头孢是发展最快的抗生素品种

头孢是发展最快的抗生素品种 头孢菌素是发展最快的抗生素品种，1998 年全球共有 56 只药品上市，10 年后已增长到 65 只。在半个多世纪里为人类抵御细菌感染作出了巨大的贡献。2007 年，全球畅销药 500 强中， 抗感染药物已达到 418.5 亿美元，国外头孢类药物所占的比重较小，还不到 1%。我国目前临床 上常用的品种已超过 40 只，在 2008 年 22 个城市样本医院药品市场中，头孢类已占全部用药的 13.17%。随着全球经济一体化发展进程的加快，抗生素药物市场竞争将进一步加剧，多种规格、 新产品、新复合制剂和新释药技术的产品将迅速增加。” 一直以来，全身抗感染类药物是我国医药市场的领军品种，在医院处方药市场和药房零售 市场都占据着重要的地位，故在历届药品交易会上备受瞩目。而近年来，随着我国处方药管理 制度的推进，医药市场的全面整治，以及受药品招标采购和药品连续降价的影响，抗感染类药 物市场跌宕起伏，生产厂商甚感迷茫。 随着 2007 年下半年医药市场的全面回暖，2008 年，在医疗保障体系深化改革和“新农合” 政策的全面推进下，医药市场的内需潜力得到了有效的释放。在新药、新剂型上市和原研药国 产化进程提速的利好因素下，全身抗感染类药物市场出现了强劲的增长，仅抗生素原料药销售 收入已超过了 300 多亿元，而医院终端作为抗生素销售的大户更使人格外关注。 替安和孟多夺得前两名 2008 年，在国内城市、广大农村医疗保障体系的逐渐完善、人们对疾病高度重视等因素的 推动下，有刚性需求的医药市场呈现出进一步升温的局面。抗生素骨干企业的传统品种销售量 和销售额同步增长，部分品种仍有供不应求的现象。在新老头孢类药物激烈角逐下，国内 22 个 城市样本医院前 10 大畅销头孢类药物排行榜在上一年的基础上，形成了新的稳定格局。在第二 代产品头孢替安、头孢孟多领衔下，头孢哌酮/舒巴坦钠、头孢米诺、头孢呋辛钠、头孢吡肟、 头孢唑肟、头孢地嗪、头孢曲松、头孢哌酮/他唑巴坦等 10 大品种排成一字长蛇阵。虽说不能 代表抗生素企业的实际产销动态，却也是医药市场发展和新产品开发未来趋势的“风向标” ，对 头孢类前瞻性发展有一定的借鉴意义。 在第一代头孢类品种逐渐从主流医院让出席位后，第二、三代品种成为中坚骨干力量，而 第四代品种仅有头孢吡肟以其优势稳居其中。头孢替安、头孢孟多冠冕堂皇地进入了抗生素类 销售榜的第 1、2 名，两只品种已突破 10 亿元大关，达到了 10.18 亿元，占 22 个城市样本医院 用药总额的 1.91%。 头孢替安是日本武田药品工业株式会社研制开发上市的药物。2004 年的销售额为 1.38 亿美 元，随着 2004 年专利期满后，全球市场呈现出已逐渐下滑趋势，2008 年全球性市场仅为 0.72 亿美元。 头孢替安在我国研制开发较早，上海四药股份公司于 1994 年已获准生产粉针剂，现是上海 新先锋药业旗下的骨干品种，商品名为“锋替新”。2004 年，哈药集团制药总厂的原料药和粉针 剂也获准生产，商品名为“萨兰欣”。与此同时，韩国大熊化学公司的“海替舒” 、韩国韩美药品 公司的“复仙安” 也相继进入我国市场，分别由重庆市庆余堂制药、北京韩美药品分装生产。从 市场份额分析，今年头孢替安的国产品占据了 80%的市场，而进口药及国内分装产品仅占 20% 左右。目前国内还有厂家在申报这只品种，已进入临床阶段的有海南天煌制药有限公司的头孢 替安葡萄糖输液和头孢替安氯化钠输液。 头孢孟多酯钠为新型半合成头孢菌素，属于第二代头孢菌素，由礼来公司首先研制成功， 国内由上海新先锋独家上市。该品是由 7-ACA 先合成 TMACA，再合成头孢孟多酯酸，与异辛 酸钠反应形成钠盐。 1987 年我国已开发成功该品并获准投产，目前，国内有上海新先锋药业等 18 家企业生产， 13 家企业拥有生产原料药的能力，12 家企业生产粉针注射剂。头孢孟多具有第一代头孢类药物 的抗革兰阳性菌作用，而且又具有对革兰阴性菌作用强的特点，特别是对嗜血杆菌属最为有效， 其抗革兰阳性菌甚至优于第三代头孢菌素，因此备受医生青睐，在 2008 年 22 个城市样本医院 用药名列前茅。 头孢替安、头孢孟多两只药物均属于第二代头孢类注射用粉针药物。第二代产品的特点是 引入了肟基，提高了对 -内酰胺酶的稳定性。比第一代头孢抗菌谱广，虽说对革兰氏阳性菌的 作用与第一代头孢类药物难分高低，而对革兰氏阴性菌的抗菌范围要比第一代头孢类药物作用 机制好，对流感嗜血杆菌、大肠杆菌、克雷白氏菌、奇异变形杆菌等作用较强，对肠杆菌、枸 橼酸杆菌、吲哚阳性变形杆菌等也有抗菌作用。因此，在临床上多用于病原菌不太明确，不能 肯定是革兰氏阳性菌还是革兰氏阴性菌，或者属于混合感染的情况下。尤其是头孢替安临床特 点是对流感嗜血杆菌较第一代具有更大的优势。 头孢地尼为半合成、广谱的口服第三代头孢菌素，药物口服进入人体后通过抑制细菌细胞 壁的合成，产生抗菌作用。该品对革兰氏阳性菌和阴性菌均有抗菌活性，并对大部分 -内酰胺 酶稳定，所以，许多耐青霉素和头孢菌素的微生物对该品均敏感。 头孢地尼是由日本藤泽药品工业株式会社开发的第三代头孢类药物。1991 年在日本上市， 在美国市场由雅培公司开发，商品名为“Omnicef”。2006 年，全球市场达到了 8.54 亿美元，随 着专利期满和仿制药的上市，目前已下降到 4.33 亿美元。头孢地尼在上世纪末已进入我国市场， 并获得行政保护，主要有原料药、胶囊和颗粒剂，商品名为“世富盛” 和“全泽复” 。日本藤泽与 山之内重组后，现在是日本安斯泰来公司旗下的品种。 2006 年 7 月，日本藤泽公司的头孢地尼专利期满。随后，其在中国的药品行政保护期也届 满，于是，国内多家药企开发的头孢地尼同时获准生产。天津医药集团津康制药有限公司、天 津市中央药业的产品最先获准生产；2008 年后，SFDA 又新批准了江苏豪森药业、天津津兰药 业和浙江永宁药业的产品上市。 头孢地尼是一只增长较快的品种，2008 年以 149.48%的增长率进入国内 22 个城市样本医 院药品销售前 200 位之中，用药金额达到了 1.08 亿元。2008 年，国内 22 个重点城市样本医院 抗感染类用药增长率较高的品种中还有第二代头孢类注射用药头孢美唑钠和第三代头孢类注射 用药头孢甲肟，这两只品种都以 2 亿多元的销售金额，推动了抗感染药类药物的高速增长。 复方制剂开发成热点 20042007 年，医院购药总额平均增长率为 20.17%，2006 年同比增长了 12.62%，2007 年 同比增幅达 28.74%。供应样本医院的厂商有 3076 家，前 10 家占医院销售总额的 16%，其中全 国医院哌拉西林/舒巴坦购入 5.12 亿元，5 年的复合增长率为 66.34%。在医院抗生素用药销售 增长势头极猛的形势下，头孢类复方制剂中的头孢哌酮/舒巴坦、头孢哌酮/ 他唑巴坦、头孢曲 松/他唑巴坦、头孢噻肟/舒巴坦、头孢氨苄甲氧苄啶等 5 只品种出人头地。复方制剂以其优良 的作用机制成为临床中的看家品种。 在临床用药中，第三代头孢菌素抗菌谱广，对革兰氏阳性、革兰氏阴性及铜绿假单胞菌均 有良好作用，但对 -内酰胺酶稳定性较差，效果不尽人意。而舒巴坦、他唑巴坦等 -内酰胺酶 抑制剂对耐药菌产生的 -内酰胺酶有强效的广谱抑酶作用和较高的稳定性，制成复方粉针注射 剂后，可增加头孢菌素的杀菌活性，现已成为医院中的重要品种。 2007 年，样本医院用药 200 强中，抗感染复方药物金额达到 13.47 亿元，同比上一年增长 了 24.57%。2008 年继续呈现增长之势，抗感染复方药物用药金额已达到 20 多亿元。对此，在 当前激烈的国内外市场竞争形势下，企业应该努力推动工艺技术进步，确保产品质量，才能使 企业处于不败之地。抗生素市场近几年的跌宕起伏已经证明，发展技术含量高、内在质量优异 的产品，才能有效增强企业的抗风险能力。 头孢素类抗生素是分子中含有头孢烯的半合成抗生素，它属于 内酰胺类抗生素，是 -内酰胺类抗生素 中的 7-氨基头孢烷酸的衍生物。头孢菌素高效、低毒、临床应用广泛，具有抗菌谱广、抗菌作用强、耐青 霉素酶、过敏反应较青霉素类少见等优点，它不但可以破坏细菌的细胞壁，还可以在细菌的繁殖期内杀菌， 而对机体几乎没有毒性。 我国从 20 世纪 60 年代开始研发头孢类抗生素，如今我国临床上应用的品种已超过 40 只。头孢菌素 的主要优点表现在药性稳定，引起的过敏反应只有青霉素出现不良反应的 25%左右，相对来讲比较安全。 在过去几年中，国内头孢类抗生素的增长速度达到 30%左右，已经超过了医药产品平均增长速度，而随着 国家对生物产业的扶持，这个增速还有上升的倾向。 中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，头孢类抗生素从 1964 年礼莱公司上市第一代产品头孢噻吩以 来，到现在为止，市面上已经出现了第四代头孢类抗生素产品。但是这几代产品只是按照时间先后和药理 性能的不同而划分，并不是后代研发的产品可以替代之前的头孢菌素，它们每一代产品都有自身独特的用 途。 头孢唑啉钠价格优势带动广泛市场 郭凡礼指出，头孢类抗生素的第一代产品主要有头孢氨苄、头孢唑啉及头孢拉定，它们对革兰阳性 菌具有良好的抗菌作用，特别是头孢唑啉钠。08 年，全球头孢唑啉钠的销售额为 6600 万美元，仍在世界 畅销药物 500 强排行榜中。在我国，已有 22 家企业生产头孢唑啉钠原料药，104 家制药生产企业持有 179 张粉针剂生产批文。 作为第一代头孢类抗生素的代表，头孢唑啉钠主要拥有价格优势以及广泛的市场，它在中小城市社 区和广大农村医疗市场都有较大的需求，多年来已经成为城乡平民化药品的范畴。08 年，国内头孢唑啉 钠原料药产量为 616 吨，头孢唑啉钠粉针剂总产量折算为 500mg 标准后为 8.36 亿瓶，居全身抗感染类药 物重点粉针剂品种第四位。在我国 22 个重点城市医院中，头孢唑啉钠粉针剂用药金额已达到了 1.7 亿元， 同比上一年有了较大幅度的增长。 头孢呋辛受益基本药物目录前景利好 相对于第一代头孢类抗生素而言，第二代头孢类抗生素对革兰阴性菌的抗菌范围比一代头孢广，抗 菌作用也强，并且对肝肾的伤害也小。在第二代头孢类抗生素中，头孢呋辛是佼佼者，头孢呋辛分为两种， 分别是用于注射剂的头孢呋辛钠和口服制剂的头孢呋辛酯。08 年，我国头孢呋辛钠产量达到了 340 吨， 同比增长了 37%，而头孢呋辛酯口服用药在我国 22 个城市医院中的用药金额达到了近 1 亿元。 郭凡礼指出，近年来，头孢呋辛钠注射用粉针制剂发展较快，已经成为处方市场中的主导品种。另 外，头孢呋辛酯口服制剂也成为口服头孢中的优秀品种，在临床用药里发挥着优势互补的作用。在 09 年 的国家基本药物目录中，头孢菌素类抗生素占据了四席，而头孢呋辛就在其中，未来头孢呋辛将显著受益 于国内需求的大力带动以及进入基本药物目录后带来的利好。 头孢曲松稳居头孢菌素市场主导地位 头孢曲松钠是第三代头孢类抗生素中的长效抗生素药物，它于 1984 年在美国上市，1991 年，我国制 药企业成功开发出头孢曲松钠制剂。经过多年的发展，头孢曲松钠凭借其抗菌谱广、疗效确切和巨大的市 场空间等优势，已成为抗生素市场上举足轻重的主导产品。由于头孢曲松钠需求量大、疗效突出、附加值 高，因此近年来其在医院头孢菌素类抗生素用药排行榜中一直处于领先地位。 08 年，我国头孢曲松钠原料药产量为 2050 吨，同比增长 18%，其产量居第三代头孢首位；头孢曲松 钠粉针剂产量达到 12.7 亿支，同比增长 13%。在我国 22 个重点城市样本医院中，头孢曲松钠的用药金额 已增长到 2 亿 7 千万元，依然是三代头孢的领头羊。郭凡礼指出，如今新医改稳步推进，其重点也放在了 建立和完善社区医院上，这还会带动头孢曲松钠的再一次发展。 头孢吡肟将成头孢菌素新利润增长点 中投顾问医药行业研究员郭凡礼指出，我国对第四代头孢的研发与生产始于 2003 年，如今在国内上 市的第四代头孢类抗生素药物主要有头孢吡肟、头孢噻利、头孢匹罗等品种。而头孢吡肟则是第四代头孢 的佼佼者，它通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用，拥有更广泛的抗菌谱和稳定性，近年来其 产量和用药金额都达到新高。 08 年，头孢吡肟在我国重点城市样本医院畅销头孢类药物第五名，用药金额达到了 3.56 亿元，同比 上年大幅增长四成，而头孢吡肟注射剂更是被纳入了 04 年版的基本药物目录。虽然第四代头孢菌素遭遇 了不小的发展瓶颈，但是头孢吡肟因为良好的用药效果和较低的副作用以及高度平衡抗菌谱的作用机制使 其逐渐成为引领市场的先锋产品，未来也将成为头孢类抗生素新的利润增长点。 郭凡礼指出，07 年，全球抗感染药物市场规模已达到 400 亿美元以上，而头孢类抗生素在抗感染药 市场中占有很大的份额。08 年，全球有 65 只头孢类抗生素药品上市，我国头孢类抗生素在多个医院药品 市场中的占有率已经达到 13%以上，它也成了增速最快的抗生素品种。长期以来，它为人类抵御细菌感染 作出了巨大的贡献。 中投顾问发布的 2009-2012 年中国化学药行业投资分析及前景预测报告指出，头孢类抗生素从第 一代发展到第四代其抗菌范围和抗菌活性也不断扩大和增强，如今经国家批准临床应用的头孢类抗生素品 种有 22 种。随着国家对化学药产业的大力扶持以及抗生素市场竞争的进一步加剧，如今我国头孢类抗生 素的增长速度已经达到 30%左右，未来头孢类抗生素在我国的市场占有率还将继续增长 头孢菌素类抗生素具有抗菌谱广、抗菌活性强、疗效高、毒性低等特点，在临床上得到大量的应用， 我国自 20 世纪 70 年代成功开发出第一代头孢菌素头孢噻吩以来，头孢菌素生产与应用得到长足发展， 2002 年全国头孢菌素抗生素的销售额达到 180 亿元人民币，国内临床上使用的头孢类抗生素有近 30 个品 种，按抗菌活性划分，第一代品种有：头孢唑啉、头孢替唑、头孢硫脒、头孢拉定、头孢氨苄、头孢羟氨 苄；第二代品种有：头孢呋新、头孢西丁、头孢美唑、头孢米诺、头孢呋辛酯、头孢克洛、头孢替氨酯、 头孢丙烯；第三代品种有：头孢他定、头孢曲松、头孢噻肟、头孢哌酮、头孢地嗪、头孢匹胺、头孢唑肟、 头孢甲肟、拉氧头孢、头孢地尼、头孢他美酯、头孢特仑酯、头孢克肟、头孢布烯；第四代品种有头孢吡 肟等。 原料药生产现状 “七五 ”至“十五”期间，我国对头孢菌素的投资规模、产能和品种都进 行了规划，目前国内已有三十余家头孢类原料药和百余家制剂生产企业， 并能够生产 15 种头孢类原料药物，以下将分类进行简单介绍。 头孢氨苄，2001 年国内头孢氨苄的产量达到 219t，头孢氨苄胶囊近 年来销售量平稳，基本稳定在 55 亿粒左右。2002 年山东新华头孢氨苄扩产项目顺利完成。目前国内生产 能力将达到 800t/a，供需基本平衡，主要生产厂家有山东新华肯孚集团、华北制药集团、山东鲁抗集团、 广州侨光药厂、石家庄制药集团、上海五洲、山西阿拉宾度同岭药业等。 头孢羟氨苄，2001 年国内产量为 68t 左右，但是全国制剂市场需求量为 10001200t/a，因此原料供求 紧张，每年需要大量进口。原料药物生产主要集中在石药集团、山东新华、山西阿拉宾度同岭药业等。目 前头孢羟氨苄制剂企业约为 25 家左右。 头孢拉定，该药物可以口服、注射和静脉滴注，且疗效确切、服用方便，目前成为临床用于治疗革兰 氏阳性菌感染的一线药物，近年来发展迅速。2001 年国内产量为 844t/a，2002 年以来国内主要生产企业 纷纷扩大产能，2003 年估计产量约为 1100t/a 左右，其中粉剂产量将达到 10 亿支，胶囊量达到 15 亿粒。 主要生产企业有华北制药、石药集团、哈药集团、上海五州、上海施贵宝、广州白云山、珠海联邦、山东 鲁抗和四川制药等。 头孢唑啉，该药物是国内开发比较早的头孢菌素，21 世纪初期国内增长幅度较大，1994 年国内产量 为 45t，2001 年国内产量增加到 493t，2003 年估计原料药物产量约为 600t，粉针剂销售量约为 12 亿支。 主要生产企业有石药集团、沈阳药业、山东鲁抗、上海新亚、哈药集团、山东安替比奥等企业。鉴于头孢 唑啉开发使用较早，由于大量使用，已经出现细菌对该品耐药性明显增强的特点，因此今后在国内主要大 型医院的使用量将呈现下降趋势。 头孢克洛，目前国内市场有数家企业采用进口的原料药进行生产与分装， 主要制剂生产企业有山东鲁抗、苏州三药、广州光华、海南三叶、江苏连云港 豪森制药、成都一药等，国内广州白云山、上海福达可以生产原料药，目前年 产量约为 1.5t/a。 头孢呋辛钠和头孢呋辛酯，这两种头孢菌素均为英国葛兰素公司研制的第 二代半合成头孢菌素，是目前国内第二代头孢菌素应用较大的品种。目前国内 能够生产原料药，主要生产厂家为深圳制药厂。头孢呋辛钠和头孢呋辛酯年生 产能力均为 30t/a，另外汕头金石制药厂也有头孢呋辛钠生产装置，2003 年头孢 呋辛钠和头孢呋辛酯的产量估计分别为 20t/a 和 5t/a 左右。 头孢噻肟，该品近年来国内发展较快，2001 年原料药产量为 110t/a，而且 呈现快速增长势头，主要生产厂家有东北制药总厂、哈药集团、浙江永宁、山 东安替比奥、安徽华恩、四川长征和乐山三九药业等十余家企业，目前国内总生产能力约为 220t/a，估计 2003 年粉针剂的产量为 1.5 亿支以上。 头孢曲松，该药物是由瑞士罗氏公司开发创制的第三带头孢菌素中具有长效的抗生素，国内曾长期进 口，近年来国内取得突破，产量迅速增加。主要生产厂家有山西清华紫光、哈药集团、浙江永宁、珠海丽 珠、广州白云山、珠海联邦、太原制药等企业，年生产能力 300t/a，2001 年产量就高达 173t，2003 年估 计粉针剂产量将达到 2 亿支左右。该药物销售额近年来一直位居国内大城市典型医院用药金额排序头孢菌 素类第一名。2001 年全球销售额为 11 亿美元左右。 头孢哌酮，目前国内有多家企业能够生产该药物，主要原料药物生产企业有石药集团、大连辉瑞、哈 药集团、上海第三制药厂、江西制药厂、山东安替比奥等，年生产能力约为 120t/a，目前年产量约为 50t/a。头孢徘酮生产工艺复杂，很难控制其稳定性，在某种程度也制约其生产与使用。 头孢他定，是由英国葛兰素公司开发的第三代头孢菌素中治疗革兰氏阴性菌感染危重病人的首选药物， 对绿脓杆菌具有特别强的杀灭作用，临床应用前景十分看好，该药物已在 1996 年专利保护到期，国内有 十余家企业进行进口原料分装，目前国内头孢他定原料药物的需求量约为 100t/a。国内进行大量研究，目 前广州白云山、华北制药、三九药业等可以生产原料药。 头孢克肟，是由日本藤泽公司开发的第三代头孢菌素，专利保护 2001 年 7 月到期，具有抗菌谱广、 半衰期长、交叉耐药性较小等优点，目前该药物在欧洲销售额每年 2 亿美元以上，广州白云山制药总厂进 口原料药进行分装，市场销售前景非常看好，国内上海第三制药厂等部分企业已经成功开发出该药物合成 技术，并建有中试装置。 头孢硫脒，国内只有广州白云山制药总厂进行生产，2001 年产量为 11.75t/a，近年来其他药业集团计 划生产该品。 头孢哌酮-舒巴坦，该品为头孢哌酮钠和舒巴坦（ 11）的新型复合制剂，在国内首先有大连辉瑞公 司进行生产，目前国内有十余家企业能够生产该品种，另外主要生产企业有沈阳药业、上海先锋、深圳海 滨、哈药集团等。2003 年产量估计为粉针剂为 1500 万支。另外国内目前还生产头孢噻肟-舒巴坦和头孢曲 松-舒巴坦复方制剂等。 根据国家医药管理局对 14 大城市典型医院用药金额统计显示，头孢曲松、头孢呋辛、头孢他定、头 孢噻肟、头孢哌酮-舒巴坦、头孢拉定、头孢克洛、头孢哌酮、头孢吡肟、头孢羟氨苄等品种位居头孢菌 素的销售额的前十名。 近年来我国头孢菌素原料药进出口贸易活跃，有许多品种不能够满足国内需求，需要大量进口，进口 量比较大的品种有头孢氨苄及其盐、头孢他定及其盐、头孢克罗及其盐、头孢曲松及其盐、头孢呋辛及其 盐、头孢替唑及其盐。随着我国头孢菌素中间体的快速发展，国内头孢菌素取得一定进展，有部分品种每 年有一定数量的出口，出口量比较大的品种有头孢唑啉及其盐、头孢噻肟及其盐等，但是出口量远远小于 进口量。 尽管我国头孢菌素生产与应用取得长足进展，但是从国内医院用药情况分 析来看我国严重短缺，主要依赖进口的品种较多，其中最为明显是头孢美唑、 头孢米诺、头孢地嗪、头孢布烯及头孢替唑等。 目前国内市场上头孢菌素类药物按生产厂家的性质划分，来自合资公司产 品约占 35%、国外进口原料药物进行分装的占 25%、国内非合资公司产量约占 40%，呈现三足鼎立的局面。其中国内非合资企业生产产品有许多是传统开发 时间比较长的产品，附加值比较低，而合资企业生产产品和进口产品相对比较 新，附加值和销售额较高。随着全球经济一体化进程加快，竞争已转向国际化， 许多国际医药跨国公司不再单纯向中国出口头孢菌素药物，而进行大规模的结 构调整，最显著特征便是“转移生产” ，这些公司在本国进行自主知识产权的开 发，而把不涉及知识产权的产品向原料更为丰富和价廉的发展中国家转移，尤 其是向我国转移，因此未来合资公司产品的比例将呈现一定上升趋势，值得国内头孢菌素业的关注。 头孢菌素推荐发展品种 目前我国头孢菌素的开发依然处于仿制阶段，根据国外品种的专利保护、产品性能和生产情况进行综 合评价，我国在“ 十五” 期间重点推荐一些临床有特效、高效，国外没有大量生产的品种，生产这类品种附 加值比较高，又能有效避免同行的竞争。建议国内重点开发口服第 2 和 3 代头孢菌素。目前国家重点推荐 开发并被列入国家基本药物的头孢菌素品种有：头孢丙烯、头孢地秦、头孢美唑、头孢克肟、头孢替尼、 头孢布烯、头孢托仑酯、头孢卡平酯、头孢匹胺及第四代头孢菌素头孢匹罗、头孢唑兰、头孢吡唑等。上 述产品有的专利保护已经到期，有的即将过期，有的行政保护期即将过期。以下简单介绍部分重点推荐产 品的开发与专利情况。 头孢丙烯，由美国 Bristol-Myers 公司开发，1992 年上市，主要原料是 7-氨基-3- 氯甲基-3-头孢-4- 羧酸 二苯甲酯、D-（N- 叔丁氧羰基氨基） -（4- 羟基苯基）乙酸和 N,N-二环已基碳化二亚胺等。专利保护 期年限为 2003 年，国内未被行政保护，目前国内上海施贵宝公司进行研制。 头孢地秦，由德国赫司特公司和日本大鹏公司开发，1990 年上市， 专利保护期 2002 年到期，主要原料有：7-ACA 甲苯磺酸盐、（2-巯基-4- 甲基噻唑-5-基）乙酸、1- 羟基苯并三唑一水化合物和 N,N-二环已基碳化 二亚胺等。1999 年国家批准进行临床试验阶段，2001 年山东鲁抗集团开 始研究，目前国内能够小批量生产。 头孢匹罗，由德国赫司特公司开发，1992 年上市，2001 年专利保护 到期，国内没有行政保护。主要原料有：头孢噻肟和 2,3-环戊烯并吡啶。 主要用于败血症及严重尿路感染及呼吸道感染等疾病治疗。国内未见研制报道。 头孢布烯，由日本盐野义公司开发，1993 年上市，2003 年专利保护到期，主要原料是 7-ACA 磷酸盐 和甲酸二苯甲基酯等。国内未见研究报道。 头孢匹胺，由日本住友化学公司开发，1985 年上市，1997 年国内专利保护到期，国内无行政保护， 主要原料有：D-对羟基苯基甘氨酸、 2-（4-甲氧基苄氧基羰基硫）-4，6- 二甲基吡啶等。国内未见研究报 道。 头孢唑兰，由日本武田制药公司开发，1995 年上市，2005 年专利保护到期。主要原料为：7- AACA、2-（5- 叔丁基羰基氨基 -1，2，4-噻二唑-3-基）-2（Z）- 甲氧基亚氨基乙酸、咪唑并1,2-b哒嗪等。 国内未见研究报道。 头孢卡平酯，由日本盐野义公司开发，1997 年上市，2005 年专利保护到期，国家无行政保护。主要 原料有：头孢卡品、乙酰丙酮等。国内未见进口和研究报道。 其他，头孢托仑酯由日本明治制果开发，1994 年上市，2004 年专利保护到期，目前国内汕头明治公 司生产；头孢克肟由日本滕泽公司开发，1987 年上市，2001 年专利保护到期，广州白云山制药总厂分装， 上海第三制药厂研制；头孢替尼，由日本藤泽公司开发，1991 年上市，2002 年专利保到期，国内天津中 央药业 2001 年进行研制；头孢美唑，由日本三共开发，1980 年上市，专利保护期已到，国内未见研究报 道。 小结：头孢菌素具有高效、低毒、广谱等优点，在临床上得到大量使用，我国人口众多，因此头孢菌 素类产品市场前景广阔，今后国内头孢菌素的生产要紧跟国际潮流，加快发展广谱、高效、耐酸、耐酶的 品种；大力发展开发长效、口服头孢菌素；应以仿制为主，跟踪国外头孢菌素开发应用及专利保护情况， 促进一些进口品种的国产化进程 在过去的 20 年里,国内头孢菌素的增长速度超过了医药产品的平均增长速度，为 30%左右。 在医院用药方面，由于头孢菌素类抗生素的使用有一定的特殊性,所以此类药品的主要消费 市场在各大医院，患者到药店购买此类药品所占的比例仅为 6%。据上海医院用药分析系 统(HPDIS)数据分析,上海市 47 家样本医院购入的药品金额中， 2000 年2002 年上半年， 抗感染药均占据第一位。在 2002 年上半年医院使用金额前 20 位药品的统计中发现，头孢 菌素类产品占了 7 种,前三位的均为头孢菌素类，依次为头孢曲松、头孢呋辛、头孢他啶。 而 2000 年第 4 季度,头孢拉定排在第 1 位，头孢曲松位居第 2，头孢呋辛排在第 9 位，头孢 他啶则排在第 8 位。据 SDA 南方医药经济研究所对中国主要城市医院用药中头孢菌素每日 规定剂量(DDDs)及日用金额(见表 1)可知，中国重要城市医院临床常用头孢菌素的销售基 本处在稳中趋降的状态。在医院常用药品中，1999 年有 10 个头孢菌素品种，销售总金额 为 66966.7243 万元；2000 年有 12 个头孢菌素品种，销售总金额为 71490.7765 万元；2001 年有 14 个头孢菌素品种，销售总金额为 70769.4883 万元；2002 年上半年有 14 个头孢菌素 品种，销售总金额为 30602.5714，2000 年比 1999 年销售金额增长 6.76%，2001 年比 2000 年销售金额减少 1.01%。由表 1 可知，在近 4 年来，常用品种中 DDDs 排序一直居前 3 位 的品种分别为：头孢环己烯(先锋 6 号) 、头孢唑啉钠(先锋 5 号)和头孢噻肟钠。说明这三种 头孢菌素疗效肯定，临床使用属于成熟的品种，也是近 10 年来颇受患者欢迎的抗生素首选 的药物。加上价格较廉，患者易于接受。由表 2 可知，大部分常用头孢菌素的年用药金额 排序与 DDDs 排序的比值等于 1 或接近于 1，说明这些品种的购药金额与用药频率同步性 较好，市场占有份额较大，药品应用频率也较高，既有社会效益又有经济效益。用药金额 排序/DDDs 排序远大于 1 的品种，随着医改的不断推进，社保的不断实施，依然具有市场 前途。而用药金额排序/DDDs 排序远小于 1 的品种，例如头孢曲松、头孢呋辛和头孢哌酮 等，可能与产品价格偏高有关，金额排序靠前而用药人次数(DDDs)并不大。由表 3 可知， 18 种较新的头孢菌素在中国主要城市医院的销售呈大幅增长的状态。在较新的头孢菌素品 种中，近 4 年来，DDDs 排序连续名列第 1 的是舒巴坦/头孢哌酮钠，居第 2、第 3 位的是 头孢克肟和头孢硫脒。说明这三种较新的头孢菌素疗效肯定，临床使用渐趋成熟，也是近 年来颇受患者欢迎的抗感染药新品种。由表 4 可知，大部分品种的年用药金额排序与 DDDs 排序的比值等于或接近于 1，说明这些品种的购药金额与用药频度同步性较好，市 场占有份额较大，品种应用频率也较高，既有社会效益又有经济效益。用药金额排序 /DDDs 排序远大于 1 的品种，例如头孢克肟、头孢硫脒、头孢环己烯胶囊和头孢唑啉钠针 等这些品种的 DDDs 值大而用药金额较小，说明其应用频度高而价格低廉，患者易接受。 随着医改的不断深化，社保的继续推进，可以预见，这类新药较有市场前景。本调查是 19992002 年 6 月间，全国主要城市医院头孢菌(15 种常用以及 18 种较新的品种) 的总用 量、总用药金额，利用用药频度分析评价药物在临床中的地位。 十几年来，头孢类产品一直在国内药品市场中独占鳌头，同时也是各方面所关注的焦 点产品。特别是近两年来招标采购对抗生素影响颇大，头孢类更是其中的重中之重。2001 年位列全国药品销售额前 10 位的药品中有一半是头孢类产品， 2002 年前 10 位的药品只 有 3 个是头孢类产品，在头孢类产品中，最引人注目的当属头孢曲松，该品种曾经连续五 年成为年度销售额之冠，但其“ 五连冠” 的桂冠也 2002 年被摘去，仅列销售额排序的第三位， 另一喹诺酮类抗生素左旋氧氟沙星成为了 2002 年单品种销售排名的新科状元。虽然竞争 日趋激烈，并且招标采购此类药品价格的影响较大，但