2型糖尿病的临床用药原则[1]

糖尿病的临床用药原则 一、糖尿病的定义 糖尿病是一组由于胰岛素分泌缺陷后/或其生物效应降低（胰 岛素抵抗）引起的以高血糖为特征的慢性全身性代谢性病症。慢性 高血糖将导致人体多组织，尤其是眼、肾、神经及心血管的长期损 害，功能不全和衰竭。 二、糖尿病的新诊断标准 1997 年美国糖尿病协会（ADA）提出修改糖尿病的诊断标准如 （现已编入教课书第五版） 。 1、空腹血糖过高（IFG）空腹的定义是至少 8 小时没有热量摄入。 空腹血浆葡萄糖7.0 为糖尿病（需另一天证实） （查餐后 2 小时血糖或作葡萄糖而量试验） 2、糖耐量减低（IGT） 餐后 2 小时血浆葡萄糖11.1mmol/L 糖尿病(需另一天再次证实) 3、糖尿病 症状随机血糖11.1mmol/L 空腹血糖7.0mmol/L 餐后 2 小时血糖11.1mmol/L 随机是指一天中的任意时间 2 三、2 型糖尿病的病因和机制 2 型糖尿病是一慢性进行性疾病，临床一旦发病，目前尚缺乏 有效的措施阻止其进展。2 型糖尿病基本的主要病因包括两方面： 胰岛素抵抗和胰岛 B 细胞功能缺陷，但不同的个体存在异质性，大 多数患者以胰岛素抵抗为主伴胰岛 B 细胞功能缺陷，少数患者胰岛 B 功能缺陷为主伴或不伴胰岛素抵抗。糖尿病起病后，胰岛素抵抗 常进一步加重，胰岛 B 细胞功能多呈进行性降低。 四、胰岛素的使用原则 (一)基本概念 最理想的胰岛素应用是模拟生理内生胰岛素分泌模式。 1、基础分泌胰岛素：时间：空腹、夜间、三餐餐前 2、餐时分泌胰岛素：（即追加分泌胰岛素） ，是基础分泌 510 倍是分泌高峰。 3、生理内生胰岛素基础分泌：每小时分泌 1-2 单位，每天 2448 单位。 4、生理内生胰岛素餐时分泌：5-10 分钟开始出现峰值，30-60 分钟出现高峰，2 小时恢复正常。 2 型糖尿病的三大特点： 1、第一时相分泌降低或消失（进餐后 5-10 分钟） 。 2、第二时相分泌高峰延迟 1-2 小时（进餐后 30-60 分钟） 。 3、峰值降低 应用胰岛素基本原则： 补充基础分泌胰岛素用中效、长效胰岛素预混胰岛素，主要控制夜 3 间、三餐餐前血糖。 补充餐时分泌胰岛素：用速效胰岛素，主要控制餐后血糖。 (二)根据血糖的指标决定降糖方法 1、决定给胰岛素，主要根据空腹血糖情况，餐后血糖只作参考。 2、空腹血糖16mmol/L，胰岛停止分泌胰岛素可以用胰岛素替代治 疗，用两周后可以撤掉，改用胰岛素增敏剂（休息疗法） 。 （三）胰岛素分类 1、作用时间分类（牢记） 速效（短效）特点：作用快，持续时间短。皮下注射后 30 分钟 起作用，高峰时间 2-4 小时，持续作用 6-8 小时。 中效：皮下注射开始作用：2-3 小时，高峰 8-12 小时，持续 18- 24 小时。 长效：皮下注射，开始作用 5-7 小时，高峰 14-18 小时，持续 30-36 小时。 4 2、来源分类 动物：牛或猪胰腺中提取。 生物合成人胰岛素，它是通过基因重组技术，利用酵母生产的。 （四）餐时生理内生胰岛素和外源注射胰岛素的不同点 1、作用时间 生理内生胰岛素：餐后 5-10 分钟出现峰值，30-60 分即高峰，2 小 时正常。 外源注射胰岛素：注射 30 分钟起作用，2-4 高峰，持续 6-8 小时， 那么 2-4 小时容易造成低血糖。 2、生理内生胰岛素与外源胰岛素，作用部位，有效浓度不同。 内生胰岛素 肝门静脉浓度最高 100% 周围静脉血浓度 20% 外源胰岛素 周围静脉血浓度 100% 肝门静脉血浓度 20% 3、体内胰岛 B 细胞分泌的胰岛素是随体内血糖浓度的波动有较好 的调节作用，注射外源性胰岛素，缺乏这种调节作用，血糖易于波 动。 （五）胰岛素治疗的适应证、禁忌证 （六）胰岛素的治疗方法 胰岛素为多肽类，口服后易遭消化酶的破坏。 简便皮下注射，较少肌肉注射。 紧急快速胰岛素静脉输注。 正常人每日分泌胰岛素 2448 单位，其中半数为维持基础水平。 注意问题 2 型糖尿病起病时，其胰岛 B 细胞功能平均仅为正常人的 50%左右， 5 以后每 5 年丧 失 50%的速度衰竭(或每年以 2-4%的速度衰竭)，一般 10 年后需用 胰岛素。 2、2 型糖尿病使用胰岛素的目的 休息疗法：解除胰岛素的抑制，保护胰岛 B 细胞。 补充疗法：饮食、运动口服药降糖不理想，白天用口服药，睡前 用胰岛素。 替代疗法：2 型糖尿病后期胰岛 B 细胞功能衰竭，口服降糖药继 发性失效，只有用胰岛素替代。 3、1 型糖尿病对胰岛素敏感，应从小剂量开始，很少用到 50 单位/ 日；2 型糖尿病存在胰岛素抵抗伴分泌不足，用量较大，比 1 型糖 尿病大。 4、目前出现分子胰岛素，诺和悦，模拟餐时生理分泌状态，注射 5-10 分钟开始作用，1 小时后达高峰。 鱼精胰岛素(长效)：模拟生理基础分泌，24 小时即可一次注射，平 稳维持血糖。 5、具体方法 R（速效）N（中效）30R（速效 30%,中效 70%） 50R（速效 50%,中效 50%） 一天四次疗法：早 R 中 R 晚 R+睡前 N（中效） 一天三次疗法：早 R 中 R 晚 30R 或 50R 早 50R 中 R 晚 30R 一天两次疗法：早 50R 午口服药 晚 30R 2/3 量 1/3 量 6 一天一次疗法：白天用口服降糖药 睡前用 N 注意：一般早用 50R，晚用 30R，睡前用 N,30R、50R 一般不用于睡 前 早饭前用 50R控制上午血糖 晚饭前用 30R控制夜间血糖 6、初使剂量几种方法 开始剂量 8-12 单位 0.2 单位/kg 按尿糖加号给药，每（+）4 个单位（原始） 公式 （测量血糖量（毫克100）0.610公斤体重=体内高出于正 常的血糖量(毫克折成克数) 1)将现测的血糖数折合成毫克数(毫摩尔18) 2)100 为正常血糖数值。 3) 10 是为换算成每一升体液内高出正常的数量。 4) 0.6 是由于全身体液量约为体重的 60%。 5)2-4 克葡萄糖加入 1 个单位胰岛素 例： （ 300 毫克100 ） 0.61060=72 克 每日需用胰岛素 18-36 单位。以后根据血糖检测空腹血糖量调整胰 岛素剂量，每次增减 2-4 单位。 7、每日胰岛素剂量根据次数配备 一日两次 早 2/3 晚 1/3 一日三次 早 45% 午 25% 晚 35% 7 一日四次 早 35% 午 20% 晚 25% 睡前 20% 8、调整剂量 早餐前、夜间空腹血糖高，调整中效胰岛素剂量。餐后血糖高，调 整速效胰岛素剂量。使用中效胰岛素 1 型糖尿病每天必须 2 次, 2 型糖尿病可以 1-2 次 9、血糖的监测(常规) 每天两次 早空腹 餐后 2 小时 每天四次 早、午、晚餐前+睡前 每天七次 早、午、晚、餐前、餐后 2 小时+睡前 糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷患者例外，要根据血糖和病情随时 监测。 必要时查凌晨 1 时血糖 （七）胰岛素治疗的不良反应 五、口服抗高血糖和降糖 （一）磺酰脲类降糖药 格列本脲（优降糖）第二代长效，磺酰脲类降糖药 1、降糖比甲苯磺丁脲（D860）强 470 倍。 2、几乎完全肝脏代谢，50%尿排泄，50%粪便排出，肝肾不全 慎用。 3、是非选择性磺酰脲类降糖药，即作用于胰岛 B 细胞磺酰脲 类受体，也作用于心脑血管的磺酰脲类受体，对胰岛素产生抵抗。 4、是长效、强效胰岛 B 细胞促分泌剂，长期使用加速 B 细胞 衰竭，易诱发心律不齐，心衰急性的脑血管病。 8 5、可发生严重的致死性低血糖。 格列齐特（达美康）：是第二代口服磺酰脲降糖药 1、除降糖外，还是一种非常有效的自由基清除剂，在其他磺 酰脲类降糖药物中尚未发现有类似作用，这种抗氧化作用对 2 型糖 尿病临床治疗上有重要意义。许多研究表明，本品伴有血总胆固醇 和甘油三酯水平降低。 2、本品可通过增加 TPA 与减少纤溶酶源激活物因子的生成而 降低血小板粘附和增加纤维血白溶解活性，从而显示对糖尿病血管 并发症的特殊治疗作用。 3、主要应用于肥胖型、老年性糖尿病及伴有的血管并发症的 糖尿病患者。 格列吡嗪（美吡达）：第二代短效磺酰脲类 B 细胞促分泌剂 在促分泌同时还可增加胰岛素靶组织对胰岛素的敏感性，从而 降低血糖。主要从肝代谢，从尿中排出。 格列吡嗪拉释片（瑞怡宁） 1、可增加胰岛素敏感性并降低肝糖生物。 2、长期给药空腹胰岛素水平无显著增加，不易造成低血糖。 格列奎酮（糖适平） 是一种新的 B 细胞促分泌剂，最大特点，几乎全部在肝脏代 谢、由粪便排出，不从肾脏排出，适用于肾功能不全的老年糖尿病。 瑞格列奈片（诺和龙） 新型的短效口服促胰岛素分泌降糖药，瑞格列奈刺激胰腺释 9 放胰岛素，使血糖水平快速降低。 1、属非磺酰脲类促胰岛素分泌降糖药。 2、此作用依赖于胰岛素中有功能的 B 细胞。B 细胞衰竭不能 用。3、瑞格列奈片与二甲双胍，二者并用时对控制血糖比各 自单独使用时更能达到协同作用。 4、本品不是餐前 30 分钟服，而是在主餐前服用（即餐前服 用） 。5、尽管由胆汁排出，但肾功能不全慎用。 临床如何选择磺酰脲类药物： 1、磺酰脲药物对 1 型糖尿病患者无效。 2、格列美脲（迪北）作用时间与格列本脲（优降糖）相当，但 极少产生低血糖，还能提高周围组织对胰岛素的敏感性，对其他磺 酰脲失效者，用此药可能有效。 3、第二代磺酰脲类药物虽然很多，降糖强度不同，但经调整各 种药物的剂量后，每片药的降糖效果基本相当，降糖的净效相似。 4、由于作用时间的差异，长效制剂如格列本脲（优降糖）对降 低空腹血糖效果较短效的好，而格列比嗪等短效药使餐后胰岛释放 增加，餐后血糖下降较明显。 5、使用方法从小剂量开始，于餐前半小时服用。 6、超过最大推荐剂量也不会取得进一步的降糖效果，应该改用 其他方法。 7、一般不应将两种磺酰脲类药物同时应用。 8、年令大，肝肾受损，易有低血糖倾向，避免选用长效磺酰脲 类降糖药，美吡达，糖适平较合适，低血糖危险性小。 10 9、有轻、中度肾功能损害的用格列喹酮（糖适平）较安全，因 其主要从肝胆排泄。 （二）双胍类降糖药 目前临床应用该类药物主要是二甲双胍（MF） 1、主要通过抑制的糖异生，降低肝糖输出，促进骨骼肌，脂肪 等组织摄取利用葡萄糖，促进胰岛素与其受体结合，并能改善胰岛 素的敏感性。 2、双胍类药物最主要的副作用是乳酸中毒和肾毒性，对于老年 人和肾功能不全的患者应慎用。 3、一般有恶心、食欲不振、腹胀、腹泄等胃肠道反应。 4、初用本药从小剂量开始，餐中或餐后服药，可减轻胃肠道反 应。 （三）阿卡波糖（拜糖平） 1、本品是 -葡萄糖苷酶抑制剂，可抑制消化道中的 -葡萄 糖苷酶活性。延缓碳水化合物日消化和吸收，因此能降低进食后血 中葡萄糖浓度。 2、本品单用或与其他降糖药，磺脲类或双胍类联合用能有效 控制餐后与空腹血糖，降低糖化血红蛋白，从而大大增加全面控制 糖尿病的可能性。 3、因阿卡波糖的作用影响了糖类在小肠内分解及吸收。停留 时间延长，肠道细菌酵解产气较多，引起肠道多气，腹胀、腹痛、 腹泄等，个别患者出现低血糖。 （四）胰岛素增敏剂 11 1、罗格列酮片（文迪雅） 本品属噻唑烷二酮类抗糖尿病药，通过提高靶组织对胰岛素 的敏感性而有效地控制血糖，保护 B 细胞。本品不可替代原抗糖尿 病药物，则需在其基础上联合应用。 本品仅在胰岛素存在的条件下，才可发挥作用，故不宜用于 1 型糖尿病或糖尿病酮症的中毒者。 与磺脲类药物合用时，本品起始用量为 4 毫克/日，每日一 次，每次一片，如患者出现低血糖，需减少磺脲类药物用量。 与二甲双胍合用时，本品起始用量为 4 毫克/日，每日一次， 每次一片，在合并用药期间不会发生因低血糖而需调整二甲双胍用 量的情况。 肾损害者单用本品勿需调整剂量，可禁用二甲双胍或不与二 甲双胍合用。 副作用： 有肝损害慎用 水钠潴留会增加心脏负责，对于心功能不全的患者慎用。 2、双胍类（二甲双胍、格华止） 3、血管紧张素转换酶抑制剂 ACEI 有降压作用，尚有降血糖、改善糖耐量和胰岛素酶感性 作用，在伴有高血压的糖尿病患者中，观察到卡托普利能降低糖尿 病患者餐后血糖和糖化血红蛋白。增加胰岛素的敏感性。机制可能 是通过扩张管，增加骨骼肌的血流量，从而提高肌肉对葡萄糖的摄 取和利用，由于对胰岛素的增敏作用较弱，目前仍主要作用于血管 12 病变、肾脏病变和糖尿病微量蛋白尿。 4、降脂药 近年来人们发现，一些降脂药具有胰岛素增敏作用，如烟酸。 烟酸肌醇脂及非诺贝特等。其作用机理可能是通过影响胆固醇和甘 油三酯代谢实现的，降脂药能拮抗糖原异生。胰岛素抵抗，改善糖 尿病患者糖代谢。 临床将降脂药与降糖药合用，尤其适用于有高血脂的糖尿病 患者。能防止微血管及大血管并发症，增强胰岛素的敏感性，减轻 胰岛素抵抗，提高降糖药的疗效。 5、口服降糖药的具体服法 磺酰脲类降糖药餐前 30 分钟服。 阿卡波糖（拜糖平） ，瑞格列奈（诺和龙） ，罗格列酮（文迪 雅） ，主餐前服用（第一口饭） 双胍类降糖药，餐中或餐后服用，一定牢记。 六、需要明确的问题 1、怎样做葡萄糖耐量试验 标准：空腹血糖 6.0-7.0mmol/L（有的标准为 5.6mmol/L） 餐后 2 小时血糖7.8-11.1mmol/L 方法：必须抽静脉血至少 8 小时没有热量摄入 抽空腹血糖服 75 克葡萄粉溶水，从第一口计算时间（5 分 钟内喝完） ，3060120180分别抽静脉血，检测血糖。 2、空腹高血糖6.0-7.0mmol/L，一定要查餐后 2 小时血糖， 甚至应该做葡萄糖耐量试验，以便及时发现葡萄糖耐量减低（IGT） 。 13 目前主张空腹血糖5.6mmol/L 就做糖耐量，因为 IGT 是正 常糖代谢发展到糖尿病的过渡阶段，如果这个时期及时，有效干预， 有可能预防或逆转发展为糖尿病，否则将有 1/3 左右不可避免的进 入 2 型糖尿病阶段。 3、注射混和胰岛素时（速效+中效或速效+长效） ，必须先抽 短效，后抽长效，然后中轻轻混匀。 4、预混胰岛素 30R、50R 静置后分为两层，皮下射前必须轻 轻摇匀，但不要用力，以免产生气泡。 5、预混胰岛素，每日只能用一次或两次，不能用三次。 6、中效、长效、预混胰岛素，只能皮下、肌肉注射，不能静 脉输注。 7、抗凝剂华法林（苄丙酮香豆素） ，口服易吸收，血浆蛋白 结合率 99.4%，与磺脲类降糖药同用（由于磺脲类降糖药同血浆蛋 白结合中率较高，可置换已与血浆蛋白结合的双香豆素） 。从而使 抗血作用增强，另外双香豆素，有抑制药物代谢作用，从而加强磺 脲类的降糖作用，故避免同时使用或减少剂量。 8、磺脲类药物可增加乙醇的毒性，治疗期间宜戒酒。 9、口服降糖药和胰岛素应用，餐前、餐时、餐后都要明确和 患者具体交待清楚，否则用错后果不是无效，就是造成低血糖。 10、一般不应将两种磺脲类降糖药物同时应用。 11、早晨空腹血糖高有三种情况需要鉴别 夜间胰岛素作用不足，查凌晨 1 点血糖高。 14 “黎明现象”夜间血糖控制良好，也无低血糖，仅黎明一段 短时间出现高血糖，凌晨一点血糖正常。 “苏木现象”在黎明前曾有低血糖，但症状轻，时间短，继 而发生低血糖后反应性高血糖。 鉴别方法，用血糖仪检测 0、2、4、6、8 血糖，主要零点血糖 (高：胰岛素用量不足；正常：黎明现象；低：苏木现象)。 12、低血糖处理方法 症状：心慌、出冷汗，面色苍白，饥饿，行为异常，甚至昏迷。 清醒者服糖水，含糖吃水果、饼干等 昏迷者静注 50%葡萄糖 特别注意，用长效胰岛素或长效磺脲类药物引起低血糖延迟效 应，可需长时间葡萄糖治疗，清醒后需监测血糖 24-48 小时。 13、胰岛素保存环境应在 410，开瓶后一个月内用完。 14、什么叫葡萄糖毒性： 由于 B 细胞功能下降等因素，导致高血糖反过来作用于 B 细胞， 导致 B 细胞功能进一步下降，如此产生恶性循环，使患者的血糖持 续升高，这就是所谓的葡萄毒性。 15、什么叫脂毒性： 所谓脂毒性即脂肪异常沉积于非脂肪组织内，造成所沉积的 组织功能障碍。 16、什么叫“早时相”： 现在有个新的理念叫“早时相”胰岛素促分泌剂的应用，早 15 时相也叫“第一时相” ，快“分泌时相” ，是进餐后的 5-10 分钟。 “第二时相”也叫“慢分泌时相” ，是进餐后 30-60 分钟。 17、静滴胰岛素改为皮下注射前应注意问题： 速效胰岛素静注，多应用在酮症酸中毒或高渗性昏迷，在停用 静滴胰岛素改用皮下注射前，必须先皮下注射一次胰岛素。 七、2 型糖尿病的治疗新理念 (一)2 型糖尿病的合理治疗 1.改善胰岛素抵抗 胰岛素抵抗是大多数 2 型糖病患者的病因，目前对原发性胰 岛素抵抗尚缺乏有效措施，但可针对上述继发性胰岛素抵抗原因进 行干预：合理饮食计划和运动控制体重，是减轻胰岛素抵抗的基础； 理想控制血糖；合理使用抗高血糖药物或降血糖药；纠正脂代谢紊 乱；合理选择降脂及降血压药物等。 2 改善或保护胰岛 B 细胞功能 2 型糖尿病是一进行性疾病，目前常规治疗难以防止 B 细胞的 功能衰退，但临床在处理 2 型糖尿病的过程中可采取以下措施尽力 延缓或避免胰岛 B 细胞功能的过快过早衰竭： 长期理想控制血糖；避免长期大剂量应用胰岛素促分泌剂， 尤其是强效刺激剂如优降糖，重新定义“口服降血糖药物继发失效： 合理应用改善胰岛素抵抗和减轻“脂毒性”的药物如噻唑烷二酮衍 生物（TZD)：如罗格列酮即文迪雅）： 强调：早期时相胰岛素促分泌剂的应用；早期联合应用口服 降血糖药物；早期联合或换用胰岛素治疗。 16 (二) 2 型糖尿病理性化治疗措施 1 .合理选择口服抗糖尿病药物 目前临床从其临床应用的角度考虑可简单地分为： 抗高血糖药物：主要包括 TZD、双胍类和 糖苷酶抑制剂， 其特点是可降低高血糖，单独一般使用不导致低血糖，对血糖正常 者无明显降血糖作用，首选用于轻中度肥胖或超重的 2 型糖尿病， 也可与降血糖药物联合治疗 1 型或 2 型糖尿病。 降血糖药物：主要包括胰岛素分泌剂（磺酰脲类、苯甲酸衍 生物诺和龙和氨基酸衍生物迪北）和胰岛素，其特点是降低高 血糖，但也可导致低血糖，对血糖正常者也有降低作用，首选用于 轻中度肥胖 2 型糖尿病，也可与抗高血糖药物联合治疗 2 型糖尿病。 中药：许多中药有一定的降血糖作用，一般单纯中药制剂不 会导致低血糖，可作为轻型糖尿病和一些糖尿病的辅助治疗，但一 些中成药制剂（如消渴丸）中伍用了西药降血糖药物如优降糖，也 可导致低糖，应注意。 目前口服抗糖尿病药物种类较多，但尚无一种药物完全符合 理想口服抗糖尿病药物的标准：减轻胰岛素抵抗：改善 B 细胞功能； 持久良好的血糖控制；减少微血管和大血管并发症；可灵活用于单 一治疗或联合治疗；延缓或逆转疾病的进程；良好的安全性和依从； 价格适中。中短期临床研究显示：相对而言，TZD（文迪雅）比较 符合上述要求，但尚需长期大样本的临床研究予以评价。 2. 避免长期大剂量应用胰岛素促分泌剂 17 尤其是强效刺激剂如优降糖，以减少药物对 细胞的过度刺 激。对既往应用口服磺酰脲类药物剂量达最大剂量的 1/2 或 2/3 以 上（如优降糖达 4#/d，此时其降血糖作用已达最大剂量的 75%80%）, 持续时间 1-2 个月，空腹血糖8mmol/L,餐后血糖 10mmol/L,HbA1c8%,同时排除干扰因素如运动不足、饮食控制不良、 应激和药物等情况时，应及早联合其他作用机制不同的药物如噻唑 烷二酮类、双胍类或糖苷酶抑制剂或胰岛素。有学者建议，在选用 磺酰脲类药物治疗 2 型糠现过程，应提倡早期联合其他类作用机制 不同的口服抗糖尿病药物，以发挥不同药物之间的协同作用，减少 因各自药物剂量达大可能导致的副作用。 （目前提倡小剂量联合应 用） 3 .早时相胰岛素分泌剂的应用 早时相胰岛素分泌对体内葡萄糖代谢十分必需