体外反博试验方案

广州医疗器械质量监督检验中心（No：ZC083053） SECP- 体外反搏装置临床试验方案 试验器械：SECP-体外反搏装置 试验目的：评价 SECP-体外反搏装置的安全性及有效性 试验类别：临床验证 产品标准：SECP-体外反搏装置 检验报告：广州医疗器械质量监督检验中心 申办单位： 研究单位(组长单位)： 试验负责人： 研究单位(参研单位)： 试验负责人： 主要研究者： 试验日期：2009 年 3 月 日 - 2 - 一、临床试验的背景内容及目的 1临床试验的背景：1976 年本市在国内外首先把体外反搏疗法正式应用于临 床，至今已三十多年，国内先后已有三十多个单位研制、生产同类产品。在 90 年代中期，国内已较普遍应用此疗法，体外反搏装置被卫生部指定为三甲 医院必配设备，至今先后已有六千多台体外反搏装置在全国 4000 多个医疗单 位应用，治疗了数以百万计因血液循环障碍引起的疾病（主要是心、脑血管 疾病） 。自 1982 年以来，我国召开了 8 届全国体外反搏学术会议，全国先后 已发表了数以百计论文及临床总结报告，近年来国外此疗法也逐渐推广，在 美国已有 1000 多个医疗单位应用体外反搏（大部份是从中国进口设备） ，美 国有关临床指南也明确了体外反搏的作用。2003 年 3 月美国 FDA 批准了体外 反搏用来治疗冠心病心绞痛、心脏搭桥或支架手术后等疾病。 2临床试验目的：广州市公司技术力量强大，近几年研制生产的 SECP-正 负压式体外反搏装置获俄罗斯卫生部 1000 台进口批文，已先后出口俄罗斯、 印尼等国家。为了进入国内市场取得产品注册证，该产品已通过了国家食品 药品监督管理局广州医疗器械质量监督检验中心检测，符合体外反搏装置国 家标准（GB10035-2006） ，现根据国家有关医疗器械产品注册及 医疗器械临 床试验规定的规定，拟通过临床试用，以验证本产品的安全性和有效性。 二、产品的机理、特点与试验范围 1产品的机理：在人体肢体及臀部包裹气囊，以人体心电 QRS 波为触发及基 准（计时）讯号，充气信号按指令使气囊先压迫小腿，然后大腿，最后是臀部， 驱使动脉血液在心脏舒张早、中期返流上半身，显著地提高了舒张早、中期血 压。由于血流动力学显著变化而使心脑等各部位供血增加，有利于侧支循环的 建立，同时促使血液流变学发生良好变化，并逐渐对生物学效应产生影响；此 外也有对运动后明显加快血乳酸排除的作用。体外反搏起了一个心脏辅助泵的 作用，不但改善了心脏供血，还帮助心脏做功，减轻心脏负担。本疗法经国内 外学者证实其对冠心病的有较好的疗效。 2产品的特点：本产品是利用物理方法产生有氧被动运动的疗法，是国内外第 二家生产正负压式体外反搏装置的产品，由于采用负压排气，有排气迅速、彻 底，比正压式能明显降低心脏后负荷的特点，更有利于较快心率在反搏时与心 脏同步的作用。本产品自 1988 年开始已有国家标准，本产品基本设计、采用的 专利技术、主要技术指标、性能与 XXX 正负压式体外反搏装置基本相同，实 - 3 - 质上是 XXX 的改型产品，而不属新产品。 3产品的试验范围：稳定型劳累性冠心病心绞痛患者。 三、产品的适应症及禁忌症 1适应症：稳定型劳累性冠心病心绞痛患者。 2绝对禁忌症 （1）中等以上的主动脉瓣闭锁不全； （2）动脉导管未闭，反搏可使动脉血液返流至肺动脉； （3）主动脉瘤或主动脉夹层动脉瘤； （4）各种瓣膜病或先天性心脏病，心肌病，并有心功能不全、肺动脉高压者； （5）严重的左心衰竭； （6）出血性疾病，包括脑或其他部位出血或出血倾向； （7）活动性静脉炎、静脉血栓形成； （8）严重的四肢动脉闭塞性病变； （9）风湿性心脏病引起的脑动脉栓塞； （10）反搏肢体有感染病灶； （11）妊娠； （12）其他如腹水、恶性肿瘤、活动性肺结核等。 3相对禁忌症 （1）血压过高，收缩压170，或者舒张压110mmHg ； （2）频发早博（大于 10-15 次/分）或阵发性心动过速、心房颤动伴心动过速 （心 室率100 次/分） ，窦性心动过速（心率100 次/分） ； （3）多次心肌梗塞发生，有较大的室壁瘤者； （4）心功能级或三级以上者；或夜间阵发性呼吸困难考虑左心功能不全者； （5）月经期。 四、临床试验的项目内容和目的 1观察 SECP-体外反搏装置对稳定型劳累性冠心病心绞痛患者临床疗效。 2观察 SECP-体外反搏装置安全性、操作性能； 五、总体设计及项目内容 本临床试验采用随机、单盲、对照试验设计。以评价 SECP-体外反搏装 置的临床疗效及安全性。 1随机分组：符合入选/排除标准的病人中，随机分组，试验组接受 SECP- 体外反搏装置治疗，对照组接受 XXX 型体外反搏装置治疗。 2对照器械选择理由：XXX 型体外反 - 4 - 搏装置临床使用广泛，安全有效，其设计和使用与 SECP-体外反搏装置相似， 故选为本试验对照器械。 3试验用器械：试验组器械由广州市 XX 医疗器械有限公司免费提供和安装， 对照组 XXX 型体外反搏装置使用医院经检测合格正在临床使用的设备。 4伦理学要求：本临床试验必须遵循赫尔辛基宣言和医疗器械临床试验 规定相关法规进行。在试验开始之前，须经本试验研究单位伦理委员会批准 认定该试验方案后方可实施。每一位患者入选本研究前，研究医师有责任以书 面文字形式，向其或其指定代表人完整、全面地介绍本研究的目的、程序、期 限和可能的风险。应让患者知道他们有权随时退出本研究。入选前必须给每位 患者一份书面的患者知情同意书 （以附录形式包括于方案中） 。研究医师有 责任让每位患者在进入研究之前获得知情同意书，并以研究档案保留其中。 5试验流程：治疗前根据诊断标准、纳入标准和排除标准将患者随机入组，并 做好治疗前准备，按照体外反搏装置标准操作规程进行操作。 6临床试验的质量控制：本研究过程中，将由申办者指派的临床监查员定期对 研究医院进行现场监查访问，以保证研究方案的所有内容都得到严格遵守和填 写研究资料的正确。参加研究人员必须经过统一培训，统一记录方式与判断标 准。整个临床试验过程均应在严格操作下进行。研究者应按病例报告表填写要 求，如实、详细、认真记录 CRF 中各项内容，以确保病例报告表内容完整、真 实、可靠。临床试验中所有观察结果和发现都应加以核实，以保证数据的可靠 性，确保临床试验中各项结论来源于原始数据。在临床试验和数据处理阶段均 有相应的数据管理措施。 7试验报告总结:研究者负责完成总结报告。 8资料保存：研究者应认真填写所有研究资料，包括对所有参加受试者的确认 (能有效地核对不同的记录资料，如 CRF 和医院原始记录)、所有原始的有签名 的患者知情同意书、所有 CRF 等。试验结束后所有临床研究资料交药物临床研 究机构办公室保存。 六、成功与失败的分析 达到以下要求表示试验取得成功：（1）设备总体性能达到或优于同类产品， 性能试验产品未出现严重故障，或者简单故障重复出现 3 次以下；（2）观察组 临床疗效与对照组相似，未发生由于体外反搏引起的严重不良反应。 体外反搏装置属成熟及国际认可技术，SECP-基本结构和性能指标设计均 - 5 - 符合国家标准且已通过型式试验。体外反搏装置在国内外已作为治疗冠心病的 辅助治疗方法多年，研究单位有丰富的应用经验，可以保证研究成功进行。 七、选择对象范围（包括必要时对照组的选择） ，选择对象数量及选择理由 1受试者纳入标准 （1）年龄 18-60 岁，男女不限； （2）符合稳定型劳累性冠心病心绞痛患者；（诊断标准按“中国冠心病治疗指 南” ） （3）适合接受体外反搏治疗； （4）患者同意参加本试验，并签署知情同意书。 2受试者排除标准：（试验前，受试者有以下任意一项情况者，不可入组） （1）体外反搏治疗绝对禁忌症； （2）体外反搏治疗相对禁忌症； （3）研究者认为不宜参加本临床试验的。 3受试者退出实验标准：（受试者有以下任意一项情况者，退出本临床试验研 究） （1）签署知情同意书，在接受治疗前受试者要求退出临床试验； （2）签署知情同意书，在治疗过程中要求退出临床试验； （3）研究者认为不宜继续参加本临床试验； 4选择对象数量及选择理由： 本试验采用采用随机、对照设计，根据文献关于体外反搏治疗稳定型劳累 性冠心病心绞痛疗效和有关法规要求，设计该试验试验组入选 30 例患者，对照 组 30 例。 八、临床试验持续时间及其确定理由 根据体外反搏疗法国内外几十年临床一致确认，每天一次，每次一小时， 连续十四次为一疗程。故本试验确定的体外反搏治疗为每天 1 次，每次 1 小 时，共 14 天。 临床研究期间受试者保持生活规律，停止使用抗心绞痛药物，心绞痛发作 统一使用硝酸甘油片舌下含服。 （硝酸甘油片由申办者统一提供统一批号和规 格药品） ，有合并其他用药请详细记录。 九、评价标准 1临床评价方法和标准 - 6 - （1）心绞痛疗效（从心绞痛发作次数、疼痛持续时间和疼痛程度进行判断） 显效：心绞痛症状消失或基本消失； 有效：心绞痛症状明显减轻； 无效：心绞痛症状无明显变化； 加重：心绞痛症状加重； （2）心电图疗效判断标准 显效：心电图恢复到“正常心电图” ； 有效：ST 段的降低经过治疗后回升 0.05mV 以上，但未达到正常标准； 无效：心电图与治疗前比较无明显变化； 加重：心电图 ST 段与治疗前比较降低； （3）硝酸甘油停减疗效 停药：治疗后完全不用含服硝酸甘油； 减量：治疗后每周硝酸甘油用量减少 50%以上； 不变：治疗后每周硝酸甘油用量减少未达到 50%以上，或者用量增多； （3）安全性评价:试验中密切观察不良事件观察并评价，对临床出现的不良反 应，需随访至症状消失，并记录。以各组不良反应发生率作为评价指标。 不良反应发生率计算公式如下： 不良反应发生率%= %10不 良 反 应 病 例 数该 组 病 例 总 数 2体外反搏装置的性能评价 体外反搏治疗以性能评价方法 项目 良 差 操作性能 符合使用说明书的性能 不符合使用说明书的性能 治疗仪故障 试验期治疗仪出现影响安全与疗效的 故障不超过二次，而专业人员能在 2 小时内排除 出现影响安全与疗效的故障二 次以上 以上任何一项出现差的评价，可判定设备性能差，更换易耗件属正常现象。 十、不良反应预测及应当采取的措施 副作用的预测序号 副作用的类型 可能导致的危害 应采取的措施 - 7 - 1 反搏前没有准备好，尤 其在赶路之后，或情绪 紧张 不适应反搏或早搏增加， 血压变化 治疗前充分做好心理护理工作， 治疗前休息十分钟，大小便排 清，穿合适衣服，衣服袋子里 东西取出，量血压。 2 高血压不适应 严重不适、头晕或脑出血 反搏前后量血压，对血压高者先用药降压后才治疗 3 能量的危险（不耐压） 皮肤易损不能坚持治疗 穿合适衣服，必要时加薄海棉 垫，前三次治疗时，压力可适 当降低，但不能少于 0.025MPa。 4 反搏波效果不显著（反搏波不高） 心脏不舒服 加强观察护理，在耐受情况下 有效加压，如继续有不适时应 停止治疗。 5 治疗结束时体位变化 不适或晕倒 治疗后要慢慢起床，不要突然 改变体位，休息十分钟后才上 厕所或离开。 6 治疗中出现病情不良变化或有禁忌症 心痛，心悸，头昏，血压高，下肢发白，疼痛 处于苗头时，立即关泵并作检查治疗。 十一、数据管理和统计分析方法： 1 描述性分析：计数资料采用构成比描述，计量资料采用均数、标准差、最大值、最小 值 描述。 2 基线人口统计学分析：计数资料组间比较采用 CMH(Cochran Mantel-Haenszel) 2检验 或 Fisher 精确概率法；正态分布的计量资料组内比较采用配对 t 检验，组间比较采用成组 t 检验（两组）或方差分析（多组） ；非正态分布的计量资料组内比较采用 Wilcoxon 符号 秩（Wilcoxon Sign Rank）检验，组间比较采用 Wilcoxon 秩和（Wilcoxon Rank Sum）检 验。 3 疗效比较：正态分布的计量资料组内比较采用配对 t 检验，非正态分布的计量资料组 内 比较采用 Wilcoxon 符号秩（Wilcoxon Sign Rank）检验。组间比较为在检验各中心方差齐 性后，使用调整中心效应和基线效应的协方差分析，并给出因变量（晚期管腔丢失）最小 均方、组间最小均方差、及其 95%可信区间，以检验零假设。计数资料组间比较采用调整 中心效应的 CMH(Cochran Mantel-Haenszel) 2检验。 4 安全性评价：按试验组和对照组分别描述治疗前正常、治疗后异常例数及所占比例， 并 对此比例进行显著性检验。不良事件用不良事件发生数及发生率进行描述，并详细描述各 组病例出现的全部不良事件的具体表现、程度及其与设备的关系。 十二、知情同意书（见附件） - 8 - 十三、各方职责 1、申办者职责为： （1）与医疗机构共同设计、制定医疗器械临床试验方案，签署双方同意的医疗 器械临床试验方案及合同； （2）向医疗机构免费提供受试设备； （3）试验前对医疗器械临床试验人员进行相关培训； （4）发生严重不良事件应当如实、及时分别向广东省药品监督管理局和国家食 品药品监督管理局报告，同时向进行该医疗器械临床试验的其它医疗机构通报； （5）申办者中止医疗器械临床试验前，应当通知医疗机构、伦理委员会和受理 该医