5个化合物 都是以它为原料合成的。 l 从原料来源和化学反应来衡量和选择工艺路线，以异 丁基苯 (2-101)直接形成碳 -碳键的第 3条路线最为简洁 。 l 从原辅材料、产率、设备条件等诸因素衡量，以异丁 基苯乙酮 (2-100)为原料的第 3条路线被确认为工业化 路线。 l 总之，在评价和选择药物工艺路线时，尤其要注重化 学反应类型的选择、合成步骤和总收率以及原辅材料 供应等问题。 l 通过文献调研可以找到关于一个药物的多条合成路 线，它们各有特点。至于哪条路线可以发展成为适 于工业生产的工艺路线，则必须通过深入细致的综 合比较和论证，选择出最为合理的合成路线，并制 定出具体的实验室工艺研究方案。 l 当然如果未能找到现成的合成路线或虽有但不够理 想时，则可参照上一节所述的原则和方法进行设计 。 l 在综合药物合成领域大量实验数据的基础上，归纳 总结出评价合成路线的基本原则，对于合成路线的 评价与选择有一定的指导意义。 二、药物合成工艺路线的选择 （一）化学反应类型的选择 ： l 在化学合成药物的工艺研究中常常遇到多条不同的 合成路线，而每条合成路线中又由不同的化学反应 组成，因此首先要了解化学反应的类型。 l 例如向芳环上引入醛基（或称芳环甲酰化），下列 化学反应可能被采用： （ 1） Gattermann 反应 （ 2） Gattermann-Koch反应 （ 3） Friedel-Crafts反应 (付克反应）甲酰氯为酰化剂 ，在三氟化硼催化下向苯环上引入醛基，收率在 50 -78% 之间。 （ 4）二氯甲基醚类作甲酰化试剂，进行 Friedel- Crafts反应，收率约在 60% 左右。 （ 5） Vilsmeier反应（维尔斯迈尔反应），收率 70%80% 。 （ 6）应用三氯乙醛在苯酚的对位上引入醛基，收率 仅 30%35% ；这是由于所得产物对羟基苯甲醛本 身易聚合的缘故。 （ 7）应用 Duff反应（达夫）在酚类化合物的苯环上 引入醛基。甲酰化发生在羟基的邻位或对位。 l 在含有不同取代基的苯环上引入相同的官能团，可有 不同的取代方式；相同的取代苯类化合物引入同一个 官能团也可有不同的方法。 l 同时上述实例还可能存在两种不同的反应类型，即 “ 平顶型 ” 反应和 “尖顶型 ”反应。 l 对于尖顶型反应来说，反应条件要求苛刻，稍有变化 就会使收率下降，副反应增多；尖顶型反应往往与安 全生产技术、 “三废 ”防治、设备条件等密切相关。 l 如上述例（ 6），应用三氯乙醛在苯酚上引入醛基 ，反应时间需 20 h以上，副反应多、收率低、产品 又易聚合，生成大量树脂状物，增加后处理的难度 。工业生产倾向采用 “平顶型 ”类型反应，工艺操作 条件要求不甚严格，稍有差异也不至于严重影响产 品质量和收率，可减轻操作人员的劳动强度。 l 例（ 7）应用 Duff反应合成香兰醛，这是工业生产 香兰醛的方法之一，反应条件易于控制，这是一个 “平顶型 ”反应的例子。 l 因此，在初步确定合成路线和制定实验室工艺研究 方案时，还必须作必要的实际考察，有时还需要设 计极端性或破坏性实验，以阐明化学反应类型到底 属于 “平顶型 ”还是属于 “尖顶型 ”，为工艺设备设计 积累必要的实验数据。 l 当然这个原则不是一成不变的，对于 “尖顶型 ”反应 ，在工业生产上可通过精密自动控制予以实现。例 （ 2） Gattermann-Koch反应，属 “尖顶型 ”反应类 型，且应用剧毒原料，设备要求也高；但原料低廉 ，收率尚好，又可以实现生产过程的自动控制，已 为工业生产所采用。 l 氯霉素的生产工艺中，对硝基乙苯催化氧化制备对 硝基苯乙酮的反应也属于 “尖顶型 ”反应，也已成功 地用于工业生产。 （二）合成步骤和总收率 ： l 理想的药物合成工艺路线应具备合成步骤少，操作 简便，设备要求低，各步收率较高等特点。了解反 应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线 效率的最直接的方法。这里有 “直线方式 ”和 “汇聚 方式 ”两种主要的装配方式。 l 在 “直线方式 ”（ linear synthesis 或 sequential approach）中，一个由 A、 B、 C、 J 等单元组 成的产物，从 A单元开始，然后加上 B，在所得的 产物 A-B上再加上 C，如此下去，直到完成。 l 由于化学反应的各步收率很少能达到理论收率 100 % ，总收率又是各步收率的连乘积，对于反应步骤 多的直线方式，必然要求大量的起始原料 A。当 A 接上分子量相似的 B得到产物 A-B时，即使用重量 收率表示虽有所增加，但越到后来，当 A-B-C-D的 分子量变得比要接上的 E、 F、 G 大得多时，产 品的重量收率也就将惊人地下降，致使最终产品得 量非常少。 l 另一方面，在直线方式装配中，随着每一个单元的 加入，产物 AJ 将会变得愈来愈珍贵。 l 因此，通常倾向于采用另一种装配方式即 “汇聚方 式 ”（ convergent synthesis或 parallel approach） 。 例如，新一代磺酰脲类降糖药格列美脲的 合成 l 先以直线方式分别构成 A-B-C， D-E-F， G-H-I-J等 各个单元，然后汇聚组装成所需产品。采用这一策 略就有可能分别积累相当数量的 A-B-C， D-E-F等 等单元；当把重量大约相等的两个单元接起来时， 可望获得良好收率。 l 汇聚方式组装的另一个优点是：即使偶然损失一个 批号的中间体，比如 A-B-C单元，也不至于对整个 路线造成灾难性损失。 l 在反应步骤数量相同的情况下，宜将一个分子的两 个大块分别组装；然后，尽可能在最后阶段将它们 结合在一起，这种汇聚式的合成路线比直线式的合 成路线有利得多。 l 同时把收率高的步骤放在最后，经济效益也最好。 l 假定每步的收率都为 90% 时的两种方式的总收率 ，经过 9步直线式路线，总收率为 (0.90)9 100% = 38.74% 。 l 如采用如下的汇聚式路线仅有 5步连续反应，总收 率为 (0.90)5100% = 59.05% 。 （三）原辅材料供应 ： l 没有稳定的原辅材料供应就不能组织正常的生产。 因此，选择工艺路线，首先应了解每一条合成路线 所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其 基本要求是利用率高、价廉易得。 l 所谓利用率，包括化学结构中骨架和官能团的利用 程度；与原辅材料的化学结构、性质以及所进行的 反应有关。为此，必须对不同合成路线所需的原料 和试剂作全面地了解，包括理化性质、相类似反应 的收率、操作难易以及市场来源和价格等。 l 有些原辅材料一时得不到供应，则需要考虑自行生 产，同时要考虑到原辅材料的质量规格、贮存和运 输等。 l 对于准备选用的合成路线，应根据已找到的操作方 法，列出各种原辅材料的名称、规格、单价，算出 单耗（生产 1kg产品所需各种原料的数量），进而 算出所需各种原辅材料的成本和原辅材料的总成本 ，以便比较。 l 例如甲氧苄啶（ trimethoprim）的重要中间体 3,4,5- 三甲氧基苯甲醛，按其原辅材料供应可有两种方案 。 （ 1）以鞣酸为原料 鞣酸（单宁酸， tannic acid）是 中药五倍子的主要成分，五倍子为倍蚜科昆虫角倍 蚜或倍蛋蚜在其寄生的盐肤木、青麸杨或红麸杨等 树上形成的虫瘿。在我国原料来源充足，制备简便 ，价格便宜。 鞣酸水解制备 3,4,5-三甲氧基苯甲酸甲酯的收率可达 95% 以上。由它经 3,4,5-三甲氧基苯甲酰肼氧化得到 产物，收率 76% 。 （ 2）以香兰醛为原料。香兰醛的来源有天然和合成 两条途径。天然来源系从木材造纸废液中回收木质 素水解产物 木质磺酸钠，经氧化可得（ 2-112） 。木质磺酸钠是个资源丰富、价格便宜的原料，值 得在化学制药工业中加以利用。 （ 2-112）的另一个来源途径是化学合成，以邻氨基 苯甲醚为原料，经愈创木酚（ 2-113）得到（ 2-112 ）。香兰醛（ 2-112）经溴代、水解可得 5-羟基香兰 醛（ 2-114），甲基化得到 3,4,5-三甲氧基苯甲醛（ 2 -109）。溴化、水解和甲基化三步反应的收率分别 为 99.4% 、 83.3% 和 90% ，总收率为 74.5% 。这是一 条反应步骤最短，收率高的合成路线。 （四）原辅材料更换和合成步骤改变 对于相同的合成路线或同一个化学反应，若能因地 制宜地更改原辅材料或改变合成步骤，虽然得到的 产物是相同的，但收率、劳动生产率和经济效果会 有很大的差别。更换原辅材料和改变合成步骤常常 是选择工艺路线的重要工作之一，也是制药企业同 品种间相互竞争的重要内容。不仅是为了获得高收 率和提高竞争力，而且有利于将排出废物减少到最 低限度，消除污染，保护环境。 下面以实例说明更换原辅材料或改变合