制药用水系统验证

制药用水系统验证 制药用水系统的验证，是为了证实整个工艺用水系统能够按照设计的目的进行生产和 可靠操作的过程。验证工作需要从设计阶段就开始，通过监按建造、使用过程，收集和组 织相关的文件资料，最终形成完善的验证文件。 通常，工艺用水系统的验证程序分为三个方面，即确认系统中采用的所有关键的硬件 和软件安装是否符合原定的要求(IQ)；确认工艺用水系统中使用的设备或系统的操作是否 能够满足原定的要求(OQ)；确认工艺用水系统采用的工艺是否能够按照原定的要求正常的 运转(PQ)。 1 验证的准备 在针对一个指定的工艺用水系统，进行验证以前应该做好验证前的准备工作，包括下 述使用文件所规定的有关内容。 使用文件是由建造工艺用水系统的工程公司、设备制造厂、使用者共同制作的。要求 这些文件必须以合适的形式组织起来，更便于接受药政管理部门(SDA、FDA 等)的检查和批 准。系统的使用测试和文件将满足多种资格要求。使用文件包括以下六个方面。 (1)文件清单 系统内设备，包括设备出厂标签号、生产厂商、样品序号和设备尺寸大小； PCPLCDOSWINDOWS 输入，输出和警告； 阀门，包括标签号、位置、类型、尺寸； 关镀的和非关键的设施，包括标签号、位置、类型、作用目的、范围和测定日期； 管道，包括节段号、类型、尺寸和完成情况； 滤膜，包括标签号、位置、品种、尺寸、制造用的材料、生产商、型号和孔径大小； 工艺过程和配套公用工程，包括系统名、提供压力、温度和所需电力； 采购、安装合同中所需的原材料； 零部件清单； 标准操作程序(适用于系统设备的操作、维护、测定，运行管理)。 (2)工厂测试程序 设备测试程序，测定程序和数据表； 压力测试，PLCPC 测试； 安全检查，制动设备的操作测试步骤。 (3)焊接文件 焊接管道材料的质量保证书，材料成分报告书； 焊工证书确认，焊接质量的检查记录； 焊接设备合格证书，焊接口抽样检查的百分比； 焊接记录，焊接检查百分比； 焊接程序，焊接检查证书和仓储。 (4)测定文件 测试仪器作为使用和验证的一部分必须进行测定校正。为了区分关键的和不关键的仪 器，必须有一个仪器清单。关键测试仪器是那些为了能被药政管理部门接受，直接作用或 管理水的质量和纯度的仪器。 关键仪器要在实地操作确认(OQ)前通过可迫溯的方法进行测定。非关键的测试仪器通 常也要在 OQ 前测定。仪器的使用者决定非关键仪器维护的范围。 (5)标难操作规程(SOPs) 为组织验证文件提供一个操作的基本过程，SOPs 应该尽早地起草。工艺用水系统的 SOPs 应包括系统的安装、关闭、卫生、消毒处理、清洗、操作(包括操作记录)、试验操作 和测试，以及系统特殊的程序如投放化学添加物等。起草标准操作程序的工作应该在系统 使用的过程中进行。 (6)系统手册 系统手册是最初的验证、持续的维护和技术支持的核心工程文件。前述的文件的大部 分应该保持在系统手册内，而且系统手册应该适合于企业内部管理条例和要求，确保文件 保持合适的格式。 2 工艺用水系统验证程序概述 工艺用水系统的验证步骤大致为，先编写验证计划，确定哪些工艺参数是重要的，编 写确定需要测定的参数，实施测定并收集这些工艺参数，最后组织审查这些测试结果是否 符合原定的标准并且妥善存档。 工艺用水系统的验证由以下的程序组成： (1)系统内设备的安装确认(IQ) 应有设备制造和用户安装的书面记录，这时水系统工艺控制图中的全部仪表要校验。 (2)运行确认(OQ) 系统运行时检验制造商和用户提出的要求，对系统操作方法和保持其控制状态进行验 证： 每天运行和流动输送水以前； 每天监控关链的控制参数； 管线不定期关闭后对系统性能下降的影啊； 经长时间关闭后(例如维修关闭)再运行时； 日常维修后运行，例如离子交换器树脂再生、更换过滤器和系统消毒后，清洗、灭 菌、贮藏配水软管和水处理系统中其他非常设固定连接的设备。 (3)水处理工艺验证 水处理系统在预定的满负荷条件下从开始使用起，验证工作可能需要一年或更长时间 才能完成。 理论上讲，以上三个验证阶段是相对独立的，但在实施过程中它们也有交叉。例如， 一般难于区分 OQ 的结束和工艺验证的开始时间。因此，重要的是保持对方案完成的全部指 定的活动的注意，并且附上所有的 IQ，OQ 结果文件和工艺验证的报告。 (4)维护保养程序 水处理系统需要细致的维护保养，以确保处理水的质量和供水量，维护保养程序包括： 离子交换树脂再生程序(如果去离子是系统的一个组成部分)； 反渗透薄膜消毒程序(如果反渗透装置是系统的一个组成部分)； 过滤器消毒和更换程序(包括过滤器规格)； 紫外线监按和紫外灯的更换程序； 贮罐和配管的灭菌程序； 仪器校准程序和校验程序； 炭床消毒和更换程序； 臭氧发生器保养程序(带臭氧工艺的水系统)，保养过程应该记录下来并与过去的相 一致，验证过程搜集的数据必须证明这些程序是恰当和有效的。 41 水系统待验证项目分析 工艺用水系统待验证项目的分析，应针对待验证工艺用水系统的系统配置图、设备一 览表，以及各种设备进出水的质量制备和系统水质指标，详细地分析系统中各种设备的运 Page 3 of 28 行特点、系统运行方式和特征，找出需要验证取样测试的项目和质量标准。逐一明确各项 待验证技术指标，并为其设计恰当的取样检测方案。 确定工艺用水系统的验证项目，主要对水的制备过程（不同的水处理单元的功能和所 起的作用)，水的贮存(贮存方式、贮存条件)，水的分配(循环、冷却或加热)，水系统内微 生物指标等方面进行分析，最后确定水系统验证中的具体试验项目和检测指标。这些试验 项目和检测指标往往最终为工艺用水系统的管理的日常监控提供恰当可靠的警戒参数。 (1)典型纯化水系统的验证项目 本文通过对一个实际的纯化水系统的工艺流程分析，找出纯化水系统典型的验证项目 和质量指标。 待验证的纯化水系统流程参考实例见图 9l。 源水水质要求： 纯水水质： SDI3 电导率1uScm pH5.08.0 pH5.07.0 CODMn15mg/L 微生物30CFU 游离氯(C1)0.1mgL 内毒素20EU 含铁量0.1mgL 流量15m 3h 水温 535 水压 00520MPa 流量15m 3h 图 9l 某个纯化水系统工艺流程 从图中可以看到，本例中纯化水的制备过程中使用了源水水箱、加药系统、活性炭过 滤器、软化器、保安精密过滤器、两级反渗透系统、膜清洗系统、纯化水贮罐、巴斯德消 毒系统等设备。系统验证试验测试项目应该按照系统水质处理、微生物控制、维护性保养 等过程控制的原则，针对每一个关链的处理单元和每一种控制措施进行逐项的验证测试。 现按图 91 所示对纯化水系统的验证试验项目分述如下。 源水的加药的抑菌效果 待验证系统加药为 Isothiazolones，具有广谱(能抑制水 中的细菌、真菌、藻类，包括粘液膜下的微生物)、高效(加药的质量浓度为 05mgL 就 能很好地抑制细菌的生长)、低毒(对昆明种小鼠的 LD50为 2.7238kg)，对环境安全等优 点，是较为理想的抑菌剂。 因此，对加药系统验证的重点应是加入药物处方的实用性，即通过检测加药前后的水 中微生物的变化量来判断其抑菌的效果。 活性炭过滤器的验证 图 91 所示的纯化水系统中采用了活性炭过滤器，活性炭过 滤器的主要作用是吸附低分子量的有机化合物及添加剂，例如吸附含氯类氧化剂，将其从 水中除去。本例纯化水系统使用活性炭过滤的目的是要减少水中余氯和有机物，以减少有 机物对下游的反渗透膜的污染，保护树脂和渗透膜不与上述物质发生反应，并减少对不锈 钢设备和管道内表面的腐蚀。 验证试验的方法为在活性炭过滤器前后取样，检测水中的余氯含量和微生物的数量。 试验操作分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样，并且通过这项验证试验确定，对活 性炭过滤器有效管理所需的有关处理的最短周期，进而制定出恰当的标准操作方法。 软化器的验证 软化器的作用是将源水中 Ca2+、Mg 2+用 RNa 型树脂中的 Na+置放出来， 并存留在树脂中，使离子交换树脂由 RNa 型变成 R2Ca 或 R2Mg 型树脂。 验证试验操作为在软化器前后进行取样，捡测软化处理前后的 Ca2+、Mg 2+被 RNa 型树 脂中的 Na+置换的程度，为后级水处理工序的质量控制提供控制依据。 反渗透系统的验证 反渗透膜是利用浓溶液侧施加高压来实现溶剂由高浓度向低浓 度处流动。图 9-1 中，一级反渗透作用是将软化水通过高压及反渗透膜进行脱盐，纯水作 为二级反渗透进水，浓水含盐量很高。一级反渗透产水水质：电导率 10uScm 左右；pH 值中性偏酸。 二级反渗透的作用是，将一级产水通过高压及反渗透膜进行脱盐，进一步纯化水质。 浓水则与一级反渗透进水水质相近，因而回流至一级高压泵前。 一级反渗透装置的膜元件的选型，主要看脱盐率及长期性能；本例中膜元件的技术参 数，在标准测试环境条件下(25)大致为： 200010-6NaCl，pH=8 产水量浮动范围 15一 25； 最小脱盐串 980； 典型脱盐率 990； 最大操作压力 41MPa； 最大进水流量 39m 3h； pH 范围 211； 短时间(30min)pH 可接受的范围 112 最大操作温度 45。 二级反渗透装置的膜元件的选则，由于一级膜元件略带阴性，因而对于软化水中的阴 离子选择性要比阳离子差一些，所以二级反渗透膜元件选用阳离子膜技术参数，在标准测 试环境条件下(25)大致为： 最低脱盐率 95%； 产水流量 0394m 3h； 最大操作压力 41MPa； 最大进水流量 36th， 最大操作温度 45； 进水 pH 范围 310。 反渗透装置的最终产水水质应符合中国药效 2000 年版要求，满足 GMF 规定的纯水指标。 反渗透装置的验证主要应围绕其脱盐能力、反渗透膜的生命周期和出水质量进行，即 在反渗透装置前后取样，检测水中反渗透处理前后的含盐量来观察反渗透装置的实际脱盐 能力。验证试验分高频率的取样和逐步延长间隔时间的取样。验证试验还应考虑反渗透膜 的水的有效利用，以及膜被微生物污染的可能性等。 反渗透膜的药洗系统的验证 反渗透膜元件使用时间较长时，产水量必然会有下降， 压力降会增大。这是因为它会受到一定的污染，如无机物污垢堵塞、微生物繁殖滋生等。 本例为反渗透装置配备了药洗系统，操作人员，只需配药液，调阀门就可以再生反渗透膜 Page 5 of 28 元件，使之转入正常运行。 反渗透装置的药洗系统的验证，应围绕药洗处方对膜的恢复能力和反渗透装置抵抗微 生物污染的能力。具体的验证方法也是采用对药洗处理前后分高频率取样和逐步延长间隔 时间的取样两种方式。 活性炭过滤器和软化器上流侧微生物控制试验 系统中采用了活性炭过滤器和软化 器，这两个设备的上流侧的炭层和树脂层是微生物的聚集地，这也正是使用活性炭过滤器 的目的之一(去除余氯和微生物)，但无限制的使用活性炭过滤器，则会由于微生物大量聚 集而造成源水的微生物话染。通常，通过活性炭过滤后的源水中微生物含量会较源水(国标 饮用水)增加。因此，设置了巴斯德消毒装置，定期消毒控制微生物的数量，以防止源水中 的过量微生物污染。 验证试验为在巴斯德消毒处理前后取样，检验水中微生物的数量。试验分高频率的取 样和逐步延长间隔时间的取样，并且通过过这项验证试验确定出巴斯德消毒的最短周期。 进而制定出恰当的标准操作方法。 保安精密过滤器的验证 本例中保安精密过滤器由熔喷式 PP 微孔滤膜来实现，过滤 器膜的孔径为 5um，它是源水进入反渗透膜前的最后一道处理工艺。其作用是防止上道过 滤工序有泄漏，将部分微粒渗入反渗透膜，使膜阻塞。其验证的内容即为检测过滤前后水 中的微粒情况，有条件的情况下，应该有意的添加一定直径的固体颗粒在源水中，通过保 安过滤器过滤以后品检测观察已知直径和数量的固体微粒去除的情况，以确定保安过滤器 的过滤能力，井以此设计日常管理的警戒数据和制定操作管理的标准方法。 紫外线杀茵器的验证 尽管整个纯化水系统中通过以上各个单元的处理已达到工艺 用水水质的要求，但为防止管道中的滞留水及容器管道壁滋生细菌而影响供水质量，通常 还在纯化水系统管道末端设置紫外线杀菌器，以抑制和延缓系统中微生物的滋生，进一步 杜绝细菌的繁殖。 紫外线杀菌器的验证，主要是在紫外线处理前后高频率取样作生物检测的方法，紫外 线杀菌器的验证还应该重视通过检测，在保证紫外线杀菌强度的前提下，合理的确定灯管 的更换周期，并以此验证的数据为参考依据，制定出管理和维护保养程序。 纯化水贮水的验证 该项验证应针对贮罐中的储水容量、贮水的保存时间、贮水温 度、贮罐的排水情况、贮罐的在线清洗效果和清洗的周期等进行。尤其要特别关注贮水的 微生物控制状态，通过高频率的取样，检测了解贮罐内部形成生物膜的可能性，并以此检 测数据为参考依据，确定出储水的最大保存时间和警戒时间，制定出贮罐的在线清洗程序 和安全的清洗周期等等。 纯化水管道系统的验证 管道系统的验证主要围绕系统选用的管道和管件阀门的材 质、管道的安装连接方法及其可追踪的文件证明、管道内纯化水流动的状态以及管道的化 学清洗、钝化、水压试验等文件的收集处理存档等。 这一部分内容的验证确认有些涉及到工程公司的工作，在验证工程中不一定要药厂自 己进行，通过收集整理工程公司通过的安装过程质量控制文件即可。 (2)典型注射用水系统的验证项目 待验证注射用水与纯蒸汽系统流程参考实例见下图： 从注射用水图中可以看到，本例在注射用水和纯蒸汽的制备过程中使用了多效蒸馏水 机和纯蒸汽发生器，注射用水和纯蒸汽管道系统中采用了卫生级注射用水泵、冷却器、加 热器和隔膜阀门等设备、管件。注射用水与纯蒸汽系统验证试验测试项目应该针对系统水 质控制、微生物控制、维护性保养等过程控制的原则，逐项地验证测试。现按图所示对注 射用水与纯蒸汽系统的验证试验项目分述如下。 多效蒸馏水机的验证 多效蒸馏水机的验证分为设备的确认和水质的验证，设备的 确认内容主要是检验，多效蒸馏水机的第一效蒸馏器作为壳管式换热器是否具有可以在冷 却水和蒸馏水出现泄漏时，严格地杜绝可能出现的交叉污染的双端板结构。否则，必须严 格地考察作为冷却水和蒸馏水的隔离密封垫圈材料的密封性能、耐高温老化性能，以及怎 样避免因垫团老化出现泄漏交叉污染的风险。 多效蒸馏水机出水质量的验证试验，除蒸馏水的全检项目按照 2000 年版中国药典进行 检测外，应增加药典规定检测项目以外的重金属等项目。另外，还应依据蒸馏水机的额定 出水量的指标，分别验证不同进水量和不同锅炉蒸汽压力时的出水质量。具体的操作是在 最小进水量以下的进水量、最大进水量以上的进水量、以及额定进水量和额定锅炉蒸汽压 力范围划分为几个区段，对每个区段分别进行水质鉴定，确定其不同区段内水质变化，尤 其是细菌内毒素数量级的变化，以最终确定不同锅炉蒸汽压力下的内控进水量，以确保从 注射用水的源头上控制其水质指标。 纯蒸汽发生器的验证 纯蒸汽发生器的验证与多效蒸馏水机的一效蒸馏器的确认是 相似的，即应确认纯蒸汽发生器的蒸馏器作为壳管式换热器，是否具有可以在冷却水和蒸 馏水出现泄漏时，严格地杜绝可能出现的交叉污染的双端管板结构。 纯蒸汽的质量应具有其冷凝水与蒸馏水相同的质量指标。同时，应确认纯蒸汽发生器 产出的蒸汽所具有的蒸汽压力，符合设备出厂规定的指标和满足整个注射用水系统内设备、 管道灭菌的需要。 当纯蒸汽还应用于注射用水系统以外的制药工艺过程时，其产汽量和压力的确认还应 包括工艺过程的纯蒸汽使用要求。由于高温状态的超纯蒸汽对不锈钢管道的腐蚀性较强， 应将药典没有要求的重金属指标，作为增加项目进行严格测试。 注射用水泵的确认 注射用水系统中采用的输送水泵，一般应采用卫生级离心泵。 对泵的确认主要应围绕泵的卫生保障水平进行，即确认泵在运行过程中绝对不会对注射用 水带来污染，并且具有由于端盖的易拆卸性、泵体内积水排水彻底、清洗方便、能够耐纯 蒸汽灭菌处理等有利于维持注射用水质量的优良特性。 另外，还应确认泵的流体力学性能是否满足注射用水管道内微生物控制所要求的水流 Page 7 of 28 速度，即泵的运转能够使水流动速度始终处于湍流状态所要求的 2ms 以上。并且泵应该 能够在含有一定气体(水蒸汽)的气蚀状态下正常运行。 冷却器和加热器的确认 图所示系统中使用的冷却器和加热器均需要卫生级换热器。 换热器的确认内容主要是其换热能力、冷却水和注射用水之间的密封是否可靠，当冷却水 和注射用水之间出现设备故障，导致相互渗漏时，有无避免污染和报警的措施。 通常，对于使用在注射用水系统中普通的不锈钢壳管式换热器或板式换热器，无论是 作为加热器或是冷却器，都应该从设计时就开始考虑将冷却水与注射用水之间保持适当的 压力差，即在运行管理中，始终将注射用水系统的压力调整控制为高于冷却水压力 010 一 0.15MPa，以便当出现泄漏时，不会很快就对注射用水系统造成严重的污染。 当然，最好能使用类似前述的蒸馏水机采用的双端管板结构的壳管式换热器或双壁板 式热交换器。这是由于双壁板式热交换器以双层换热板代替单层换热板，当双板之上穿孔 出现介质泄露时，介质只能泄漏到板与板之间，再从板与扳之间流到外面。可确保两种介 质无法互相混流。 注射用水系统制造材质的确认 对于注射用水系统中采用的各种设备、管道和阀门 配件等，其制造材料一定要符合卫生规定要求。通常，注射用水系统首选的材料是 316L 或 316 不锈钢材料，当系统不是采用 3161L 或 316 不锈钢材料时，例如使用非金属材料 PVDP(聚偏氟乙烯)时，应该考察其物理、化学卫生性能对注射用水系统的可适用性；应通 过一系列的验证试验来证明该材料针对具体的注射用水系统的应用是恰当的、满足生产工 艺要求的、获得或可获得药政管理部门(SDA 或 FDA)的批准认可。 另外，除了注射用水系统中使用的主要材料（不锈钢、聚偏氟乙烯)以外，系统中通常 还要使用少量辅助材料，例如不锈钢隔膜阀的弹性隔膜，以及板式换热器使用的硅橡胶垫 等。注射用水系统制造材质的确认也应包括这些材料，这些材料确认的一般性原则是：无 毒、无析出物、耐高温、具有良好的机械性能：寿命长)、能够获得药政部门的认可和批准 等。 系统管道内注射用水流动速度的确认 只有注射用水管道系统内真正形成了稳定的 湍流时，才能够有效地造成不利于微生物生长的水流环境。并且由于微生物的分子量要比 水的分子量大得多，即使处于管壁处的流速为零，如果已经形成了稳定的湍流，水中的微 生物便处在无法滞留的环境条件下。 因此，通过一定时间内的出水量来判断管道内部的流速，是验证的重要内容。判断注 射用水系统内合适的流动速度的标准是，水的流动速度应该是2ms。 (3)制药用水过滤器的完整性测试 通常，水系统中过滤器的完整性测试，是指对过滤器的滤芯(膜)、滤筒或盘(滤器)和 过滤器进出端的管道(例如硅胶管)组合在一起的过滤器组件进行一系列的试验，通过对试 验得出的数据进行分析判断，确认该过滤器对药品生产的适用性。 过滤器的验证分液体过滤器和气体过滤器两种。通常过滤器需要验证的性质主要有， 物理性质(压力、温度、流速)、化学性质(pH 值、溶剂的溶出物)、生物性质(微生物的截 留能力、毒性)等，除茵级过滤器的验证要求对每个过滤器及其过滤系统都应逐一进行验证， 并对验证试验的结果写出完整的文件总结。与除菌过滤器使用有关的内容有： 药品的过滤参数，例如 pH 值、黏度、密度、渗透性、离子强度、对药品有影响的细 菌的毒性等； 药品的过滤参数，例如过滤生产条件的适用性、每批过滤量、过滤温度范围、过滤 压力、过滤工艺所需的总时间、过滤面积、过滤速度、过滤器的种类及排列方式等； 除茵过滤器典型的验证由下述一些实验组成。 起泡点实验 这个实验的目的是，通过实验来确认待验证的过滤器的滤膜孔径大小。 试验原理是由于液体表面的张力和毛细管压力的作用，液体可以保持在完全湿润的滤膜小 孔中。气体的压力低于起泡点压力时，气体将溶解在小孔中的液体里面。当气体的压力高 于起泡点的压力时，小孔中的水将被气体挤出。使用不同的液体进行该项试验，起泡点的 压力是有差别的。无论是常用的湿润液钵，比如水、乙醇或乙醇和水的混合液，以及具体 的产品液体都会有不同的泡点压力。因此，起泡点试验通常是在指定的试验液体的条件下 进行的。通常采用的试验液体是注射用水。 实验的方法是使用适当的液体润湿滤材，用气体加压测定滤芯微孔有液体渗出时的差 压，根据压力确定滤器质量。起泡点实验装置示意图和判断标准分别下图和下表： 滤膜孔径与起泡点压力对照 滤膜孔径 um 起泡点压力 MPa 滤膜孔径 um 起泡点压力 MPa 0.22 0.35 0.65 0.08 0.30 0.30 0.85 0.07 0.45 0.23 1.20 0.04 扩散实验 扩散实验是建立在起泡点试验基础上的，在试验操作过程中，水的渗透压 力与起泡点的试验结果有关。当试验压力低于起泡点的压力时，气体会溶解在完全湿润的 滤膜中。假如此时给滤膜加压，将会产生浓度的梯度，使气体通过滤膜产生扩散流。试验 中，由于扩散作用，气体从过滤器的上游向下游移动，上游的压力减少，通过减少的压力 来测算过滤器的扩散流量。适当液体润湿滤材，用气体加气泡点以下压力测定由扩散从另 一侧逸出的气体或液体，以此数据与过滤器额定数据进行比较，确认滤器质量。实验装置 示意见下图。 Page 9 of 28 溶出物实验 这个实验主要用于判断过滤器滤材对清洗用蒸馏水或溶剂的溶出反应。 这个实验主要基于过滤器制造和使用上的技术缺陷。通常，所有的过滤器都是用有机高聚 物(塑料)制造的，而待过滤的药物配方通常也含有一定的有机成分，有时，有机成分的浓 度更大于最苛刻条件下的过滤器溶出物。并且药物的配方通常还含有非挥发性组分。因而， 在过滤器的溶出物测试时可能显示药物配方会屏蔽微量过滤器的溶出物。因此，对药品配 方进行过滤器镕出物测试是不切实际的，溶出物测试应针对过滤器的组分、药品的配方和 生产方法。通常进行过滤器溶出实验的方法是选择一种模拟的药液(可能是一种类似药液的 活媒)，在最苛刻的条件下将过滤器滤膜静态浸泡，然后对浸泡液作溶出物检测。 过滤器洗净和灭菌后清洁度实验 这个实验用于观察过滤器经过清洗和蒸汽灭菌后过 滤器的清洁情况，以判断过滤器对采用的清洗灭菌方法的适用性。实验的操作方法是先使 用注射用水竟、浸泡冲洗过滤器及其组件，然后按照灭菌工艺程序在湿热灭菌设备内灭菌 处理，随后使用该过滤器过滤注射用水，并按照设计取样频率定时抽取过滤后水样。按照 药典规定的注射用水检测项目对样品水进行化验。同时，对该过滤器进行例行的起泡点检 测，并检测过滤后水中的不溶性微离子数量。最后对过滤器经过注射用水洗净和湿热灭菌 处理后的清洁度进行综合评价。 (4)常用验证项目的检遍方法 制药用水系统在验证过程中，除检测药典规定的水质指标以外，还需要按照控制工艺 用水制备过程的原则，检测监控一些水处理过程和管道系统安全运行所必须的内容，例如 上述 (2)和(3)节中所介绍的一些项目内容。现将这些内容归纳在下表中。 常见验证项目的检测内容： 系统类型 设备名称 检测项目 检测方式 源水 浊度全分析 在线或离线 砂滤装置后 浊度分析 在线或离线 活性炭滤器后 浊度、硬度、pH、SDI、TOC 在线或离线 软化器后 硬度、电导、pH、TOC 在线或离线 反渗透系统后 电阻率、压力、温度 在线或离线 混床后 电导、含氯、pH 在线或离线 纯 化 水 系 统 储罐管道内水 电导、含氯、pH、压力、温度、储罐液位 在线或离线 蒸馏水机 出水量、压力、温度、电导、pH、热原 在线或离线 纯蒸汽发生器 产气量、压力、温度、电导、pH、热原 在线 储罐管道系统 液位、压力、温度 在线 水泵 压力 在线 换热器 介质压力、温度 在线 注 射 用 水 系 统 用水点 灭菌温度、热原、微生物 离线 从表中列出的检测内容可以看出，工艺用水系统验证不仅关心最终水质结果，而且还 关心水处理过程中每个处理单元设备是否真正起到作用，即处理单元设备所起作用的实际 效果。由此可以得出这样的结论，即工艺用水系统的设计配制必须根据源水的水质情况， 根据生产工艺用水的特殊需要进行。在工艺用水系统中没有实际意义的设备坚决不设置， 一定要避免盲目模仿类似系统的情况发生。 42 验证方案的编写 验证方案是验证工作的详细计划，由负责该计划的个人或小组起草，应有对方案的内 容和完整性进行评价的审批程序。有对职责的描述(包括对计划内的每个个人或单位的职责)。 所有的计划，无论是新设备的 IQOQ 或是新工艺的验证，均有相似的基本格式。实施 验证计划的前提是验证计划像结果一样可描述。其次，把什么包括在计划书中或排除在计 划外，即有效地确立调查的范围。 对设备验证的详细描述包括下列对象和范围：设备的布置图、一些公式和主要的制造 记录、制水工艺流程图、能够帮助描述工艺要点及应该附加的草案等其他文件。方案应该 包含抽样的详细说明和试验时间表、试验程序和每次试验可接受的标准、可参照的官方程 序(例如美国药典可按受的标准)。为了论证试验结果的重现性，特殊的试验将规定重复数 次。方案应该得到每个参与验证计划的指定的单位主持；因为方案接受的相互共有的文件， 方案确定每个单位了解和同意履行在验证计划中规定的责任。随后转变成的计划书应该得 到相同的人支持。由于验证计划和方案可能出现不可预见的情况，有时草案需要附录。 在决定待验证关键部件的初期，实验进度和关键部件的操作参数对验证计划的有效性 是非常必要的。另外，当进行操作时，怎样维护关键的和非关键的部件应该尽早搞清楚， 以便用合适的工具给予持续的支持。这些工具包括部件清单、设施清单和图表或界限最后 的变化控制程序描绘关键的或非关键的部件。 对工艺用水系统的全面检查主要从以下几个方面来确定其关键性： 是否直接影响水的质量或纯度； 是否直接影响最终产品的质量或纯度； 是否有可接受水的基础； 是否是除掉特殊杂质的最后一道纯化程序支持物，例如热交换液体(例如冷却水：蒸 汽)。 设备、空气或电力不是工艺用水系统关键性内容，可以不予验证。其他影响工艺用水 系统的参数，例如温度，可能是关键性的参数，应予验证。 一个典型的验证方案包括以下几个方面： 系统描述和过程描述； 支持文件清单，包括设计文件清单；验证范围和方法； 一般接受准则，要求的方案清单、验证时间表； 测试设备清单，支持项目描述。 43 验证的实施过程 (1)预验证 工艺用水系统设备与管道的安装确认 水系统设备的安装确认属于预验证的范畴； 预验证是工艺验证前的活动。预验证证期间，设备已完成安装、确认和试运行。 安装完毕的新设备根据制造厂家的规格说明书进行逐一的确认。安装确认(1Q)阶段的 基本工作是搜集手册、报告书和其他文件，校验仪表和建立一种预防性的保养程序。安装 确认方案是指定验证计划的范围和规定每个单位的责任。 a工厂的公用工程新设备经检验应满足设备制造厂家提供的规格说明书，电、压缩空 气、蒸汽和给水是公用工程需确认的内容，水处理系统每个设备附件的要点都应该测试， 不锈钢配管要脱脂并且钝化处理以防止金属腐蚀。 b全部工艺控制仪表根据书面的校验程序校准，证明其准确性和精度的误差在容许的 界限以内。这些仪器包括像工艺用水系统中常用的电导仪或电阻仪、有机碳总量(TOC)监视 器、温度记录仪和温度控制器、紫外线强度仪和压力表。应该规定校验程序和校准频率、 准确性和精度的界限，当发现仪器超过这些界限时应及时更换或校正。一个由计量局跟踪 的试验仪器和仪表的清单应成为文件的一部分，要建立规定校验记录档案。 注意从设备的制造厂获得全部必须的文件，以便能够预先建立维修保养程序和设备使 用培训材料，这就包括安装图、维修和操作手册、备件表等，并为恰当的保养设备培训维 修人员。 c工艺用水系统的安装确认(1Q)应该包括以下资料或参考相应的工程文件，见下表。 Page 11 of 28 安装确认文件 项目 内容 系统详细描述 PC/PC/DOS 文件 辅助标准检查 系统设计检查 手册 设备安装检查文件 焊接检查 清洁和钝化 参考材料清单 设备和校准清单 工程图表 实用程序连接评估 压力测试评估 操作、维护和预防的维护程序 零部件清单 管道安装和倾斜证实 水系统设备与管道的运行确认 新水处理系统准备运行和每个部分已恰当地完成操 作确认，OQ 方案规定的有明确的范围，每个单位的责任是 OQ 活动的关键。 系统充满水后，泄漏点修理和已损坏的阀门和密封的更换； 水泵检验，确认其制造和运行符合规格说明书； 热交换器和蒸馏水器在最大负荷和最小负荷范围内的关键操作参数的测试； 验证阀门和控制器的操作适应性； 贮水罐和系统配管部件灭菌； 离子交换树脂再生； 检验超过设计规定的流速； 书写运行、关闭和灭菌过程的标准操作程序（SOPs） 。 在 OQ 方案中要描述试验过程和可接受的标准，为了显示试验结果的重现性，每个试验 要重复几次。 (2)制药用水系统的工艺验证； 验证试验的第一阶段(初始验证) 在试验的第一阶段每个主要系统组件将被验证， 这个验证阶段的目的是建立合适的操作范围，为清洗、卫生处理的程序和频率提供数据。 这个验证阶段将通过 46 个月或更长的时间，对系统中为数众多的取样点密集的取样来完 成。要对这些样品进行化学分析和微生物评价。使用点取样，试样的实际数量：纯水应该 不少于 100 个，注射用水（WFI）不少于 250 个（美国标准） 。 这个阶段试验应该在每一步都经过处理并投入使用后进行。美国 FDA 有关高纯度水系 统的检验指导要求，进行 24 周的全日试验。制定试验计划时要考虑系统认证，维护过 程，水是咋样取出使用的，及其化学和微生物方面参数的变化。化学试验对每个步骤都是 不同的，而每个部件间的微生物试验对决定微生物含量和部件承受微生物污染的能力是很 重要的。 考虑到将来可能遇到的操作情况，水处理系统必须对满负荷运行状态进行验证。在 “强化”的试验条件下收集化学和微生物方面数据以验证运行程序中水处理装置后部的管 线。 验证试验的第二阶段(同步验证) 第二阶段是第一阶段的继续，但是取样频率减少。 第二阶段仅仅在第一阶段验证计划规定的要求已满足后开始，一个典型的第二阶段取样表 应包括评价进入水处理贮罐和环形配水管网上的各个用水点。每天从系统中取水样，并对 其化学和微生物方面数据进行全面分析。在整个验证过程中，与关键操作参数有关内容， 或观察中数据出现不良趋势时，要增加取样位置的数量和取样量，以帮助分析人员确定其 趋势。 验证试验的第三阶段(考察延长期) 当参加水系统验证的责任人员对数据感到满意 和对系统的可靠性有信心时，即使第二阶段试验没有完成，也可将系统移交生产，进入第 三阶段的验证。 第三阶段验证的目的是证实在延长一段时间操作下(通常是 1 年)，系统能生产和运送 合乎要求的水，除了进水的季节变化。 试验位置、频率和测试要求都是以安装程序为基础的。对于注射用水系统，美国 FDA 指导建议，最少应进行一个使用点的全日试验到所有点的周试验。在这个阶段末(也就是试 验 1 年后)，验证就完成了。 无论如何，只要系统的测试性能令验证计划小组的全体人员满意，可以考虑系统投人 生产使用。但不管系统什么时候投人生产使用，必须确定水质报警界限和控制标准。全部 必要的标准操作程序应该是书面的，并且所有的操作和维修人员必须经过培训。设备的安 装和操作确认报告和系统的验证报告也必须是书面的、经过有关部门评价和批准。在报告 被批准以前，验证计划不能认为已完成。 44 编写验证总结报告 验证报告是在系统内设备安装结束、运行确认和工艺验证完成后的书面报告验证报 告应该垒包含全部相关独立的文件，报告是今后的上级药政管理部门(或 FDA)检查的依据， 和以后系统改造计划的参考文件。 (1)验证过程的描述 报告开始部分是一个简单的摘要，介绍主要内容。 (2)验证项目、结果和讨论 报告的第二部分是验证实验的项目、结果和讨论内容，在验证报告中应包括验证过程 中所有项目以及全部实验发现、结论和建议的详尽说明。在方案中出现的主题应予介绍， 方案中的偏差要充分说明、证明其合法性，并由一个有能力的人来裁决偏差对验证计划的 影响。必要时有参考用的数据表格及附件。 (3)验证结论 报告的第三部分是通过验证实验得出的结论和注意事项，包括关于水处理系统的状态 的验证陈述和一些方面的注意事项，或系统的某个部分可能必须的附加的验证计划。 (4)附录 报告的最后部分必须包含所有公式、图纸、手册、表格、仪器的校验报告书和全部方 案附件的副本。 报告应有参加水处理系统验证的每个单位的代表的签名和日期。 45 验证确认后的监控和变更控制 验证确认之后的监控和变更控制是个标准的系统，提供操作、工程、验证、安全和质 量保证的建议或可能影响关键系统、部件或参数的实际变更。变更控制的总体目标是： 评估变化的潜在影响； 决定要求的行为(如测试、文件变化；使用环境)； 提供系统变化、测试和同意的检测途径。 在设计和建造过程中，变更控制应该以文件形式存在，以保证当关键作用部分变更时， 可以通过文件或图表的变更获知。在使用和验证过程中，变更控制可以通过减少不必要的 签名使之更为有效，同时确保变更可以准确地检查、同意、试验和记录。 在系统投入使用后，在不规则的管理程序下，考虑到变更频率的升高或支持变更的试 验数，微小的变更也可以检测到。这和所有的变更一样，应该通过系统潜在的质量保证和 验证来评估。要扩大消毒处理间隔来提供合适的反馈，以估计变更时所需的详细计划。 (1)定期抽样和测试 工艺用水系统的验证可按照 FDA 的推荐方案进行，即定期的抽样测试分三个阶段进行。 在第一、二阶段，每天取样，在每个预处理点和分配回路中进行 24 周。第三阶段包括汇 集整个一年常规控制计划所得的数据。因此，需要拟定一个采样计划，这个计划应足以证 明工艺用水系统是按照指定的标准操作程序(SOPs)在进行。针对图，纯化水系统验证的取 Page 13 of 28 样点和水质规格如下，并参见下表： 纯水系统取样点与水质规格一览表 采样点位置测定内容 及规格 a b c d e f g h i j k 32的总需氧 量 CFU/ml 无痕量 100ml 100 100 50 100 50 100 50 100 50 100 50 100 50 100 50 100 1020 总大肠杆菌 无痕量 100ml 粪便大肠杆菌 大肠杆菌 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 铜绿假单细胞 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 无痕量 100ml 表中 a、b、c、d、e、f、g、h、i、j、k 表示纯水制备系统中的取样点； 在规格中的两个值，第一个是报警限、第二个是作用限，全表同。 纯水水质的常规检查表 项目 1 给水进口 4 脱钙水罐进口 7 反渗透出口 11 纯水罐口 外观 透明 透明 颜色 无色 无色 气味 无味 无味 总氯 TOC 硝酸盐 硬度 电导率 氨 氯化物 乳光 标准 铬 氧化物质 源水入口处，除测定电导率外，还测定盐浓度。因为它是第一个采样点，必须知道供给 系统的水质量，而且常规计划中至少应 1 年 1 次。 参照 1997 年版欧洲药典，1998 年版英国药典的办法 2.2.1。 纯化水制备系统中取样点(总计11 点) a.水处理系统的源水入口； b源水贮罐出口； c.活性炭过滤器人口； d软化器入口； e.保安过滤器出口； f一级反渗透装置进口； g二级反渗透出口； h纯化水贮进口； i纯化水贮罐出口； j紫外线装置进口； k紫外线装置出口。 注射用水系统取样点(总计 13 个控制点加 n 用水点)如下表所示。验证取样计划见下 下表。 注射用水系统取样点与水质规格一览表 采样点位置测定内容 及规格 a b c d e f g h i j k l m n 32的总需氧 量 CFU/ml 10 20 10 20 10 20 100 100 50 100 50 100 50 100 50 100 50 100 50 100 50 100 10 20 铜绿假单细胞 无痕 量 100ml 无痕 量 100ml 无痕 量 100ml 大肠杆菌 无痕 量 100ml 无痕 量 100ml 无痕 量 100ml 无菌检查 热原 在规格中的两个值，第一个是报警限、第二个是作用限，全表同。 a蒸馏水机料水贮罐进口； b蒸馏水机进水口； c.纯蒸汽发生器进水口； d纯蒸汽发生器出汽口； e蒸馏水机出水口； f注射用水贮罐进水； g注射用水贮罐出水； h泵出口； i冷却器出口； j加热器出口； k纯蒸汽支管取样口； l注射用水贮罐排水口； m泵排水口； n注射用水使用点。 验证取样计划表 每周采样标准 系统的点 总点数 星期一 星期二 星期三 星期四 星期五 总样 纯化水系统 11 1 1 1 1 11 13 个控制点 - - - - -注射用水系 统 n 个控制点 - - - - - 13+ n (2)水样的测试程序及其说明 以下是一个纯化水系统水样的测试程序及其说明，供参考。 目的 明确纯化水系统的监测规则。 范围 适用于纯化水的取样及检验要求。 取样频率 制水机房、生产车间的生产用水点、设备用具清洗用水点其他使用点每 周一次。 取样设备 a微生物检查用 250mL 灭菌瓶、螺旋盖，灭菌备用。 b化学检查用 500mL 干净的螺口瓶。 Page 15 of 28 c消毒剂 75乙醇(手按式喷瓶)。 d其他记号笔一支，手套一副。 标记或贴签取样前，将瓶子作上标记成败上标签，标明日期和取样点名称。 取样步骤 a洗手并消毒；将取样点阀门消毒； b打开阀门，放水 3.5min； c测水温并将温度记录在此批检验记录上； d用 250mL 灭菌瓶至少取 200mL 微生物检验用水； e用纯化水淋洗检验用取样瓶和瓶塞 3 次，每取样点取两瓶，共约 1000mL； f微生物检验应在取样后的 lh 内进行，否则将样品冷藏并在 4h 内进行检验。 检验 方法按中国药典 2000 年版规定进行。 限度 应符合企业的内控纯化水质量标准指标的规定。 采取措施限度 连续两次结果超过接近限度时，应停止纯化水用于生产并采取纠正 性措施，直至重复检验时的结果符合标准。 纠正性措施实例 在生产前将纯化水机系统进行灭菌。对使用了污染水所涉及的产 品作增补性微生物检查，以此为依据考虑污染成品的可能性和程度。 记录 所有样品标记、取样日期、检验结果均应记录，所有结果记录都必须由检验 员签名和注明日期并交质量控制室主任签名，交质量保证室主任审核、评价，发出报告及 归档。相应的记录保存四年。 (3)变更的控制 工艺用水系统出现变更时，需要对变更的内容进行控制，变更控制可以提供工艺用水 系统操作、工程、验证、安全和质量保证的合理建议，而且可能会影响到系统中关键的部 件或控制参数发生变化。 尽管在工艺用水系统生产周期内，不同阶段控制目标是相同的，在不同阶段使用相同 的系统控制变更可能很困难。而且，变更控制的方法在不同的阶段通常都有所变化，在特 定阶段需要适应变更控制的目的。 工艺用水系统投入使用后，在不规则的管理程序下，考虑到频率的升高或支持变更的 试验数数据，微小的变更也可以检测到。这个决定和所有的变更一样，应该通过系统的质 量保证体系和验证试验来评估。 46 工艺用水系统的再验证 工艺用水系统运转是通过建立操作、维护和测试的程序来进行持续管理的。合适的间 歇性的检查对化学和微生物方面数据的统计分析可确定趋势，估计取样试验位置和取样频 率，评估微生物敏感度和警戒水平。另外，间歇性测定提供用于检查水系统的有用信息。 在具有合适的评价和系统反馈的条件下，不应该要求再验证。然而，当制定了系统扩展的 变更，涉及到关键的控制设施、操作参数、规格或接受原时，就应该进行再验证。 47 工艺用水系统验证的注意事项 (1)工艺用水系统设计确认时，应要求系统的设计标准超过具体制药工艺提出的水质规 格要求。以便使系统能处理远低于普通城市供水公司或水井的最低质量的源水，并使水处 理系统有一个较长的平均寿命周期，而且水质规格比预期的标准更严格、可靠。 (2)当决定建造工艺用水系统的工程公司时，应该非常认真地确定具有安装所需类型工 艺用水系统的经验的工程公司。通常可通过访问拟选的工程公司已经完成相似的安装工程， 并与拥有被访问工艺用水系统工厂的维修管理人员，认真交换对该工程公司和工艺用水系 统的体会，最终确定工程公司是否具有按要求的工程进度表完成待建工艺用水系统的必要 资格； (3)在工艺用水系统的验证过程中，应十分留心水处理系统中软管、仪表、热交换器和 其他循环管道中配管份属设备联系较弱的地方。如果对工艺用水系统灭菌和干燥后的排水 不当，管道具有不流动水的死角，会使微生物增加并污染工艺水。必要时，为了避免工艺 用水在输送过程中被污染，在使用前，这些附加件都必须彻底处理干净、灭菌和恰当地贮 存。 (4)应该训练维修和操作人员正确地做维修和操作工作，并且这些人员应有熟练程度的 相关证明。否则如允许训练不当的人员操作或从系统中取水样时，有可能造成故障，并且 可能产生使系统不定期关闭的结果，在极端情况下，还会造成药品污染报废。 5 工艺用水系统验证文件参考实例 在前述制药用水系统的各个方面介绍的基础上，根据笔者多年的实践，结合近年来药 品 GMP 认证过程中的要求和发展，通过三个工艺用水系统验证报告的实例，对工艺用水系 统验证作较为全面的介绍。工艺用水系统验证的实例分别是纯化水系统、注射用