喹诺酮类抗菌药物的新进展.

喹诺酮类抗菌药物的新进展 【摘要】 喹诺酮类药物是近年发展迅速的人工合成抗菌药，具有抗菌谱广、抗菌作用长、有较长PA E、口服吸收好、组织浓度高、与其他药物之间无交叉耐药性及不良反应相对少的优点， 广泛应用于临床。本文重点介绍了喹诺酮类药物的作用机制及药动学、抗菌作用特点及其 分代、临床应用、主要不良反应、合并用药及药物相互作用的新进展。 【关键词】 抗菌药物；喹诺酮类；新进展 喹诺酮（quinolone）类抗菌药物是一类人工合成的抗菌药，母核为4- 喹酮，最初发现于20世纪60年代，70年代发展缓慢，开发的品种少，副作用大，首先应用 于临床的是奈啶酸。80年代以来，喹诺酮类抗菌药物的研究发展异常迅猛，在其 1、3、6 、7、8位引入不同基因，即形成各种喹诺酮类药物，目前已发展到第四代产品，成为临床 治疗细菌感染性疾病的常用药物1。1995年在名列世界处方药市场第二位的抗感染药 物中，喹诺酮类药物占首位。 1 喹诺酮类药物的作用机制及药动学 1.1 作用机制 喹诺酮类药物是一种有效的核酸合成抑制剂，作用的靶酶是敏感细菌的DNA回旋酶（DNA gyrase），能与DNA回旋酶亚基 A结合，通过形成药物-DNA- 酶复合物而抑制酶反应，从而抑制回旋酶对DNA的断裂和再连接的功能，干扰DNA超螺旋 结构的解旋，阻止DNA的复制和mRNA的转录而导致细菌死亡，呈现杀菌作用，故在分类 上属慢效杀菌剂。哺乳动物的细胞内也含有生物活性与细菌DNA回旋酶相似的酶，成为拓 扑异构酶（topoisomerase），治疗浓度的喹诺酮类对此影响小，不影响人体细胞的 生长。 1.2 药动学 氟喹诺酮类大多口服吸收良好，基本不受食物的影响，给药后12h内达到血药 峰浓度，生物利用度高。t较长，多为3.57.0h，与血浆蛋白结合率低，一般为 10%37%，体内分布广泛，在肝、肾、胰、淋巴结、支气管黏膜、胆道及尿液中 的浓度均高于血浓度。本类少数药物通过肝脏代谢，大多数主要以原形由肾脏 排泄，病人对其无耐受性。 2 喹诺酮类药物的抗菌作用特点及其分类 2.1 喹诺酮类药物的共同特点 抗菌谱广、抗菌作用强大，具有较长的抗菌后效应（PAE），即使血药浓度已降低到检测 下限，仍在26h内对某些细菌具有明显的抑制作用，口服吸收好，组织浓度高，不良反应 少，对大多数需氧革兰阴性菌具有良好的抗菌活性，对革兰阳性需氧菌的作用增强，对厌 氧菌、分枝杆菌、军团菌、衣原体也有良好的作用，某些品种对铜绿假单孢菌活性增强， 对具有多重耐药性菌株也有较强的抗菌活性。更为可喜的是，喹诺酮类不但自身很少产生 耐药性，而且与其他多种抗菌药物之间也没有交叉耐药性，有利于其他抗生素联合用药。 2.2 喹诺酮类药物按发明先后及其抗菌性能的不同分为四代 第一代喹诺酮类产品抗菌谱窄，仅对大肠埃希菌、变形杆菌属、沙门菌属、志贺菌属的部 分菌株有中等抗菌活性。代表药物有：奈啶酸和吡咯酸，因其口服难吸收，疗效不佳，不 良反应多，现已完全淘汰。第二代喹诺酮类药物为吡哌酸（PPA）、新恶酸、甲氧恶喹酸 等，属非氟喹诺酮类药物，较第一代抗菌谱有所扩大，对革兰阴性菌的作用较第一代强， 对革兰阳性菌和部分绿脓杆菌有一定的作用，因其口服血浆蛋白结合率高，体内不被代谢 ，尿液中浓度高，不能有效治疗全身感染，因而主要用于治疗尿路感染和肠道感染。由于 不良反应仍较多，故目前除PPA偶用外，其他也已淘汰。第三代喹诺酮类药物为6-氟-7- 哌嗪-4- 喹酮类，分子中均含氟原子，故称氟喹诺酮类。于20世纪 80年代问世，不仅抗菌活性大为 提高，而且抗菌谱扩大到金葡菌、肺炎链球菌、溶血性链球菌、肠球菌等革兰阳性菌、衣 原体、支原体、军团菌及结核杆菌，对革兰阴性菌疗效更佳，综合临床疗效已相似，甚至 优于第三代头孢菌素，广泛地应用于临床2。主要品种有：氟哌酸、氧氟沙星、环丙 沙星、依诺沙星、培氟沙星、恩诺沙星、洛美沙星、氟罗沙星、托氟沙星、加替沙星、司 帕沙星等。第四代喹诺酮类药物，如克林沙星、莫西沙星、吉米沙星等，其特征与前三代 相比，在抗菌活性、抗菌范围、药动学性质和血浆半衰期上都明显改变，C- 7位上的氮双环结构，既保留了前三代抗革兰阴性菌的活性，又明显增加了抗革兰阳性菌 的活性，对军团菌、支原体、衣原体及铜绿假单孢菌均显示出较强的作用。8- 甲氧基的引入提高了对厌氧菌的抗菌活性，在对抗厌氧菌感染上显示出良好的疗效。与前 三代比较，其药动学性质更趋良好，临床适用范围广，临床疗效甚至超过- 内酰胺类抗生素3。 3 喹诺酮类药物的临床应用 第一代喹诺酮类抗菌药物因其仅对革兰阴性杆菌有效，口服难吸收，疗效不佳，不良反应 又多，现已完全淘汰；第二代喹诺酮类药物除偶用PPA治疗敏感菌引起的尿路感染和肠道 感染外，也已基本淘汰。目前临床主要应用抗菌活性强、毒性低的第三代氟喹诺酮类药物 。 3.1 泌尿生殖系统感染 广泛用于单纯性或复杂性尿路感染。急慢性细菌性前列腺炎、淋球菌性尿道炎、宫颈炎宜 选用经尿排泄较多的氧氟沙星、洛美沙星、伊诺沙星等。 3.2 骨骼系统感染 对急慢性骨髓炎、化脓性关节炎的治疗，本类药物为首选，药物渗入骨组织超过其他药物 。 3.3 呼吸道感染 对下呼吸道感染效果好。常用于肺炎链球菌、流感嗜血杆菌或他莫拉菌引起的支气管炎和 鼻窦炎；也可用于克雷白菌属、大肠埃希菌和铜绿假单孢菌等革兰阴性杆菌和金葡菌所致 的肺炎和支气管感染。本类药物可替代大环内酯类抗生素，用于嗜肺军团菌和其他军团菌 所致的感染和分枝杆菌感染。氧氟沙星可用作第二线药物治疗结核病，司帕沙星可用于异 烟肼和利福平耐药的结核病患者。 3.4 肠道、胆道感染 本类药物对消化道溃疡相关的螺旋杆菌、大肠杆菌、弯曲杆菌、变形杆菌、志贺菌、伤寒 沙门菌等敏感，用于常见的细菌性肠炎、菌痢、伤寒、副伤寒、胆道感染等。 3.5 皮肤软组织感染 本类药物用于包括革兰阴性杆菌所致的五官科感染和伤口感染。 3.6 其他 本类药物可用于治疗败血症、细菌性脑膜炎、腹膜炎等严重感染。可替代氯霉素用于伤寒 治疗。 4 喹诺酮类药物的不良反应 总的说来，喹诺酮类药物的不良反应轻，尤以氟喹诺酮类药物的不良反应低。但随着此类 药物在临床上的普遍应用，其不良反应屡见报道，仍不应麻痹大意。 4.1 神经系统不良反应 因该类药物具有脂溶性，易透过血- 脑屏障进入脑组织对中枢神经系统产生抑制作用，不宜用于有中枢神经系统病史者，尤其 是有精神病和癫痫病史的患者。蔡海林报道2例因静滴环丙沙星出现精神症状4。另有 报道因静滴环丙沙星出现短暂运动性失语。 4.2 光毒性 喹诺酮类药物吸收后使紫外线能量大部分在皮肤中释放，由光激发而致皮肤细胞的损伤， 表现为红斑、水肿、疼痛、脱屑、蜕皮、皮疹、水疱和色素沉着，重者可能被灼伤。其以 司帕沙星、氟罗沙星、克林沙星的反应为最重，氟喹诺酮类药物产生光毒性的原因与日光 照射和自身的敏感性有关。故对敏感体质者易服后注意采取避光措施或变换给药时间（睡 前）。 4.3 泌尿系统不良反应 本类药物大都以原形从尿中排泄，其尿液浓度高于血液浓度56倍，对肾脏可造成不同程 度的损害主要有血尿、结晶尿，甚至可出现过敏性间质性肾炎。故肾功能不全者慎用。 4.4 血液系统不良反应 本类药物可致一过性白细胞减少。薛峰等报道2例应用氧氟沙星致全血细胞减少5。 4.5 心脏和肝脏毒性 1991年7月由美国雅培公司上市的替马沙星发现可导致溶血性贫血、肾衰竭、肝中毒、低 血糖- 替马沙星综合征，已使3例患者死亡，上市仅3个月即从市场撤出。1999年10 月英国葛兰素 - 维康公司，因格帕沙星在临床应用后可出现致死性心律失常，宣布从全球市场上撤销格帕 沙星。2000年美国沃纳- 兰搏特公司鉴于心脏和肝脏毒性，宣布撤销克林沙星的上市计划。第四代喹诺酮类药物可 能引起心电图Q-Tc间期延长，故不易与a类及类抗心律失常药和可延长Q- Tc间期的药物，如西沙必利、红霉素、三环抗抑郁药合用。 4.6 本类药物有时可引起关节痛、肌肉痛和关节炎 对幼年动物可引起软骨组织损害，故不宜用于孕妇和骨骼系统尚未发育完全的16岁以下的 人群。哺乳期妇女服药期间应停止哺乳。 4.7 消化道反应 以培氟沙星和环丙沙星为多，主要表现为恶心、呕吐、食欲不振、腹痛腹泻等，停药后即 消失；长期服药可导致难辨梭状芽孢杆菌性腹泻。 5 合并用药及药物的相互作用 喹诺酮类可螯合二价和三价阳离子，与含铝、镁的抗酸剂以及含铁、钙剂同服，形成络合 物，减少其肠道吸收，使血峰浓度降低，峰时延续，药- 时曲线下面积（AUC）减少。喹诺酮类与GABA 合用时相互作用，产生多种精神症状，易 诱发癫痫。与苯妥英钠、卡马西平伍用可致二药代谢受阻，作用加强，导致二药中毒反应 ，同时肝毒性增加。与非甾体类抗感染药（如布洛芬、芬布芬、舒林酸等）合用，可能导 致中枢神经系统兴奋和惊厥的发生。本类药物与碱性药物、抗胆碱药、H2受体阻滞剂（西 咪替丁、雷尼替丁等）均可降低胃液酸度，从而减少本类药物的吸收，故应避免同服。糖 尿病患者在服用喹诺酮类药物的同时并口服降糖药或胰岛素，通常会引起高血糖或低血糖 等血糖紊乱症。本类药物抑制茶碱代谢，使茶碱血浓度增高，导致茶碱中毒，老年人尤易 发生，故不宜与茶碱类药物合用。 【参考文献】 1 王淑兰，全英南，鲁云鹤.我院门诊病人抗菌药物应用调查及合理性分析. 中华医院管理杂 志，2005，21：822-824. 2 丁爱秀，王昌华.洛美沙星治疗急性细菌性痢疾疗效观察 .现代中西医结合杂志，2000 ，9 ： 782-783. 3 李六亿，巩军，杨淑蓉，等.外科病人抗菌药物应用调查及合理性分析. 中华医院管理杂志 ，2000，16 ：42-44. 4 蔡海林 .静脉滴注环丙沙星出现精神症状2例.新药与临床， 1997，16 ：190. 5 薛峰.氧氟沙星致全血细胞减少2例.中级医刊，1997，32 ：48. 作者单位： 266400 山东胶南，胶南市中医院 (编辑：魏 冉) 喹诺酮类抗菌药的研究进展 喹诺酮类（qunolones）抗菌药是指人工合成的含有4- 喹酮母核的一类抗菌药物，其中氟喹诺酮（fluoroquinolone）已逐渐成为该类药物的主流 。 自 1962年美国 SterlingWinthrop研究所 Lesher等发现第一个喹诺酮类抗菌药萘啶 酸以来，许多学者致力于研究开发这类药物，特别是近十余年来取得了飞跃进展，某些新 一代喹诺酮的抗菌作用与疗效可与第三代头孢菌素媲美。头孢菌素结构修饰中侧链与尾链 由于愈变愈繁，成本也随之愈来愈高，主核的改造工程仍在进行中。因而喹诺酮类抗菌药 更加引起各国重视，形成了竞相开发之势。现就其研究进展做如下评述。 1.研究概况 第一代（20世纪60年代初）：萘啶酸、恶喹酸、吡咯酸； 第二代（20世纪60年代末至70年代末）；奥索利酸、西诺沙星、吡哌酸、吡咯米酸； 第三代（20世纪80年代以后）：按照药物中所含氟基团的数量可分三类： （1）单氟化物：诺氟沙星（氟哌酸）、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、 enrofloxacin、培氟沙星、芦氟沙星、左氧氟沙星； （2）双氟化物：洛美沙星、MF961、PD11759622； （3）三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。 第三代喹诺酮类药物在结构上的共同特征是：（1）萘啶环的6位处引入了氟原子；（2 ）7位上都连有哌嗪环，因而又统称氟喹诺酮类。并因此结构提高了抗菌活性，增宽了抗菌 谱，而且使用方便，成本低廉，疗效显著，不良反应小，几乎适用于临床常见的各种细菌 感染性疾病。按国际非专用药名（INN）命名原则，对该类新药均采用“oxacin”来定名 ，以表示它们在药理方面的相似性及组群关系。该构词成份在我国音译为“沙星”。至今 已有16个品种上市，另有十数种进入临床试验阶段。从发展的速度来看，喹诺酮合成抗菌 药已超过生物合成及半合成抗生素，预计2000年全球年销售额可达80亿美元。 2药理特点 21抗菌活性 对大多数需氧性革兰氏阴性菌具有优秀的抗菌活性。某些品种对革兰氏阳性菌、厌氧 菌、分支杆菌、军团菌及衣原体也有良好作用，例如氧氟沙星、左氧氟沙星等（表1）。 表1喹诺酮类对常见致病菌的MIC90值（mgL） 左氧氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 洛美沙星 金葡球菌 0.25 800 2.00 100 肺炎链球菌 100 2.00 32.00 3200 肺炎克雷伯氏菌 1.00 200 32.00 4.00 嗜血杆菌属 200 200 100 400 肺炎枝原体 0.25 078 078 1.56 嗜肺军团菌 0.25 0.05 005 156 结核杆菌 0 25 1. 00 030 100 抗菌作用特点：随药物浓度增加，抗菌作用增强，呈现剂量依赖性。 氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）是1982年日本第一制药株式会社与群马大学联合研制的 （商品名：泰利必妥）。对革兰氏阳性菌的作用优于诺氟沙星；在革兰氏阴性菌中，对肠 杆菌科细菌的抗菌作用与诺氟沙星相似或稍强，对铜绿假单胞菌的抗菌活性约为诺氟沙星 的12，而对其它葡萄糖非发酵性革兰氏阴性菌的作用都比诺氟沙星及庆大霉素强。对嗜 麦芽假单胞菌、恶臭假单胞菌、无硝不动杆菌的作用比诺氟沙星强416倍；抗枝原体的作 用与四环素相似。此外，氧氟沙星的药代动力学性质明显地优于诺氟沙星，体内活性也是 诺氟沙星的35倍。 左氧氟沙星闪(levofloxacin，LVLX）是1991年由日本第一制药株式会社开发成功的（ 商品名：可乐必妥）。其结构为氧氟沙星的左旋光学异构体，而氧氟沙星为左旋型异构体 与右旋异构体组成的消旋混合物。由于左旋异构体比右旋异构体的抗菌活性强8一128倍， 所以左氧氟沙星的抗菌活性比氧氟沙星强2倍，临床使用剂量为氧氛沙星的12。左氧氟沙 星除对革兰氏阳性、革兰氏阴性临床常见致病菌具有较强的抗菌活性外，对衣原体、枝原 体、军团菌及结构菌亦有较强的杀灭作用。据日本国内统计