中药注射剂存缺陷 基础研究为中药注射剂铺路

质量安全根基所在 通知要求各省（区、市）食品药品监督管理局全面开展中药注射剂安全性再 评价工作，确保辖区内中药注射剂安全性再评价全面覆盖。在这之后举行的中药注射剂座 谈会上，国家食品药品监督管理局原副局长任德权也指出，质量标准一定要走在前面，中 药注射剂市场才有发展。 据悉，在再评价工作中，国家局将根据中药注射剂综合分析、再评价的结论及相 关意见，研究制定改进工作措施并组织各省（区、市）局监督落实补充研究、修改说明书、 完善标准、统一生产工艺路线、撤销旧标准等工作。凡处方不合理、工艺不科学、不良反 应发生严重的品种，国家局将依法采取坚决措施。 据了解，中药注射剂目前存在的安全风险主要体现在基础研究不充分、药用物质 基础不明确、生产工艺比较简单、质量标准可控性较差以及药品说明书对合理用药指导不 足、使用环节存在不合理用药等。 清华大学罗国安教授指出，中药注射剂尤其是早期申报的品种，其申报时的生产 工艺与现行的相差很多，很多设备早已经淘汰或生产工艺、技术流程已经被多次优化更改； 另外，投料不足、企业内控标准过低、辅料质量不稳定等现象都有存在。 以注射剂常用的助溶剂吐温 80 为例。研究结果显示，吐温 80 是大部分中药注射 剂发生严重过敏反应的主要原因，但目前只有药用标准的吐温，而没有注射标准的吐温。 同时，是吐温 80 通过测油酸含量来做定量标准，这本身就是不正确的，因为吐温 80 并非 纯粹的化合物，而是复杂的混合物。另外，各企业用量不一，用量偏高等问题也很突出。 当前，中药注射剂企业尤其是生产量大的企业，面前横亘着两道“门槛”：一是去 年颁布的中药、天然药物注射剂基本技术要求，二是近期将进行的中药注射剂安全性 再评价。 拷问国内基础研究短板 目前的中药注射剂都是基于临床有效的中药进行研发，确保了其临床有效性，但 由于历史原因，相关的基础研究不足。“企业必须早动手，对上市的中药进行基础研究，能 测定的成分尽量测。”与会的某北大教授建议。 在现实中，国内很多生产企业在基础研究方面仍未能达标。例如标准控制，罗国 安教授对此提出了质疑：现在很多企业探索指纹图谱在线控制，可是在线控制的是什么物 质，这种方法的成熟度如何，复方制剂成分能明确多少？目前，国内对于多数中药产品的 控制还是以过程控制为主，虽然进行了一定的含量测定，却并没有达到精确控制其中每一 个成分的指标。 再者，中药、天然药物注射剂基本技术要求提出应对注射剂总固体中所含成 分进行系统的化学研究。有效成分制成的注射剂，其单一成分的含量应不少于 90%；多成 分制成的注射剂，总固体中结构明确成分的含量应不少于 60%。可是目前能够做到的国内 企业和产品并不太多。 而据江苏康缘药业股份有限公司董事长萧伟介绍，以指纹图谱进行在线控制虽然 有效，却不是一般企业可以做到的，想要在一两年就测定清楚成分，根本不可能做到。 显然，对于大多数企业来说，成本和时间是两大硬伤。要鼓励企业行动起来开展 扎实的基础研究，需要企业和政府共同努力。座谈会上提出：开展具体品种的效益风险临 床评估、道地药材基地的 GAP 建设、辅料标准改善统一、流通链的质量可控建设等都是应 当着手进行研究的工作；同时，还需要政府提供技术、资金和咨询服务，降低研发的风险 和成本，以保证企业在市场上的利益回报。 头孢哌酮注射剂 适应症： 呼吸系统、泌尿系统、肝胆系统、皮肤及软组织、耳鼻喉感染及败血症等。 用法用量： 轻中度感染：1-2gq12h， I.v.重度感染：2-3g，q8hI.v. 禁忌症： 对头孢类过敏者。 不良反应： 低微，主要为皮疹，可有腹泻腹痛等。 储藏： 室温下保存，有效期二年。 剂型规格： 规格：1g/瓶，10 瓶/盒，500 瓶/箱。 中药药剂学：注射剂 2009-7-28 15:9 【大 中 小】【我要纠错】 本文转自医学教育网 药材经提取、纯化后制成的供注入人体内的溶液、乳状液及供临用前配制成的粉 末或浓溶液的无菌制剂。 分类：分为注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液。 优点： 药效迅速，作用医学 .教育网搜集.整理 可靠； 适用于不宜口服的药物制剂（破坏、消化道刺激）； 适用医学.教育网搜集 .整理 于昏迷、不能吞咽或其 医学.教育网搜集.整理他消 化系统障碍的患者； 可使某些药物发挥定位、定向的药效，局麻药。 缺点： 使用不便，注射时疼痛； 使用不当有一定危医学 .教育网搜集.整理 险性； 制备过程比较复杂，制剂技术和设备要求较高。 中药注射剂药味数越少越好 中药注射剂是一些企业的支柱产品和主要利润来源，也成为国内外企业家竞相投资研 发的热点。新近 1412 家医院的药品采购金额统计表明，中药注射剂的销售量呈上升趋势， 在最常用的 20 种中成药里，注射剂就有 16 种。然而中药注射剂也是药物不良反应发生最 多的中药剂型。 在今年的两会上，全国政协委员、中国中医研究院教授周超凡递交了题为应当高度 重视中药注射剂上市后依法再评价的提案。今年 6 月，国家食品药品监督管理局发出通 知，在全国范围内暂停使用鱼腥草等 7 注射剂。此后，已上市的中药注射剂的不良反应和 再评价问题，加被管理者和社会高度关注。 周超凡教授对中药注射剂做了深入广泛的研究，他的提案就是在些研究的基础上提出 的。我们将陆续刊出周超凡教授对中药注射剂的相关研究文章，希望能对大家全面认识了 解中药注射剂有所帮助。同时，欢迎大家积极来稿，参与我们的专栏讨论，就中药注射剂 的功过是非、废存去留等问题发表各自的看法。 一、中药注射剂定义应修改完善 国内对中药注射剂有不同的定义，举 3 种如下： 1.药典一部的定义：系指药材经提取、纯化后制成的供注入体内的溶液、乳状液及供 临用前配制成溶液的粉末或浓溶液的无菌制剂。 2.教科书的定义：以中医药理论为指导采用现代科学技术和方法，从中药或复方中药 中提取有效物质制成的注射剂。 3.学术专著的定义是：中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方 法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的无菌溶液、混悬液或临用前 配成溶体的灭菌粉末供注入体内的制剂。 笔者认为，药典的定义没有充分反映出中药的内涵；教科书的定义虽然给出中药的内 涵，但在注射剂的性能和应用范围的表述方面，没有揭示中药注射剂与其他种概念之间在 表述方面的差别；学术专著的定义除了与教科书的定义有类似不足外，其外延虽然比较具 体，却遗漏了乳状液型的中药注射剂，缩小了概念的外延。 笔者的定义：中药注射剂一般系指在中医药理论与经验的基础上，采用现代科学技术 与方法，从中药或其他天然药中提取有效物质制成，功能主治用中医药术语或同时用中医 药术语与相关的西医药术语联合表述的供注入体内的各种无菌制剂。 定义中最重要的部分“功能主治用中医药术语或同时用中医药术语与相关的西医药 术语联合表述” ，这是“ 注射剂 ”属概念下“中药注射剂”种概念所特有，必不可少；“一般系 指在中医药理论与经验的基础上”，讲明了数中药注射剂的渊源，尽管这样做有助于中药注 射剂的研制但并不是非如此不可；中药注射剂的原料药一般属于中药，但不排斥用其他天 然药，因为中药本身也是在不断发展变化，曾有不少外来天然药早已被吸纳为中药；只有 “采用现代科学技术与方法” 才能保证质量，它虽不属于“ 中药注射剂 ”所特有，但应强调。 二、药物性质决定药物剂型 药物组成决定药物的性质。我国最早的本草专著神农本草经，在序言中明确指出： “药性有宜丸者、宜散者、宜水煎者、宜酒渍者、宜煎膏者，亦有一物兼宜者，亦有不可入 汤酒者，并随药性，不得违越”。在 2000 年前的古人已经认识到什么药做成什么样的剂型， 要由药物本身的性质来决定，不能随便超越这个范围。现代药剂学的相关理论也支持药物 性质是决定药物剂型的观点。因此，要评价把某个中药制成注射剂是否合适，分析其药物 组成显然很重要。 三、中药注射剂的药物组成 1.组成药味的数量（本文“药味”的含义，除指中药材和中药饮片外，其有效部位、有 效成分也视为药味。），中药注射剂由 1 味药至 12 味药组成。 本文转自医学教育网 见下表： 药味数 中药注射剂举例 1 味 柴胡注射液、板蓝根注射液 2 味 银黄注射液、参麦注射液 3 味 双黄连注射液、康艾注射液 4 味 脉络宁注射液、止喘灵注射液 5 味 复方大青叶注射液、舒肝宁注射液 6 味 复方风湿宁注射液、消痔灵注射液 7 味 伊痛舒注射液 8 味 清开灵注射液、退热解毒注射液 9 味 复方蛤青注射液 12 味 清热解毒注射液 2.组成药味的名称 1 味药组方的有：54 种药味制成 59 种注射剂。 2 味药组方的有：25 种药味、14 种组合、制成 17 种注射剂。 3 味药组方的有：24 种药味、8 种组合、制成 11 种注射剂。 4 味药组方的有：24 种药味、7 种组合、制成 7 种注射剂。 5 味药组方的有：17 种药味、4 种组合、制成 4 种注射剂。 6 味药组方的有：30 种药味、5 种组合、制成 5 种注射剂。 7 味药组方的有：1 种组合制成 1 种注射剂。 8 味药组方的有：20 种药味、3 种组合、制成 3 种注射剂。 9 味药组方的有：9 种药味、1 种组合、制成 1 种注射剂。 12 味药组方的有：12 种药味、1 种组合、制成 1 种注射剂。 四、药味越多越易引起不良反应 1.注射剂与传统用药习惯不同 当前列入国家标准的中药注射剂，一半以上由 1 种药味制得，约 7 成由不超过 2 种药 味制得，近 8 成由不超过 3 种药味制得，这同中医很少用一两味药、两三味药治病的用药 习惯截然不同，与中成药很少由一两味药、两三味药制得也截然相反。 注射剂绕过皮肤、黏膜这两道保护人体的天然屏障和肝脏的首过作用，直接进入人体 分布到组织、器官，生物利用度很高。药味越多，成分越复杂，越容易引起不良反应。所 以，注射剂的药物组成越简单越好。不仅药味力求精简，也应该把不需要的成分尽可能除 掉。 2.功能主治显著相关 从中医药理论角度看，组成药物的功能主治同所制注射剂的功能主治之间有着显著的 相关性，未见显著相关性的情况也有，如鸦胆子乳注射液用于治疗癌症，但这只是个别例 子。这说明几千年来积淀的中医