fmr1基因突变与卵巢储各功能相关性的研究进展

FMR1 基因突变与卵巢储各功能相关性的研究进展 脆性智力低下(fragile X mental letardation1,FMR1)基因又称家 族性智力低下基因,位于染色体 Xq27.3;1991 年由erkerk 等成功分 离、克隆,并发现当 FMR1 基因 5端非翻译区(CGG)n 重复序列异常 扩增时,其蛋白产物FMRP(主要在大脑和睾丸组织中表达) 显著减 少,揭示了脆性综合征发生的分子机理.目前,国际上普遍认为,正常 (CGG)n 重复次数集中在30 次之间,绣M 次之间定义为中间带 (intermediate,55199 次之间定义为前突变(prCmutation),200 次为全 突变(ft111mutaion)c FMR1 基因全突变携带者中,10%的男性和 20% 的女性会发生脆性综合征。 卵巢早衰(prem 敲 urc clVallan hure,POF)是指女性硐岁之前出 现闭经,伴有卵泡刺激素(follicle stimulaing hormone,FSH)和黄体生成 素(lutennizing hormone,LH)水平升高,雌激素水平下降等卵巢储各功 能减退的现象,是导致女性不孕的原因之一.日前,POF 发生的机制尚 未明确,但绝大多数属于原囚不明的特发性 POF。有研究发现,FMR1 基囚前突变与 POF 之间具有显著相关性,散发性 POF 患者中前突变 的发生率为 08%75%,而家族性 POF 患者中前突变的发生率高达 13%;POF 的人群患病率为 1%3%,而在 FMR1 前突变的女性中发病 率高达 13%26%,全突变携带者中发病率为 0.4%14%。早期的研究 认为,只有前突变和全突变才有发生 POF 的风险 ,近年来,随着实验技 术的发展和临床研究的深人,国内外学者发现,(CGG)n 重复次数和卵 巢储各功能的相关性不仅局限于前突变和全突变,有可能是连续性的, 包括中间带,甚至是正常范围内的重复,因此,FMR1 基因与卵巢储各功 能、卵巢反应性及 POF 的相关性越来越受到重视 ,本文将近年来的相 关研究进展综述如下。 一、FMR1 基囚与卵巢储备功能 日前,常用的卵巢储备功能评价指标包括年龄、窦卵泡计数 (antra1tDllic1e count,AFC)、血清抑制素 B(inhibin B)水平、血清抗 苗勒管激素(an【Mullerian hormone,AMH)水平、基础 FsH 水平、基 础 LH 水平、基础雌激素水平以及基础H/LH 等。卵巢储各功能通 常分为 3 个阶段:正常、卵巢早老化(premature clvarian a 签吧,PoA) 和 POF。POA 是指卵巢储备功能降低超过%,是 POF 的前期状态, 临床可出现 POF 的症状,并伴有 FSH 水平升高、促性腺激素(Gn)抵 抗等,此类患者仍具有一定的生育能力;POF 是卵巢储各功能的终末阶 段,此时生育能力已基本丧失。在同一个体中,FMR1 的两个等位基囚 (CGG)n 重复次数相对少者定义为 d1ele-1,相对多者为 d1cle-2,两者异 常均可能引起卵巢储各功能的改变。 Glochcr 等认为,PoA 与 POF 患者的 a11cle1(CGG)n 重复次数比 较,差异无统计学意义;但 POF 的 dle1e-2(CGG)n 重复次数多于 PoA; 当 dlcle9(CGG)n 重复次数为 3199 次时,FSH 水平与(CGG)n 重复次 数成正相关;AMH 水平与 (CGG)n 重复次数成负相关。另有研究报道 , FMR1 基因前突变携带者血清 FsH 水平升高、抑制素 B 水平下降,对 外源性 Gn 不敏感,而 E其绝经年龄比非携带者提前了 5 年。 1hvan 等认为 ,当(CGG)n 重复次数为 5999 次时,POF 发病风险与重 涵草堂去黑头收缩毛孔官网： 专业介绍中医知识：涵草堂雀斑官网 复次数呈正相关;但当(CGG)n 重复次数100 次时,POF 发生率进入平 台期甚至有所降低。这些研究结果均提示,当 FMPtl 基因发生前突变 时,随着 d1cle2(CGG)n 重复次数的增加,卵巢储备功能出现下降趋势, 但当(CGG)n 重复次数)100 时,卵巢储各功能下降不再明显。 FMR1 基因中间带 (CGG)n 重复次数对卵巢储备功能的影响尚无 定论,主要体现在与 POF 相关的(CGG)n 重复次数在不同人种间存在 差异。与意大利 POF 患者相关的中间带(CGG)n 重复次数集中在 4158 次;与加拿大 POF 患者相关的(CGG)n 重复次数是 35M 次7; 与印度 POF 患者相关的(CGG)n 重复次数是 3100 次ll; 而(CGG)n 重复次数(“次与英国 POF 患者的发病无关l; 在日本人群中却发现, (CGG)n 重复次数 )36 次时卵巢储备功能就开始下降 13。由于正常 人群中 FMRl 基因中间带携带者的发生率高达 6%,因此,中间带与卵 巢储备功能、POF 的相关性必须建立在大量确凿研究数据的基础上 , 才能为临床遗传咨询和生育指导提供可靠依据。 当 FMR1 基因(CGG)n 重复次数低于正常范围时 ,也会引起卵巢 储备功能的下降1+。Gl。ch 等对 316 例不孕女性的调查中发现 , (CGG)n 重复次数 纯 合型。日前认为,AMH 能敏感地反映卵巢的储各功能,由于 AMH 由 窦前卵泡和小窦 卵泡的颗粒细胞分泌,因此,u0chel 等大胆推测 ,当女性年龄35 岁时, FMRl 杂合型和纯合型基因限制卵泡募集,使卵泡池中的卵泡得以保 留到 35 岁之后再募集。由此推断,女性在 35 岁之后,(CGG)11 重复次 数增加对卵巢储备功能或许具有一定的保护作用。但是,以往认为,提 前出现卵巢储各功能下降的女性更易提早绝经,囚此,在根据 FMR1 基 因型评价卵巢储各功能时,还要综合考虑白身免疫功能情况、年龄相 关的内分泌变化等影响的因素。 二、FMR1 基因与卵巢反应性 鉴于 FMR1 基因对卵巢储各功能的影响,越来越多的研究开始关 涵草堂去黑头收缩毛孔官网： 专业介绍中医知识：涵草堂雀斑官网 注 MR1 基因前突变与卵巢反应性的相关性。Blh 等l寸接受胚胎 植人前遗传学诊断(Preimp1antation 扩 ncIcdiagno 蚯 s)的 18 例 FMR1 基因前突变携带者进行 FMR1(CGG)n 重复次数、 hCG 注射口雌二醇 水平、获卵数、lE 常受精数、 Gn 用量等指标的分析比较,研究发现, 前突变(CGG)n 重复次数与 hCG 注射日雌二醇水平、获卵数、正常 受精卵数成正相关,与 Gn 用量呈负相关,而且(CGG)n 重复次数10O 者的卵巢反应性好于(CGG)】1 重复次数(100 者,提示,在前突变携带 者中,卵巢反应性随(CGG)n 重复次数的增加而增加 G。cher 等20 对 55 例接受F ET 治疗的不孕患者的研究发现,年龄(38 岁者(CGG) n 重复次数在 3550 次时,获卵数随(CGG)n 重复次数增加而降低,Gn 用量随(CGG)n 重复次数增加而增加,由此看出,FMR1 基囚与卵巢反 应性的相关性在不同(CGG)n 重复次数范围内存在差异,更深入的结 论有待大样本的研究结果加以证实。 三、FMR1 基因突变的种族差异 为了研究 FMR1 基因 (CGG)n 重复次数在不同人种之间的差异 , eicher 等勿 又寸 385 例女性(其中 M4 例为不孕患者,41 例为卵子捐 献者;包括高加索人、非洲人和亚洲人)进行了 FMR1 基囚分析。结 果显示,高加索人、亚洲人、非洲人的 FMR1(CGG)n 重复次数均集中 于“ 次; 但是各人种在基囚型和 (CGG)n 重复次数分布趋势方面存 在差异:非洲人和亚洲人的野生型 FMR1 基因携带者的比例高于高加 索人;高加索人的 FMPtl 基因异常率最高(433%),并臣是惟一出现突变 纯合型的人种。进一步的研究显示,亚洲人种的突变杂合型以 dllde1(CGC)n“32 次,allelc-2(CGG)n33 次为主,而非洲人种以础 cle l(CGG)n(b 次,a11ele-2(CGG)n%32 次为主。这些差异为解释不同 种族女性生育力的潜在差异提供 F 依据,例如,非洲女性较早进人青春 期并出现初潮,也较早绝经;亚洲和非洲女性发生 POA 或 POF 的风险 明显高于高加索女性,且她们的F ET 妊娠率均低于高加索女性。 对亚洲正常人群(包括中国台湾、印度、马来西亚、日本) 的 FMRl 基 囚研究显示:(CGG)n 重复次数均在 5硐次之间 in2931j,集中趋势一致,未 发现前突变和全突变携带者,与高加索正常人群的前突变发生率(1 刀 59321)存在差异。而且,研究发现,中国台湾人和日本人 t:l 的(CGG)n 重复次数除 F 集中在 次外,在 M35 次也有集中趋势的亚峰出 现,有别于高加索人的次单峰 c 目前,尚缺乏对中国汉族 POF 或 PoA 患者 FMR1 基因突变分布情况的研究报道。值得注意的是 ,由于 (CGG)n 在传代过程中可发生动态突变,FMR1 基因前突变携带者有可 能生育全突变子代,寻致脆性综合征的发生,囚此,对高危育龄女性, 如 POF 患者、有智力低下患儿生育史的女性进行 FMRl 基因突变筛 查,对降低脆性综合征患儿的出生率具有重要意义。 鉴于(CGG)n 重复次数具有显著的人种差异,而且在不同年龄组 中的临床意义存在争议,因此,基于目前的研究结果,(CGG)n 重复次数 除了用于 POF 病因诊