喹诺酮类药物的研究进展及合理应用

喹诺酮类药物的研究进展及合理应用 淮南市毛集实验中心卫生院 张克金 【摘要】喹诺酮类抗菌药是一类化学结构相似，抗菌作用原理相似， 抗菌谱相近的合成抗菌药。这类药的共同特点是抗菌谱广，抗菌活 性强，体内分布广，血浆半衰期较长，不良反应较少且轻。但随着 医药科技的迅速发展，喹诺酮类药物新品种、新制剂大量涌现并进 入临床，所引起的不良反应及禁忌证亦增多，在充分发挥这些药物 的治疗作用同时，又要防止药源性疾病的发生。 【关键词】喹诺酮类；研究进展； 合理应用；抗菌药 0 前 言 喹 诺 酮 类 (QNS)药 物 是 指 人 工 合 成 的 含 有 42 喹 酮 母 核 的 一 类 抗 菌 药 物 ,是 近 年 来 迅 速 发 展 起 来 的 抗 菌 药 物 。 具 有 抗 菌 谱 广 、 抗 菌 力 强 、 结 构 简 单 、 给 药 方 便 ,与 其 它 常 用 抗 菌 药 物 无 交 叉 耐 药 性 以 及 价 格 便 宜 等 特 点 ,愈 来 愈 受 到 各 国 的 重 视 ,在 临 床 上 的 应 用 越 来 越 加 广 泛 。 但 是 不 容 忽 视 的 是 该 类 药 物 所 引 起 的 不 良 反 应 及 禁 忌 证 亦 多 ,临 床 医 务 人 员 必 须 熟 悉 这 些 药 物 ,既 可 充 分 发 挥 这 些 药 物 的 治 疗 作 用 ,又 可 防 止 药 源 性 疾 病 的 发 生 。 1 应 用 研 究 1.1 作 用 机 制 ， 早 已 确 认 喹 诺 酮 类 药 物 的 作 用 靶 位 是 DNA 促 旋 酶 。 拓 扑 异 构 酶 也 是 喹 诺 酮 类 药 物 的 作 用 靶 位 。 在 革 兰 阳 性 菌 中 ,主 要 作 用 靶 位 是 拓 扑 异 构 酶 ,而 在 革 兰 阴 性 菌 中 主 要 作 用 靶 位 是 DNA 促 旋 酶 。 人 体 细 胞 缺 乏 这 些 靶 体 酶 , 因 此 喹 诺 酮 类 药 物 对 细 菌 细 胞 具 有 选 择 性 。 DNA 促 旋 酶 和 拓 扑 异 酶 都 是 细 菌 生 长 所 必 需 的 酶 ,其 中 任 一 种 酶 受 到 抑 制 都 将 使 细 胞 生 长 被 抑 制 ,最 终 导 致 细 胞 死 亡 。 喹 诺 酮 类 药 物 的 作 用 机 制 正 是 通 过 与 DNA、 DNA 促 旋 酶 或 拓 扑 异 构 酶 发 生 交 互 作 用 形 成 三 元 复 合 物 ,药 物 的 这 种 作 用 诱 导 DNA 和 拓 扑 异 构 酶 发 生 构 型 改 变 ,从 而 导 致 这 种 酶 对 DNA 不 能 发 挥 正 常 的 功 能 ,最 后 导 致 DNA 降 解 及 菌 体 死 亡 。 1.2 分 类 1.2.1 化 学 结 构 分 类 方 法 从 化 学 结 构 看 ,喹 诺 酮 类 药 物 大 体 分 为 奈 啶 酸 类 (奈 啶 酸 ) 、 吡 啶 并 嘧 啶 酸 类 (吡 哌 酸 ) 、 喹 啉 酸 类 (环 丙 沙 星 )和 噌 啉 酸 类 (西 诺 沙 星 )等 4 大 类 。 1.2.2 传 统 分 类 方 法 喹 诺 酮 类 药 物 按 其 研 究 的 先 后 及 抗 菌 性 能 的 不 同 可 分 为 一 、 二 、 三 代 。 第 三 代 喹 诺 酮 类 由 于 其 结 构 上 在 奈 啶 环 的 6 位 处 引 入 了 氟 原 子 ,在 7 位 上 都 连 有 哌 嗪 环 ,因 而 统 称 氟 喹 诺 酮 类 。 1.2.3 新 分 类 方 法 由 于 传 统 的 分 类 方 法 明 显 过 时 且 临 床 意 义 不 大 ,目 前 已 被 以 下 新 的 分 类 方 法 所 代 替 。 第 一 代 :奈 啶 酸 、 吡 哌 酸 及 西 诺 沙 星 作 用 于 革 兰 阴 性 菌 (假 单 胞 菌 除 外 ) ,临 床 适 用 于 非 复 杂 性 尿 道 感 染 。 第 二 代 :诺 氟 沙 星 、 洛 美 沙 星 、 依 诺 沙 星 、 氧 氟 沙 星 、 环 丙 沙 星 作 用 于 革 兰 阴 性 菌 (包 括 假 单 胞 菌 ) 、 某 些 革 兰 阳 性 细 菌 (包 括 金 黄 色 葡 萄 球 菌 但 不 包 括 肺 炎 链 球 菌 )和 某 些 非 典 型 病 原 体 。 临 床 适 应 于 治 疗 非 复 杂 性 和 复 杂 性 尿 道 感 染 和 肾 盂 肾 炎 、 皮 肤 和 软 组 织 感 染 。 第 三 代 :左 氧 氟 沙 星 、 司 帕 沙 星 、 加 替 沙 星 及 莫 西 沙 星 ,其 作 用 是 在 第 二 代 基 础 上 扩 大 了 对 革 兰 阳 性 细 菌 (对 青 霉 素 敏 感 和 耐 药 的 肺 炎 链 球 菌 )非 典 型 病 原 体 的 抗 菌 谱 和 抗 菌 活 性 。 临 床 应 用 于 慢 性 支 气 管 炎 急 性 发 作 及 社 区 获 得 性 肺 炎 。 第 四 代 :曲 伐 沙 星 是 在 第 三 代 基 础 上 增 加 了 抗 厌 氧 菌 的 作 用 。 临 床 应 用 同 第 一 、 二 、 三 代 (复 杂 性 尿 道 感 染 和 肾 盂 肾 炎 除 外 ) ,增 加 了 腹 腔 感 染 、 院 内 肺 炎 和 骨 盆 感 染 。 1.3 药 动 学 特 点 喹 诺 酮 类 药 物 呈 现 浓 度 依 赖 性 的 杀 菌 作 用 ,尤 其 是 当 其 血 清 药 物 浓 度 达 到 其 最 小 抑 制 浓 度 的 近 30 倍 时 ,这 种 杀 菌 活 性 最 为 显 著 。 但 若 药 物 浓 度 更 高 ,则 不 利 于 抑 制 RNA 和 蛋 白 质 合 成 ,故 杀 菌 作 用 反 而 会 降 低 。 喹 诺 酮 类 药 物 口 服 吸 收 良 好 ,生 物 利 用 度 均 在 中 至 优 之 间 ,口 服 给 药 达 到 的 血 药 浓 度 可 与 静 脉 内 注 射 用 药 水 平 媲 美 。 绝 大 多 数 喹 诺 酮 类 药 物 经 肾 排 泄 。 然 而 司 帕 沙 星 、 莫 西 沙 星 和 曲 伐 沙 星 则 通 过 肝 脏 排 泄 。 为 避 免 毒 性 , 对 有 肝 肾 功 能 损 害 者 ,喹 诺 酮 类 药 物 用 药 剂 量 应 予 调 整 。 绝 大 多 数 喹 诺 酮 类 药 物 不 会 因 为 同 时 进 食 而 致 吸 收 降 低 。 1.4 耐 药 性 氟 喹 诺 酮 类 药 物 广 泛 应 用 后 已 出 现 细 菌 耐 药 性 ,其 机 制 主 要 是 染 色 体 突 变 ,不 存 在 质 粒 介 导 的 耐 药 性 。 耐 药 机 制 有 三 点 : 细 菌 DNA 促 旋 酶 亚 基 A 或 拓 扑 异 构 酶 变 异 ; 细 菌 的 细 胞 膜 通 透 性 下 降 使 进 入 细 胞 内 的 药 物 减 少 ; 药 物 主 动 外 排 导 致 细 胞 内 药 物 浓 度 下 降 。 3 种 机 制 同 时 并 存 且 此 类 药 物 作 用 机 制 大 都 相 同 ,因 此 可 出 现 交 叉 耐 药 性 。 在 克 服 耐 药 性 的 研 究 中 发 现 : 一 些 无 氟 喹 诺 酮 类 化 合 物 具 有 良 好 抗 菌 作 用 ,对 喹 诺 酮 耐 药 的 MRSA、 炎 链 球 菌 、 粪 肠 球 菌 亦 有 较 强 作 用 ; 22Pyridone 类 化 合 物 是 作 用 靶 位 不 同 的 新 DNA 回 旋 酶 抑 制 剂 ,对 耐 药 菌 有 较 高 的 活 性 ; 外 排 泵 抑 制 剂 ,如 喹 诺 酮 外 排 泵 抑 制 剂 MC2207110 能 使 左 氧 氟 沙 星 抗 铜 绿 假 单 胞 菌 活 性 增 效 8 倍 。 1.5 抗 生 素 后 效 应 机 制 尚 不 完 全 清 楚 ,可 能 因 抗 生 素 造 成 细 菌 的 非 致 死 性 损 伤 或 药 物 与 靶 位 持 续 结 合 ,使 细 菌 恢 复 再 生 长 的 时 间 延 长 。 喹 诺 酮 类 作 用 的 靶 酶 是 细 菌 的 DNA 回 旋 酶 ,药 物 与 回 旋 酶 亚 基 A 结 合 ,抑 制 酶 的 切 割 与 链 接 功 能 ,阻 止 DNA 的 复 制 。 药 物 清 除 后 ,酶 功 能 的 恢 复 尚 需 一 定 时 间 ,而 呈 现 抗 生 素 后 效 应 。 抗 生 素 后 促 白 细 胞 效 应 也 是 产 生 体 内 抗 生 素 后 效 应 的 机 制 之 一 。 研 究 发 现 喹 诺 酮 类 药 物 对 G +、 G2 菌 均 有 明 显 抗 生 素 后 效 应 ,因 此 ,设 计 临 床 给 药 方 案 时 要 适 当 延 长 给 药 间 隔 ,两 药 联 用 后 抗 生 素 后 效 应 呈 协 同 或 相 加 性 作 用 者 ,原 则 上 应 减 小 药 物 的 单 剂 量 。 2 合 理 应 用 由 于 喹 诺 酮 类 药 物 研 究 开 发 迅 速 ,临 床 应 用 前 景 广 阔 ,合 理 应 用 也 显 得 尤 为 重 要 。 2.1 预 防 用 药 抗 菌 药 物 预 防 应 用 的 指 征 远 较 治 疗 用 药 为 少 ,一 般 情 况 下 ,不 主 张 预 防 用 药 。 与 现 症 伤 寒 、 菌 痢 等 疾 病 有 非 常 密 切 接 触 者 ,可 足 量 、 短 程 用 药 ,有 感 染 可 能 的 手 术 ,又 无 其 他 药 物 可 选 择 者 亦 可 考 虑 应 用 。 免 疫 功 能 低 下 (特 别 是 低 白 细 胞 患 者 ) 、 预 防 旅 行 腹 泻 ,尤 其 是 老 年 人 可 选 用 氟 喹 诺 酮 类 药 物 ,且 注 意 掌 握 合 适 的 剂 量 与 疗 程 ,防 止 诱 发 耐 药 性 的 产 生 。 2.2 关 于 喹 诺 酮 类 在 治 疗 结 核 病 中 的 应 用 常 规 抗 结 核 药 物 产 生 耐 药 后 ,或 发 生 多 重 耐 药 结 核 分 枝 杆 菌 感 染 ,可 考 虑 用 目 前 抗 结 核 分 枝 杆 菌 活 性 最 强 的 司 帕 沙 星 与 其 他 抗 结 核 药 联 合 治 疗 。 非 典 型 结 核 杆 菌 以 及 耐 原 抗 结 核 药 物 者 可 选 用 新 的 氟 喹 诺 酮 类 药 物 ,不 宜 普 遍 以 这 类 药 治 疗 结 核 病 。 2.3 喹诺酮类药物与抗菌药物的联合应用 喹诺酮类药物与其他抗菌药物联合使用目的在于发挥抗菌药物 的协同作用，增强疗效，延迟或减少 耐药菌的出现，对混合感染或 不能作 细菌学诊断的患者，可扩大抗菌范围，还可减少个别药量及 不良反应。联合使用的注意事项：(1)繁殖期杀菌剂，葡萄糖酸依诺 沙星等抗菌药物是通过作用于 DNA 螺旋酶的 A 亚单位抑制 DNA 的 合成和复制导致细菌死亡。又如 喹 诺 酮 类 药 物 可 渗 透 乳 汁 ,对 幼 年 动 物 的 软 骨 有 损 害 作 用 ,不 宜 用 于 孕 妇 、 幼 儿 及 哺 乳 期 妇 女 ;不 宜 用 于 既 往 有 中 枢 神 经 系 统 疾 病 患 者 ,尤 其 是 有 癫 痫 史 的 患 者 ,不 宜 与 非 甾 体 抗 炎 药 物 合 用 , 因 其 能 提 高 兴 奋 中 枢 神 经 系 统 的 作 用 ,甚 至 引 起 惊 厥 ;肝 肾 功 能 不 全 者 应 用 此 药 时 应 酌 情 调 整 剂 量 。 不 宜 与 含 镁 和 铝 盐 的 抗 酸 剂 和 非 皮 质 激 素 类 抗 炎 剂 合 用 。 因 为 抗 酸 剂 可 影 响 口 服 喹 诺 酮 类 药 物 的 吸 收 ,而 非 皮 质 激 素 类 抗 炎 剂 可 加 重 喹 诺 酮 类 药 物 兴 奋 中 枢 神 经 系 统 ,甚 至 引 起 惊 厥 的 副 作 用 。 伤 寒 患 者 在 一 般 补 液 、 退 热 的 同 时 加 用 洛 美 沙 星 胶 囊 ,方 便 、 安 全 、 有 效 、 经 济 。 2.4.2 特殊人群使用隆诺酮类抗菌药物的安生性 喹诺酮类 抗菌药物有时可引起关节痛、肌肉痛和关节炎，发生率为 0.52 ，这类反应一般不严重，减药或停药可消失。这种关节损伤不只 发生在儿童和生长发育期未成年人，在成人中也发生。有研究表明 环丙沙星容易通过胎盘到达羊水及胎儿体内，使孕妇血药浓度降低 ，同时环丙沙星在胎儿软骨可能有蓄积作用。尽管有婴幼儿用过该 类药物，到儿童期随访却未见骨发育异常的报道，但这种关节损伤 是确实存在的，根据现有药物说明书，孕妇及婴幼儿、未成年人以 不使用喹诺酮类抗菌药物为宜。但在某些特殊适应证，尤其生命垂 危时，尚无其它有效的治疗药物者，在充分权衡利弊后采用喹诺酮 类抗菌药物是可以的。老年人随着年龄增长，肾清除率逐渐降低， 主要经肾排泄的抗菌药物半衰期延长，AUC 增高，蓄积作用明显。 老年病人即使肝功能正常，连续多剂应用喹诺酮类抗菌药物，也可 不同程度地在体内蓄积，注意多饮水，酌情调低剂量。高龄病人按 日常剂量服用还可引起血药浓度升高和低血糖等，对老年多病患者 使用喹诺酮类抗菌药物还应特别注意不良的药物相互作用诱发疾病 或加重疾病。 3、 【 不 良 反 应 】 喹诺酮类抗菌药物主 要 临 床 不 良 反 应 为 腹 泻 、 皮 疹 、 恶 心 、 呕 吐 ， 实 验 室 检 查 可 见 ALT、 AST、 ALP、 r-GTP 升 高 ， 嗜 酸 性 粒 细 胞 增 加 。 1、 急 性 肾 功 能 衰 竭 ； 可 能 会 引 起 急 性 肾 功 能 功 能 衰 竭 。 2、 肝 功 能 异 常 、 黄 疽 。 3、 伪 膜 性 肠 炎 ： 可 发 生 伴 有 血 便 的 严 重 的 肠 炎 。 如 果 出 现 腹 痛 或 频 繁 的 腹 泻 ， 应 立 即 停 药 并 采 取 相 应 的 防 治 措 施 处 理 。 4、 粒 细 胞 减 少 、 血 小 板 减 少 症 。 5、 横 纹 肌 溶 解 ： 如 果 出 现 肌 痛 、 虚 弱 、 磷 酸 肌 酸 激 酶 （ CPK） 升 高 、 血 或 尿 中 的 肌 球 素 升 高 ， 应 立 即 停 药 。 横 纹 肌 溶 解 也 可 导 致 急 性 肾 功 能 衰 竭 。 6、 休 克 、 过 敏 反 应 ， 若 出 现 呼 吸 困 难 、 水 肿 、 红 斑 等 任 何 异 常 ， 应 停 止 给 药 ， 并 采 取 适 当 处 理 措 施 。 7、跟腱炎、肌腱断裂。给药期间应密切观察，如出现上述不良反应， 应立即停药，并采取相应的处理措施。 小结 为了合理使用喹诺酮类抗菌药物，首先应了解患者病情，作必 要的检查，从而作出正确的临床诊断，尤其是感染疾病病原诊断； 选择对病原菌敏感的药物，用药前详细了解患者过敏史、不良反应 史；熟悉所选药物的抗菌谱及抗菌特点、CmaxMIC 比值，严格掌 握适应证，选择合适的给药途径，制定正确的治疗方案，尽可能避 免不必要的合并用药，杜绝不良的药物相互作用；采用抗菌药物循 环给药减少细菌耐药；对特殊人群，以及肝肾功能不良患者多加注 意；同时应用药物经济学的成果，做到既安全有效又合理经济使用 抗菌药物。 研究展望 近年来新的喹诺酮类药物不断涌现，在临床上应用中研 究 发 现 了 很 多 新 的 问 题 如 甲 磺 酸 帕 珠 沙 星 ,在 临 床 应 用 中 疗 效 很 好 ， 而 格 帕 沙 星 因 为 其 严 重 的 不 良 反 应 而 被 撤 市 。 经 过 近 几 年 的 研 究 发 现 氟 喹 诺 酮 衍 生 物 在 离 体 中 对 K 一 562、 NCL2H226 等 多 种 肿 瘤 细 胞 系 有 效 。 其 中 ,氟 喹 诺 酮 衍 生 物 A284441 虽 然 对 正 常 骨 髓 细 胞 也 有 抑 制 作 用 ,但 对 白 血 病 细 胞 的 选 择 性 比 正 常 骨 髓 细 胞 高 。 喹 诺 酮 类 化 合 物 能 选 择 性 地 抑 制 细 菌 的 DNA 旋 转 酶 (DNAgy2rase) ,该 酶 为 DNA 拓 扑 异 构 酶 的 一 种 。 近 年 开 发 的 抗 癌 药 中 作 用 于 该 酶 的 有 VP216、 VM226,对 实 体 瘤 显 示 了 良 好 的 抗 癌 作 用 。 这 些 结 果 提 示 喹 诺 酮 类 化 合 物 经 改 构 可 能 具 有 强 大 的 抗 肿 瘤 作 用 ,可 开 发 成 抗 癌 药 物 。 相 信 在 不 久 的 将 来 ,喹 诺 酮 类 药 物 会 成 为 抗 肿 瘤 药 物 之 一 。 参 考 文 献 1 闫 双 银 , 替 硝 唑 注 射 液 与 常 用 注 射 液 配 伍 稳 定 性 综 述 , 中 国 药 事 ， 2005, 17.(10) : 636-637 2 王 启 盛 ， 试 述 喹 诺 酮 类 药 物 研 究 进 展 及 临 床 应 用 ， 中 华 实 用 医 药 杂 志 ， 2006, 6 (12) : 139 3 李 晓 蓉 ， 李 冬 梅 ， 帕 珠 沙 星 的 不 良 反 应 ， 中 国 药 事 2010,24,(8).828-829 4 王 明 霞 ， 张 静 ， 白 亚 玲 ， 张 新 苏 ， 马 惠 慈 ， 环 丙 沙 星 在 老 年 肾 损 害 患 者 单 次 给 药 后 的 药 代 动 力 学 研 究 ， 中 国 药 学 杂 志 1999.34.（ 10） 681-683 5 叶 立 ， 新 喹 诺 酮 类 抗 菌 药 物 格 帕 沙 星 ， 中 国 药 学 杂 志 1999.34（ 5） .351-352 6 孙 忠 实 ， 朱 珠 ， 氟 喹 诺 酮 类 药 物 与 其 所 致 QT 间 期 延 长 ， 中 国 药 物 警 戒 ， 2004.10（ 2） .38-39 7 汤 秋 华 ， 胡 永 狮 . 氧 氟 沙 星 的 不 良 反 应 ， 中 国 医 院 药 学 杂 志 , 1999, 19.(5) : 320。 8 段利生，虎安定，喹 诺 酮 类 药 物 不 良 反 应 特 征 综 述 ， 中 国 药 事 ， 2005.19.（ 5） ， 117-118 9 刘展心，李丽莹，胡宝荣，喹 诺 酮 类 抗 菌 药 物 的 合 理 应 用 及 不 良 反 应 ， 中 国 药 事 ， 2005.19.（ 6） ， 380-382 10 郎 勇，聂 丹，戚廉朴，普卢利沙星研究，中外医药学研究， 2010.5.8.（10）.24-25 11 田俊红，郑 芳，朱雪松，注射用甲磺酸帕珠沙星、盐酸加替沙星 注射液在 5%转化糖注射液中的配伍稳定性考察，安徽医药 2011.15.（5）.557- 558 二 0 一二年六月二十四日 综 述 喹诺酮类药物研究进展及合理应用 张克金 淮南市毛集实验中心卫生院 参 考