地高辛在老年心力衰竭中的合理应用

地高辛在老年心力衰竭中的合理应用 雷显锋 崔卫平 连秀峰 （湖北省监利县大垸农场职工医院 湖北监利 433300） 老年人随着年龄的增长，全身各器官功能细胞趋于减少和萎缩，主要器官 功能慢慢减退，生理功能比年轻人下降 50%，肌肉组织相对减少，脂肪占体重 的比例增加；机体的总水分，特别是细胞内液减少，造成老年人对地高辛等药 物的吸收、分布、代谢、排泄诸方面，都独有其特点。现结合我们的临床实践， 就地高辛在老年心力衰竭中合理应用的一些问题及其文献加以复习与探讨。 1、老年人地高辛药代动力学特征 吸收 老年人由于消化系统各器官的 萎缩和血流量减少，可能导致地高辛吸收缓慢和减少。但由于胃肠蠕动减弱， 地高辛在胃肠道的停留时间延长，也可使地高辛吸收的总量增加。其总体结果 依据上述改变中以何者为主而定。分布 人体在 30 岁时体重中非脂肪成分最 高，其后随年龄增高而降低；而脂肪成分则逐年增加，女性比男性更明显。老 年人肌肉量减少，脂肪量增加，使地高辛的体内分布容积减小，故血药浓度增 高。代谢 肝脏是地高辛代谢、降解失活和消除毒性的器官。65 岁时仅年轻 人的 40%50%，90 岁则仅 30%。老年人的肝血流量减少，加上肝实质细胞减少、 酶活性降低，使地高辛不易被分解失活，血药浓度下降缓慢，药效增高，故地 高辛容易因过量而中毒。排泄 地高辛的清除（排泄） ，除少数通过胆道入肠 随粪便排出外，主要通过肾脏排出体外。随着年龄增高，老年人的肾单位逐渐 减少，肾脏重量也减轻 10%20%，65 岁老年人的肾血流量仅及年轻人的 40%50%。肾小球滤过率也下降 50%。以上改变，导致肾功能减退，使地高辛 清除减慢 ，血药浓度升高。 2.地高辛作用机理 正性肌力作用 地高辛主要是通过抑制心肌细胞膜上 的 Na+-K+ATP 酶，使细胞内 Ca2+浓度升高而使心肌收缩力增强。而细胞内 K+ 浓度降低，成为地高辛中毒的重要原因。电生理作用 一般治疗剂量下，地高 辛可抑制心脏传导系统，对房室交界区的抑制最为明显。大剂量时可提高心房、 交界区及心室的自律性，当血钾过低时，更易发生各种快速性心律失常。迷 2 走神经兴奋作用 对迷走神经系统的兴奋作用是地高辛的一个独特的优点。可以 对抗心衰时交感神经兴奋的不利影响，但尚不足以取代 受体阻滞剂的作用 。利尿作用 地高辛使心排血量增加，从而使肾血流量增多，而起到利尿作 用。 3.地高辛主要适应证 加强心肌的收缩力，对收缩功能障碍的心力衰竭均 有效，可明显改善左室射血分数及运动耐量，防止心力衰竭恶化；适用于经利 尿剂、ACEI/ARB 和 受体阻滞剂标准治疗后症状和体征仍无改善的急性心力 衰竭（CHF）患者，更适用于症状严重、LVEF25%、胸片提示心脏扩大的 CHF 患者。但对不同病因所致的心力衰竭对地高辛的治疗反应不尽相同 。 兴奋迷走神经，抑制窦房结及房室传导，故可减慢心律，对室上性心动过速， 尤其是快速房颤合并心衰的患者更为有效。 4地高辛的不适应症 地高辛对单纯的心脏舒张功能障碍无效。对肥 厚性心肌病、主动脉瓣下狭窄、心内膜心肌纤维化，地高辛为禁忌。发病在 24 小时以内的急性心肌梗塞，地高辛为相对禁忌。 WPW 并发房颤、室上速禁 用地高辛，因为可抑制房室传导而加速旁路传导，且可引起室颤。对病态窦 房结综合征及莫氏度、度房室传导阻滞，应在安装心脏起搏器情况下，应 用洋地黄类药物为好，否则可导致严重心率过慢，引起阿-斯综合征或心脏停搏。 对于高排性心力衰竭，如甲状腺机能亢进，严重贫血、高动力循环等所引起 的，应重点进行病因治疗，地高辛作用不大。 5.老年人地高辛使用剂量问题 地高辛：口服片剂 0.25mg片，口服后经 小肠吸收 23 小时血浓度达高峰，48 小时获最大效应。它 85由肾脏排出， 1015由肝胆系统排至肠道。其半衰期为 16 天。早期的教科书对近期未 用过洋地黄制剂的急性心衰患者，地高辛初始剂量为 0.25mg tid，一般 34d 达“负荷量”或“洋地黄化” ，继以 0.25 mg0.5mg qd 维持。但这种用法对老 年人不可行、甚至是危险的。老年人口服该药后，吸收虽较缓慢，但生物利用 度并不比年轻人低。由于老年人对地高辛等药物的吸收、分布、代谢、排泄诸 方面所独有的特点（见老年人地高辛药代动力学特征） ，使其降解及清除均减慢， 结果是血药浓度增高，引起中毒。目前所采用的自开始即使用维持量的给药方 法称之为维持量法。连续口服相同剂量 7 天后血浆浓度可达有效稳态，纠正了 3 过去洋地黄制剂必须应用负荷剂量才能达到有效药浓度的错误观点 。用维持 量法给药能大大减少地高辛中毒的发生率。老年人的地高辛治疗窗更小，因 为老年人即使没有疾病的影响，冠脉血流量就比年轻人约低 35%，相对缺血。 加上心肌老化及起搏传导组织的退行性改变，起搏传导缓慢，地高辛的正常药 效作用可使其进一步加重。如果同时使用利尿剂，导致电解质紊乱，则地高辛 毒性反应的出现率必将进一步增高 。老年人使用地高辛应特别谨慎。如果 是门诊治疗一般心衰患者，可考虑地高辛 0.125mg qd7 天。一周后再根据病情 调整剂量。多数维持量为 0.125mg qd 或 0.125mg qod(隔天一次)或 0.0625mg qd。一般情况下，其剂量仅约为年轻人的 1/2-2/3。对高龄老年人，有时剂 量尚须考虑更小。在急诊观察室、病房或重症监护室，对急重患者，常须缩短 给药频度，以期尽快起效。此时，医生应充分了解以上特点，加强观察，严格 控制给药总量。 6.地高辛使用注意事项 地高辛的安全范围狭窄，治疗量与中毒量之间 差距小，一般治疗剂量约相当于中毒量之 60%，其治疗浓度与中毒浓度存在着 交叉，用量稍大即可中毒，即老年人正常浓度也可出现中毒症状，敏感病人亦 然。应用时需注意监测地高辛血药浓度（有条件时） ，应用本品剂量应个体化。 肾功能正常者服小剂量地高辛 0.125mg /d，其血药浓度(SDC)小于 1.0ng/ml（平 均为 0.8ng/ml）时，即已产生良好的血流动力学和神经内分泌效应 。但老年 人不尽然。地高辛中毒剂量时，其血药浓度可达 2.0ng/ml。老年人肝肾功能 不全、分布容积减小或电解质紊乱对本品耐受低，在常用剂量时血药浓度就可 有中毒反应，须用较小剂量。地高辛与增加其血药浓度的药物合用，应减少 其用量。许多抗心律失常药如奎尼丁、胺碘酮、普罗帕酮、维拉帕米和地尔硫 革，某些抗生素如红霉素，钙拮抗剂如硝苯地平及螺内酯等，通过减少地高辛 经肾脏的排泄和清除，或从组织中置换出地高辛，使其血药浓度增加，易致中 毒 ；老年人应用时要还注意地高辛与其它药物的相互作用。禁用、慎用情 况祥见上文（地高辛的不适应症） 。血药浓度测定值不能作为地高辛中毒诊断 的唯一依据，还应充分考虑合并用药、饮食情况，并根据患者的生理、病理状 况、其他必要的实验室检查等， 结合临床情况作具体分析 、 。本品可透过 4 胎盘，故妊娠后期母体用量可能增加，分娩后 6 周剂量须渐减。本品可排入 乳汁、哺乳妇女须权衡利弊。 7.地高辛中毒的表现 在应用地高辛治疗过程中，患者心衰曾一度好转、 症状减轻而再次加重时，就要考虑到是否为地高辛中毒。其主要表现是 胃肠 道反应 纳差、恶心、呕吐等。心脏反应 各种心律失常，在洋地黄的中毒表 现中，促心律失常最重要，最常见者为室性早搏，约占促心律失常不良反应的 33% 。其次为房室传导阻滞，阵发性或加速性交界性心动过速，阵发性房性心 动过速伴房室传导阻滞，室性心动过速、窦性停搏、心室颤动等。神经系统 表现 头痛、失眠、忧郁、眩晕、甚至神志错乱。 视觉改变：可出现黄视或绿 视。 8. 地高辛中毒的处理 目前，地高辛中毒绝大多数不是药物过量，而是易 患因素引发中毒，致心肌对地高辛的敏感性增加和/ 或对其清除减少。其中，电 解质紊乱首当其冲，低血钾和心肌细胞内低钾至关重要，特别是后者。故血钾 正常的实验室报告并不排除心肌细胞内的低钾状态。地高辛中毒一旦确立， 则应立即停用，至少 23 天，最好停 1 周；并停用利尿剂。立即静脉补充 K+、 Mg2+，且连补数日。静脉滴注氯化钾时其浓度可超过常规 0.3%。肾功能不 全者，要注意高钾血症。当血钾正常时，可在葡萄糖氯化钾溶液中加入胰岛素， 以促进钾向细胞内转移。Mg 2+与 K+有协同作用，能预防和对抗地高辛中毒引起 的心律失常。低钾时常伴低镁，单独补 K+不补 Mg2+又难以纠正低钾，因此地 高辛中毒时补 Mg2+也很重要 。紧急补镁时可用 25硫酸镁 10ml 伍钾缓慢静 滴，门冬氨酸钾镁亦可使用；口服钾盐常有心衰患者的胃肠不良反应。苯妥 英钠，该药能与强心甙竞争性争夺 Na+-K+ATP 酶，因而有解毒效应。成人用 100200加注射用水 20ml 缓慢静注，如情况不紧急，亦可口服，每次 0.1， 每日 34 次。洋地黄中毒时的快速心律失常尽量不采用电复律，因其可能引 起更严重的心律失常。其所致的频发、多源、成对室早、短阵及阵发性室速， 首选利多卡因，成人用 50100加入葡萄糖注射液中静脉注射，必要时可重 复。其中毒所致缓慢性心律失常者可用阿托品，0.52皮下或静脉注射。 心动过缓或完全房室传导阻滞有发生阿-斯综合症的可能时，可植入临时起搏 5 器。应用异丙肾上腺素，可以提高缓慢的心率 ，但该药有引起致命性室速和 室颤的顾虑，应慎之又慎。 9. 总结 地高辛是洋地黄类治疗心血管疾病的常用制剂，其治疗心力衰 竭已有 200 余年的历史。它是唯一经安慰剂对照临床试验证明不增加死亡率的 正性肌力药物，又是唯一被美国食品药品监督管理局（FDA）批准为有效治疗 心力衰竭（CHF）的洋地黄制剂。本文对地高辛在老年心力衰竭中的合理应用 的文献进行了复习和探讨，并阐发了我们多年的临床实践经验，重点论述了老 年人地高辛的药代动力学特征及其作用机理、主要适应征、不适应征、剂量方 法、注意事项、中毒表现与抢救治疗措施等。故临床医师一定要熟练掌握地高 辛的药理作用、临床适应症及与其他药物的相互作用，使其合理应用，避免发 生中毒和不良反应，这是十分重要的。 参考文献 陈新谦，金有豫，汤 光，主编. 新编药物学（第 16 版） M.人民卫生出版社 2007 年 1 月第 16 版 361-364 陆再英，钟南山，主编. 内科学（第 7 版） M.人民卫生出版社 2008 年 1 月第 7 版 176-177 张子彬，Tsung 0. Cheng，张玉传，主编.充血性心力衰竭学M. 第l 版. 北京：科 学技术文献出版社，2002.324 - 328. The Digitalis Investigation Group. The effect of digoxin on mortality and morbidity in patients with heart failure. N Engl J M