对传导性气道炎症的新认识1

对传导性气道炎症的新认识 广州医学院、广州呼吸疾病研究所 钟南山 1、 传导性气道 气道包括鼻腔、鼻窦、咽、喉以及下呼吸道。传导性气道是指起始于鼻腔与鼻窦腔， 终止于终末细支气管的一系列气道。 除了鼻腔前三分之一、咽和呼吸性细支气管外，它们在组织学上的共同点是，整个传 导性气道表面都覆盖着柱状细胞，其中一半以上为纤毛柱状细胞，特别在大、中支气管的 上皮，纤毛柱状细胞更是主要的细胞。随着管径的缩小，纤毛柱状细胞的比例逐渐下降， 到了远端支气管，上皮细胞中以 Clare 细胞和基底细胞为主（图 1）。无纤毛的柱状上皮 细胞多为分泌性细胞，如杯状细胞，浆细胞、Clare 细胞和神经内分泌细胞等。有纤毛和 无纤毛的柱状上皮细胞都固定在基底细胞上，它们共同组成假复层上皮，到达细支气管后 形成柱状上皮。柱状上皮细胞比较脆弱，在气道炎症时，常常发现柱状上皮细胞成簇地脱 落。 图 1：粘液纤毛器官简图。 左边为正常成年人的中央气道如气管；右边为周围小气道如终末支气管。中央气道的 粘液纤毛的组成器官从顶端到底断依次为：凝胶层、溶胶层（纤毛活动液层）、上皮层包 括纤毛及无纤毛细胞（基底膜和分泌腺包括杯状细胞）以及粘膜下腺。比较而言，周 围气道的没有粘液层，上皮平滑并且纤毛细胞的密度较低，分泌细胞被其它细胞代替（如 Clare 细胞）。 这种结构特点决定了传导性气道上皮的功能主要有以下三类：气道上皮的物理性屏 障作用（图 2 显示的是有纤毛上皮对细菌有粘附能力）；分泌粘液和上皮细胞纤毛的协 同作用，发挥有效的粘液纤毛清除功能；气道上皮细胞分泌和合成一些生物物质，（如 干扰素 IgG、IgA，血管活性肠肽，一氧化氮等）用来对抗和消除某些特殊外来物的损害， 或发挥调节其他细胞的活性，共同发挥防卫作用。所有这些防卫功能的整合，均需要完整 健康的气道上皮来完成。实验证明，在正常完整的气道上皮上，几乎没有细菌能在上面覆 盖、生长。病毒感染可以使上皮发生损伤，并造成细菌在气道上皮的繁殖，大大地增加了 病原菌感染的发生率。临床大量的事实也证明了气道的感染常起因于正常气道上皮的损伤。 图 2：有纤毛的上皮粘膜对细菌粘附有能力。 横坐标气道的三个部位的上皮：口腔,鼻腔, 气管；纵坐标 绿脓杆菌的粘附均值 （用每个细胞粘附的细菌数表达）。结果显示，有纤毛上皮的上皮粘膜对细菌的粘附强， 如气管和鼻道的粘附值相近；而没有纤毛上皮的口腔粘膜，粘附细菌的能力明显减低。这 种情形对吸烟者（实心点）和非吸烟者（空心点）也是类似的。 2、 传导性气道炎症 传导性气道炎症是以粘膜炎症为基础的病变，如鼻炎、鼻窦炎、咽喉炎、支气管炎、 COPD、支气管扩张症等。传导性气道炎症就是由于病原微生物和环境污染的理化因子特 别是吸烟等影响，造成传导性气道上皮损伤。上皮损伤的可使上皮的完整性丧失，导致抗 原和有害物进入气道粘膜，感觉神经末梢暴露，神经激肽，P 反应物质增加，导致气道平 滑肌痉挛；同时上皮细胞产生细胞因子和粘附分子，使炎症细胞（如嗜中性粒细胞，巨噬 细胞等）在气道聚集、迁徏、活化，后者进一步释放炎症介质（如 TNA-a，IL-1b，IL-8 以 及各种弹性蛋白酶等）进一步加重上皮损伤，最终导致腺体分泌失调、血管通透性增加、 气道平滑肌张力增加及气道反应性增加。 对于慢性传导性气道炎症，实际上是从一个病原微生物（或其它生物学的，理化因子 的）感染或刺激的炎症，逐渐转为宿主生物细胞介导的炎症过程。即炎症的起始是病原微 生物是直接作用，造成上皮损伤，特别是气道上皮的粘液纤毛清除系统的破坏。研究发现 在正常情况下，吸入颗粒或病菌几乎是不可能停留在下呼吸道的上皮上的，因为气道会发 挥非特异性免疫功能并把它们自动清除。而粘液纤毛清除系统（Mucociliary Clearance） 就是气道发挥非特异性免疫功能主要器官。可是粘液纤毛清除系统通常会受到包括污染、 病原微生物和吸烟等因素的影响，从而降低了气道的非特异性免疫功能。一旦病原微生物 不能有效地被清除，就会导致其在局部的丛生，进一步破坏上皮细胞，后者释放的细胞因 子及粘附因子加速了炎症细胞（嗜中性粒细胞）在局部的聚集及活化。炎症细胞释放的炎 症因子进一步加剧气道炎症过程，这就是传导性气道的慢性炎症的恶性循环，而单纯的抗 感染治疗，是不足以打破这个恶性循环的。 3、 通过增强粘液纤毛清除系统的功能治疗慢性传导性气道炎症 尽管各种传导性气道炎症疾病的发病的发因机制和病理过程不同，但这些疾病出现的 共同点是，出现了粘液纤毛清除系统紊乱，包括器官的损伤和功能的障碍，如上皮粘膜的 损伤、纤毛摆动减弱、粘液转运率下降。这些都导致了粘液潴留、通气不良甚至阻塞的后 果。所以也有人将传导性气道均有炎症反应的病变称为系统性呼吸道粘膜病（Systemic respiratory muosal diseases）。 传统的治疗普遍重视抗感染，由于大量抗生素的使用出现细菌耐药问题使炎症的治疗 更加困难。如上所述，气道粘液纤毛清除系统功能障碍，是气道反复感染及由急性转为慢 性炎症的重要发病环节。因此恢复并增强气道粘液纤毛清除系统的功能，是打破气道炎症 的恶性循环，预防慢性炎症反复发作的关键之一。 例如在慢性鼻窦炎的发病过程中，细菌并不扮演主要的角色，因此尽管经数周的抗菌 素治疗仍很少能控制和治愈它。其原因在于慢性鼻窦炎并不是一个感染的过程，而是由于 鼻窦阻塞、粘液滞留和纤毛活性降低而导致细菌和过度繁殖及宿主的炎症反应的结果。 又如在 COPD 稳定期，自主防御和细菌生长维持平衡，从而细菌的生长得到控制。而 在 COPD 急性恶化期，粘液纤毛清除功能遭到破坏，细菌在气道上皮滞留并大量地繁殖。 最常见的致病菌有：嗜血流感杆菌、肺炎链球菌、摩拉汉氏菌、它们都有损伤纤毛活性的 毒性，进一步加剧气道炎症进程。 Hilding 于 1966 年首先报道了 “先天性纤毛活动障碍症”，该病是由于气道上皮纤毛 不能摆动的缺陷造成的，而慢性呼吸道感染则是该病的临床特点之一，由此说明粘液纤毛 清除系统功能正常在预防气道炎症中的重要性。 在气道慢性炎症过程中，粘液纤毛清除功能障碍包括纤毛损伤，摆动功能下降，粘液 理化性质改变，（是由于受损的气道上皮氯离子分泌下降，钠离子重吸回收