调脂药物的联合应用

调脂药物的联合应用 北京协和医院心内科 严晓伟 联合降脂药物的优点 n降低 LDL-C的附加作用 - 他汀类 +胆酸螯合剂 (BAS) - 他汀类 +胆固醇吸收抑制剂 (ezetimibe) - 他汀类 +胆酸螯合剂 或 ezetimibe+烟酸 n降低显著升高的甘油三酯 - 贝特类 +烟酸 - 贝特类或烟酸 +鱼油 - 贝特类 +烟酸 +鱼油 n混合性血脂异常的治疗作用 - 他汀类 +贝特类或烟酸 - BAS或 ezetimibe+烟酸或贝特类 高危： CHD或 CHD等危症 20%) (可选择目标值： 0.05 Cmax （ gL-1） 5.1061.311 4.5120.941 p0.05 tmax（ h） 2.70.5 2.80.4 p0.05 t1/2（ h） 2.5981.168 2.4710.887 p0.05 体外非诺贝特酸联合辛伐他汀 对骨骼肌细胞毒理的研究 骨骼肌细胞 原代培养 辛伐他汀和 /或 非诺贝特酸 细胞存活率测定 细胞膜损伤程度 细胞超微结构改变 辛伐他汀 IC50 辛伐他汀 IC50 新生 SD大鼠骨骼肌细胞原代培养： 酶消化法 3 7代细胞进行实验 骨骼肌细胞存活率测定 MTT 法 细胞超微结构改变观察 透射电镜 药品溶液的配制 SV 0 SV 0.0024M SV 0.024M SV 0.24M SV 2.4M SV 24M FA 0 空白和溶 剂 对 照 FA 1M FA 10M FA 100M SV： 辛伐他汀； FA： 非诺贝特酸 新生 SD大鼠骨骼肌细胞 药物引起的骨骼肌细胞损伤 药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变 -(1) 正常对照 损伤细胞 药物引起的骨骼肌细胞超微结构改变 -(2) 损伤细胞膜下空泡损伤细胞内织网 药物引起的骨骼肌细胞线粒体结构改变 正常对照 损伤细胞 药物对于骨骼肌细胞存活率的影响 药物对于骨骼肌细胞存活率的影响 组 别 回 归 方程 SV 的 IC50值 (M) FA 0 y=-7.294x+64.469 6.82 FA 1M y=-7.459x+63.206 5.87 （ NS） FA 10M y=-7.987x+54.007 1.65 * FA100M y=-8.909x+25.738 0.066 *与辛伐他汀单药治疗时 IC50相比 ,p2.0mg/dL) 避免再同时合用以下药物 环孢霉素 依曲康唑，酮康唑 红霉素，克拉霉素 蛋白酶抑制剂 胺碘酮、维拉帕米 避免用于 70岁老年人，特别是女性 不与吉非罗齐合用 他汀类与贝特类合用的方法 n 为使为使 non-HDL-C 达标，可先单独用他汀类达标，可先单独用他汀类 n 先加用烟酸或鱼油，而不是贝特类先加用烟酸或鱼油，而不是贝特类 n 他汀类和贝特类均采用最低有效剂量他汀类和贝特类均采用最低有效剂量 n 晨起服贝特，晚间服他汀晨起服贝特，晚间服他汀 n 确保无药物的相互作用确保无药物的相互作用 n 教育患者认识肌病的症状教育患者认识肌病的症状 n 如有肌肉症状，并如有肌肉症状，并 CK正常上限正常上限 5倍应停药。倍应停药。 烟酸合用他汀类 烟酸与他汀类作用的特点 减少 LDL微粒的数量 : A N 减少 VLDL微粒 : N = A 增大 LDL颗粒的体积 : N A 增加 HDL微粒的数量 : N A 增大 HDL 颗粒的体积 : N A *McKenney JM et al. Am J Cardiol 2001;88:270-274. Bays H. Am J Cardiol 2002;90:30K-43K. 烟酸 3000 mg 与 阿托伐他汀 10 mg的 比较 缓释烟酸 /洛伐他汀与 单用阿托伐他汀或辛伐他汀的疗效比较 与治 疗 前相比 变 化的 8 周 12 周 缓释 烟酸 /L 1000/40 mg A 10 mg 缓释 烟酸 /L 1000/40 mg S 20 mg LDL-C 39%* 38% 42%* 35% HDL-C +20%* + 3% +19%* +8% 甘油三 酯 30%* 20% 36%* 15% 脂蛋白 (a) 16%* + 5% 20%* 1% Bays H et al. Am J Cardiol 2003;91:667-672. *P0.01 与辛伐他汀比较与辛伐他汀比较 ; *P0.001 与阿托伐他汀和辛伐他汀比较与阿托伐他汀和辛伐他汀比较 L: 洛伐他汀；洛伐他汀； A: 阿托伐他汀；阿托伐他汀； S: 辛伐他汀辛伐他汀 缓释烟酸 /洛伐他汀与单用他汀类的比较 Bays HE et al. Prev Cardiol 2003;6:179-188. P0.001 vs *atorvastatin, simvastatin * * 与基线相比变化的绝对值与基线相比变化的绝对值 PPD () LDL Peak Particle Diameter 与与 基线相比变化的基线相比变化的 Week 8 Week 12 Week 16 * * HDL 2b Subclass ERNL 1000/40 mg Atorvastatin 10 mg Simvastatin 20 mg ERNL 2000/40 mg Atorvastatin 40 mg Simvastatin 40 mg Week 8 Week 12 Week 16 单独应用烟酸未发现出现肌病 洛伐他汀、辛伐他汀、或普伐他汀与烟酸合用有发 生横纹肌溶解症的报道 氟伐他汀、阿托伐他汀与烟酸合用无发生横纹肌溶解 的报道 Am J Cardiol; 1998 鱼油联用他汀类 鱼油与他汀类 深海鱼油的 omega-3 多不饱和脂肪酸，与他汀类合用 可治疗混合性血脂异常。 在他汀类的基础上，鱼油还有其他心血管的保护作用 : 减少室性恶性心律失常的发生 增加心率变异性 抗栓作用 改善血管内皮功能 抗炎作用 轻度降压作用 合用的疗效和安全性有待于临床试验的进一步证实 Bays HE et al. Expert Opin Pharmacother 2003;4:1901-1938. Kris-Etherton PM et al. Circulation 2002;106:2747-2757. GISSI-Prevenzione: Omega-3脂肪酸与 CHD二级预防 联合终点：死亡、非致命心梗、非致命卒中 MI患者，随机、开放。 n=11324, 随访 3.5年， Omega3脂肪酸乙酯 850mg/d GISSI Group. Lancet. 1999; 354: 447-455 依折麦布联用他汀类 依折麦布 （ Ezetimibe) l唯一的胆固醇吸收抑制剂 l单药治疗 (10mg/d)LDL-C约降低 18% l与他汀类合用对 LDL-C, HDL-C和 TG 的作 用进一步增强 l未见有临床意义的药物间药代动力学的相互作用 l安全、耐受性良好 依折麦布 : 药物的相互作用 与他汀类在药代动力学上无显著的相互作用 胆酸螯合剂胆酸螯合剂 使 ezetimibe AUC减少 55%. 因此，合用 时应在胆酸螯合剂前 2 h或 4 h 后服用 。 贝特类贝特类 : 尚无临床研究观察 环孢霉素环孢霉素 : 可能增加 ezetimibe的血药浓度 。 与抗酸剂、华法令、地高辛等无药代动力学的相互 作用。 Package insert. Bays H. Expert Opin Investig Drugs 2002;11:1587-1604. 依折麦布 : 与阿托伐他汀或辛伐他汀合用 与治疗前相比的变化率（） -40 -30 -20 -10 0 10 阿托伐他汀 辛伐他汀 Ezet + 他汀 阿托伐他汀 (n = 248)(n = 255) 辛伐他汀 (n = 263)(n = 274) 阿托伐他汀 (n = 248)(n = 255) 辛伐他汀 (n = 263)(n = 274) -24% -33%* -20% -29%* 4% 7%* 7% 9% TG (中值 ) HDL-C (均值 ) *P 0.01 依折麦布 + 他汀 与单用他汀比较 P 0.05 依折麦布 + 他汀 与单用他汀比较 Gagn C, et al. Am J Cardiol. 2002;90:1084-1091. -30 -25 -20 -15 -10 -5 0 5 LDL-C 依折麦布 : 与他汀类合用的疗效 Gagn C et al. Am J Cardiol 2002;90:1084-1091. *p0.001 p0.05 p0.01 25.1 * 1.0 2.9 14.0 HDL-C TG 3.7 2.7 他汀他汀 + 安慰剂安慰剂 (n=390) 他汀他汀 + 依折麦布依折麦布 10 mg (n=379)治疗 8周后下