大剂量他汀类药物临床应用的理性思考

大剂量他汀类药物临床应用的理性思考 来源： 中国医学论坛报 2013-07-25 C15 循环 赵水平 胡大一 近 20 年来，多项大规模临床试验的结果一致显示，他汀类药物在冠心病的一级和二 级预防中，均能显著降低心血管事件（包括心肌梗死、冠心病死亡和缺血性卒中等）的危 险。他汀类药物已成为防治动脉粥样性硬化性疾病最为重要的一类药物。这类药物对心血 管的益处主要是来自于降低血脂，尤其是大幅度使低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）降低。 经皮冠状动脉介入（PCI）术前应用大剂量他汀类药物缺乏可靠证 据 随着研究不断深入，有人亦观察到他汀类药物还具有抗炎、抗血小板聚集、改善内皮 细胞功能、预防心肌损伤等“ 多效性” 作用，并提出他汀类药物的多效性可能具有临床意义。 在诸多的细胞和动物实验中，确实观察到他汀类药物具有多效性作用。然而，当人们针对 下列情况开展临床研究时，如他汀类药物防治慢性心力衰竭、抗心律失常、延缓老年性心 脏瓣膜病变、防治肾功能损伤等，均未能获得确切临床有益效果。 2004 年意大利学者首次观察到，PCI 术前给予患者阿托伐他汀“ 预处理”可减少心肌损 伤。并就“阿托伐他汀减少血管成形围术期心肌损伤（ARMYDA）”系列研究结果进行连续 报道，随后，数项类似临床研究也相继发表，多数获得相似临床结果：PCI 术前使用大剂 量他汀类药物可以减少心肌损伤和术后的心脏事件。由于这些研究均为小样本、单中心完 成，所获结果的可靠度不大。为此，有学者对 21 项观察进行荟萃分析，结果显示，PCI 术 前应用他汀类药物使术后心肌梗死、心房颤动和死亡的发生率降低。采用了看似严格的纳 入标准，选择 13 项随机对照研究结果进行分析，共计受试者 3341 例，其中 1692 例 PCI 术前接受高剂量他汀类药物，其余 1649 例不接受他汀类药物或仅接受小剂量他汀类药物。 主要评估 PCI 围术期心肌梗死发生率定义为 PCI 术后肌酸激酶同工酶（CK-MB ） 正常上 限的 3 倍 ，30 d 主要不良心脏事件（包括死亡+心肌梗死，靶血管血运重建）发生率。结 果表明，与对照组比较，高剂量他汀组 PCI 围术期心肌梗死发生危险降低 44%（11.9%比 7.0%），高剂量他汀组 30 d 主要心脏事件发生危险降低 44%（12.6%比 7.4%）。由于 该结果来源于荟萃分析，似可考虑将大剂量他汀类药物作为 PCI 术前常规治疗策略。 针对这种所谓“常规治疗策略 ”，临床医生应有自己的理性思考。首先，我们索源文献， 了解一下相关临床试验的设计及基本信息，就不难发现这类研究的局限性特别突出：几 乎所有报道的 PCI 围术期他汀类药物应用的临床研究都由单中心完成，既没有独立的安全 数据管理委员会，也没有独立的统计分析小组；虽然已有 20 余篇文献报道相关内容的 研究，但每项研究的观察人数都明显偏少，最大的样本量也只有数百例，且多项研究的观 察对象仅数十例；这类临床试验所采用的主要观察指标即 PCI 术后心肌损伤 定义为心肌 损伤标志物 CK-MB 和（或）肌钙蛋白（ cTnl）升高发生率（30%40%），在我们自己的 临床实践中，PCI 术后的心肌损伤发生率应没有如此之高。至于临床主要终点（全因死亡、 心肌梗死、不稳定性心绞痛住院、30 d 后血运重建、卒中）在 PCI 术后 30 d 内则肯定不 可能有报道的那么高；否则，PCI 术就不可能像现在这种推广应用。在循证医学逐渐被人 们接受的今天，对临床试验（观察）所获结果的可靠性、临床意义和证据的强度，都有严 格评定标准。显然，现有大剂量他汀类药物应用于 PCI 围术期的临床研究结果，尚不足以 形成机制可信和可靠的证据，用以改变目前临床实践的策略，充其量也只能是为今后进行 相关内容的大规模临床试验提供思路。 胆固醇学说是他汀类药物临床获益证据和机制的基石 普伐他汀或阿托伐他汀评估与抗炎治疗（PROVE-IT ）试验是第一项探索他汀类药物的 非降脂作用的临床意义相关研究，然而结果则明确告诉我们，只有更大幅度地降低 LDL-C 值（平均降至 1.67 mmol/L），才能使心血管事件更进一步降低 。治疗到新目标（TNT） 研究结果提示，对于稳定性冠心病患者，大幅度降低胆固醇，即将 LDL-C 降至 1.80 mmol/L，能够进一步减低心血管事件风险。积极降脂减少终点事件研究（IDEAL ）的结果 与已发表的他汀试验（尤其是强化降脂试验）的综合结果完全一致，再次证实将 LDL-C 降 至更低，临床获益更大。 SEARCH 研究 旨在评估针对高心血管事件风险的患者，进行强化他汀类药物治疗的有 效性和安全性，共纳入 12064 例有心肌梗死病史的患者，平均随访 6.7 年，强化他汀治疗 组（辛伐他汀 80 mg）比普通剂量治疗组（辛伐他汀 20 mg）LDL-C 平均多降低 0.35 mmol/L，主要心血管事件上进一步减少 6%，出血性卒中事件、血管源性或非血管源性死 亡差异无统计学意义，该研究进一步证明了强化降脂治疗的有效性。但是，大剂量他汀降 脂组肌病的发生率增高。 对 PROVE-IT、A-to-Z、TNT 和 IDEAL 进行荟萃分析，共计受试者 27548 例，强化降 脂和普通降脂组的 LDL-C 目标值分别为 1.812.07 mmol/L 和 2.60 mmol/L，两组的 LDL- C 与基线比较分别降低 42%和 22%。强化降脂治疗使冠状动脉事件死亡、急性心肌梗死和 脑血管死亡事件进一步减少。此外，一项针对急性冠状动脉综合征（ACS）患者的荟萃分 析，包括 13 项前瞻性临床试验共计 17963 例患者，结果表明，早期就开始（入院后 14 d 内）进行大剂量他汀类药物治疗，2 年内死亡和心血管事件减少。总结了 1996-2006 年间 6 项降脂研究 （ A-to-Z、PROVE-IT、TNT、IDEAL、REVERSAL、VASCULAR BASIS），共 110038 例患者的荟萃分析结果表明，与中等剂量他汀类药物相比，大剂量他汀类药物可以 降低 ACS 患者的总死亡率。LDL-C 降低的绝对值与主要心血管事件减少的幅度密切相关， 支持在一定范围内，LDL-C 降至越低，临床获益越大。 CTT 的最新荟萃分析包括 5 项大剂 量他汀类药物和标准剂量他汀类药物比较试验和 21 项他汀类药物与安慰剂比较试验。该 分析特别在于不仅评估了各组平均风险的降低，同时还计算出 LDL-C 每降低 1.00 mmol/L，每年平均心血管事件风险减少 1/5，也就是说 LDL-C 降低 2.003.00 mmol/L 可 能降低心血管事件的风险 40%50%。现有的临床研究中，尚未观察到 LDL-C 的最低阈值 （即 LDL-C 降低至此值，心血管事件无进一步降低或不良事件明显增多）。所以，现在所 有大规模临床试验结果均一致证明，他汀类药物所产生临床效益来源于其大幅度降低 LDL-C 的效果。 大剂量他汀类药物的局限性 显然，为达到更低的降脂目标，需要使用足够剂量的药物。但是，强化降脂不单纯是 使用大剂量的他汀类药物，核心的问题是对于高危、极高危患者，不论其基线 LDL-C 水平 如何，都必须首先将其降至指南推荐的目标值。在此基础上，可考虑将 LDL-C 降至更低水 平。 使用大剂量的他汀类药物固然是强化降脂，但在临床上，他汀类药物的剂量加倍，LDL-C 仅进一步降低 6%，同时，随着剂量增加，不良反应发生的风险增大。即使采用强化降脂 治疗，也只有少数患者的 LDL-C 降至 2.0 mmol/L 以下。但是心血管事件风险高的患者即 使基线 LDL-C 水平已经小于 2.0 mmol/L，仍然能够从强化降脂治疗中获益。因此，对于高 危及极高危患者，不管基线 LDL-C 水平高或低，都应使用他汀类药物使 LDL-C 在基线水平 至少降低 30%40%，在此基础上，若患者 LDL-C 仍然未降到目标值以下，可以考虑选择 联合药物降脂进一步减少心血管事件的风险。 （下转 C16 版） (中南大学湘雅二医院 赵水平 北京大学人民医院 胡大一 ) 大剂量他汀类药物临床应用的理性思考 来源： 中国医学论坛报 2013-07-25 C16 循环 （上接 C15 版） PROVE-IT、A-to-Z、TNT 和 IDEAL 研究提示他汀类药物治疗耐受性良好，但大剂量他 汀组转氨酶升高的患者多于标准剂量组。A-to-Z 试验和 SEARCH 研究说明强化降脂可能导 致肌酶的升高。强化降脂研究的荟萃分析也显示，大剂量应用他汀类药物时肝脏的安全性 是需要关注的问题。不良反应增多导致“强化降脂” 在临床过程中难以实施 。但是最新的 CTT 荟萃分析表明他汀类药物不增加非血管性致死率和癌症发病率，但是不包括糖尿病、 肝功能异常和肌病。所以，临床上医生应用大剂量（说明书允许范围）降脂药物时，应注 意监测可能发生的不良反应。 2012 年，美国食品与药物管理局（FDA）官方网站发布了新信息，建议删除他汀类 药物原有说明中关于“服用他汀类药物的患者需常规定期监测肝酶” 的规定，推荐在服用他 汀类药物前进行肝酶检测，此后只有当临床上需要时才检测肝酶。FDA 专家解释，进行此 种修改的理由是，他汀类药物所致的严重肝损害仅罕有发生，且是不可预测的，因此常规 监测肝酶似乎不能发现或预防严重肝损害。 此外，不推荐常规定期检测肝酶还有下列理由：由他汀类药物所致的不可逆性肝脏 损害很可能是由于患者对这类药物的异质性反应所致。迄今没有证据表明单独血清转氨 酶水平升高与显著肝损害之间存在相关性。亦无证据显示，肝脏生化监测可有效发现由于 他汀类药物治疗而导致严重肝损害的极少数病例。服用他汀类药物的患者一般需要长期 治疗，肝脏生化的监测会增加患者的经济负担，而且可能会促使患者和临床医师仅仅由于 转氨酶升高而停服他汀类药物，从而使患者发生心血管事件的危险性显著增加。 当然，在患者服用他汀类药物的过程中，仍需仔细观察黄疸、肝脏肿大、乏力不适及 嗜睡等肝损害的症状、体征，一旦出现应及时停药，并全面评估明确肝损害的原因。 2010 年柳叶刀（Lancet）上发表的一项荟萃分析中，研究者通过对 1994-2009 年间包括 91140 例受试者的 13 项他汀类药物随机对照实验进行分析后发现，应用他汀类 药物新发糖尿病风险增加 9%（他汀治疗组 2226 例，对照组 2052 例），老年受试者风险 最高。此外，水溶性他汀类药物（普伐他汀和瑞舒伐他汀）和脂溶性他汀类药物（阿托伐 他汀、辛伐他汀和洛伐他汀）间差异无统计学意义，且均在糖尿病风险增加方面似乎有等 级效应。 2011 年美国医学会杂志 （JAMM）也发表了一项荟萃分析，纳入 5 项他汀类药物 治疗的随机对照研究共 32752 例基线无糖尿病受试者，平均随访 4.9 年。结果表明，与中 等剂量他汀类药物治疗组相比，强化他汀类药物组治疗的糖尿病风险增加 12%，而心血管 事件风险降低 16%。同年发表在美国心脏病学会杂志 （JACC）上的一项研究，通过对 SPARCL、TNT 和 IDEAL 三项研究进行分析也发现，他汀类药物的糖尿病风险呈剂量依赖 效应。在这些研究中，基线空腹血糖、体质指数、高血压和空腹甘油三酯均为新发糖尿病 的独立预测因素。合并上述 4 个危险因素的糖尿病风险为 25%，而无危险因素者糖尿病风 险仅为 2%，与未出现糖尿病的受试者相比，新发糖尿病患者的主要心血管事件发生率无 明显增加。所以，在应用他汀类药物时需平衡风险和获益，尤其是大剂量使用时，服药期 间应给予相关方面的密切监测，同时强调生活方式的改善仍是他汀类药物治疗的基础。 人类经过 100 余年的不断探索，认定了动脉粥样硬化性疾病 （如冠心病、缺血性卒中） 发生的必备条件是血液中的低密度脂蛋白（LDL）滞留在动脉壁内。从理论上说，可通过 3 条途径阻止或减少动脉粥样硬化病变的发生和进展：降低血液中 LDL 浓度，减少 LDL 进入血管壁内；保持良好的血管内皮功能，屏阻 LDL 进入；促进胆固醇逆向转运，加 速血管壁内胆固醇回流至肝脏。然而，目前仅有第一种措施可实施于临床，而后 2 种措施 尚处于研究阶段。所以，现阶段强化降低血 LDL-C 是最有效的防治动脉粥样硬化性疾病的 措施。今后，我们需要进一步明确，采用何种具体治疗方案，可使患者获得最佳的疗效。 显然，强化降脂治疗不等于用最大剂量他汀类药物。我们应在选择合适他汀类药物剂量的 基础上，或联合其他降脂药物，可能会获既经济又安全的临床效果。许多新型