快速起效抗抑郁药物的研究进展

快速起效抗抑郁药物的研究进展 201030130195 三班 段月晓 手机号码（天津中医药大学研究生院 天津 300073） 【摘要】目前临床使用的抗抑郁药物存在起效延迟的不足,这不仅降低了病人的 依从性,还增加了其自杀的危险性。因此,如何研制出高效低毒且快速起效的抗抑 郁药物成为研发热点。研究表明,选择性 5-HT1A、 2 自身受体拮抗剂及 5-HT2A 受体拮抗剂可加快 5-羟色胺重摄取抑制剂及去甲肾上腺素重摄取抑制剂等抗抑 郁药物的起效速度。此外, 5-HT/NE 双重重摄取抑制剂及 5-HT/NE/DA 三重重摄 取抑制剂起效时间也缩短。该文将重点围绕单胺系统对抗抑郁药物起效延迟的 原因及快速起效抗抑郁药物的研究进展作一综述。 【关键词】抗抑郁药物;起效时间; 5-HT1A 受体拮抗剂; 5-HT2A 受体拮抗剂; 2 受 体拮抗剂;双重/三重摄取抑制剂 Progress in the development of early-onset antidepressant Duan Yuexiao (Graduate school of Tianjin University of Traditional Chinese Medicine, Tianjin, 300073) Abstract: Existing antidepressants exhibit delayed onset of action, which can decrease the compliance of the patients and enhance the risk of suicide. How to produce early-onset antidepressants with higher efficacy and lower adverse reactions has become a crucial point in the research of antidepressants. It has been demonstrated that selective 5-HT1Aantagonist,2 antagonist and 5-HT2Aantagonist can accelerate the response of classic antidepressants. Furthermore, 5-HT/NE dual reuptake inhibitor and 5-HT/NE/DA triple reuptake inhibitor can also produce early onset of action. Here, several reasons for the delayed onset of action and the progress in the development of early-onset antidepressants are reviewed. Key words: antidepressant; onset of action; 5-HT1Aantagonist; 5- HT2Aantagonist;2antagonist; dual/triple reuptake inhibitors 抑郁症(depression)属于情感性精神障碍(mood disorders),是一种以明显而持 久的心境低落为主要特征的综合征,其高发病率、高复发率和高自杀率对社会造 成了极大危害。世界卫生组织(WHO)预计到 2020 年, 抑郁症将在“全球疾病负担” 排名中居第二位 1。 抑郁症的发病机制复杂,至今尚未完全阐明。单胺假说认为 ,脑内单胺递质如 5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)功能不足是引发抑郁症的关键因素 2,但该假 说无法解释抗抑郁药物起效延迟的问题。目前比较一致的观点认为,单胺水平降 低引起的受体以及受体后信号转导通路的适应性变化是抑郁症发生的关键因素。 与三环类抗抑郁药物(tricyclic antidepressants,TCA s)及单胺氧化酶抑制剂 (monoamine oxidase inhibitors,MAO Is)等第 1 代抗抑郁药物相比, 5-羟色胺重摄取 抑制剂(selective serotonin reuptake inhibitors,SSR Is)及去甲肾上腺素重摄取抑制 剂(noradrenaline reuptakeinhibitors,NR Is)因其受体选择性高,不良反应少,已成为 临床使用的主流抗抑郁药物,但其仍存在起效延迟的不足。起效延迟不仅降低抑 郁症病人依从性,还增加了其自杀危险性,因此新型抗抑郁药物研发力求在加快起 效速度方面有所创新和突破。本文将重点围绕单胺系统,对抗抑郁药物起效延迟 的原因及解决方案进行综述,希望能对新型快速起效抗抑郁药物的研发提供新的 思路和方向。 1 5-HT1A 受体拮抗剂与 5-羟色胺重摄取抑制剂 (SSR Is) 5-HT 1A 受体既是突触前自身受体, 主要位于中脑中缝背核(dorsal raphae neuleus, DRN)的 5-HT 能神经元胞体和树突,激活后可抑制 5-HT 能神经元的放电 活动,从而减少 5-HT 的合成和释放;同时也是突触后受体,广泛分布于皮层-边缘系 统, 通过偶联 Gi 蛋白, 抑制腺苷酸环化酶(AC)活性发挥作用。抑郁症患者死后尸检 结果表明 3,患者突触前 5-HT1A 受体高敏,突触后受体变化不大,这可能与突触前、 后储备受体数目不同有关。 经典抗抑郁药物(包括 SSR Is、MAO Is、TCA s)虽然可在数小时内迅速提高突 触间隙 5-HT 水平, 但同时激活 5-HT1A 自身受体产生负反馈抑制作用,引起 5-HT 神 经元放电减少,继而抑制甚至取消皮层、海马等投射区域 5-HT 水平升高,这种 5- HT1A 自身受体激活引起的负反馈抑制作用被认为在抗抑郁药物起效延迟过程中 发挥关键作用。给药 23 wk 后,5-HT 1A 自身受体脱敏, 5-HT 神经元恢复正常放电, 从而产生抗抑郁作用 4。因此,如果能够研制出兼具 5-HT 重摄取抑制及突触前 5- HT1A 拮抗作用的抗抑郁药物,就可以解除突触前 5-HT1A 受体激活引起的负反馈抑 制作用,从而达到快速起效的目的。临床前电生理和脑内微透析研究表明 5, 5- HT1A 受体拮抗剂 W A Y-100635 可解除 SSR Is 对 5-HT 神经元放电的抑制作用, 并 明显增强 SSR Is 诱导的突触间隙 5-HT 水平的升高,证实了该设计的合理性。此外,临 床研究证实,合用吲哚洛尔(- 肾上腺素受体和 5-HT1A 受体拮抗剂) 可加快 SSR Is 的起效速度,同时提高病人的反应率和缓解率 6,这为 5-HT1A 受体拮抗剂可加快起 效速度的观点提供了直接证据。虽然吲哚洛尔对 -肾上腺素受体也有拮抗作用,但 合用 SSR Is 与特异 受体拮抗剂普萘洛尔并不影响其起效速度 7;此外,研究已证 实吲哚洛尔对 5-HT1A 自身受体的拮抗作用较强, 对突触后受体作用较弱 8,因此吲 哚洛尔的作用是由选择性拮抗 5-HT1A 自身受体所介导的。 需要指出的是,突触后 5-HT1A 受体在抗抑郁药物治疗过程中发挥着非常重要 的作用。Santarelli 等 9研究发现, 5-HT1A 受体敲除小鼠对氟西汀( fluoxetine, SSR Is)治 疗不再敏感,且无神经元再生现象,说明 SSR Is 的行为学效应及神经元再生有赖于 突触后 5-HT1A 受体的激活。本实验室前期研究结果 10也证实,抗抑郁药物促进海 马神经前体细胞的增殖作用与激活 5-HT1A 受体密切相关。此外, 5-HT1A 受体的激 活可引起其他受体亚型的变化,如 5-HT2 受体和 5-HT3 受体结合位点的下调 11,这 将有利于减轻 5-HT 水平升高引发的不良反应,如食欲下降、睡眠障碍、性功能 障碍等。 鉴于突触后 5-HT1A 受体在抗抑郁药物治疗中的重要作用,且海马富含 5-HT1A 受体,非选择性 5-HT1A 拮抗剂(如 WAY-100635)可能同时阻断突触后 5-HT1A 受体而 取消抗抑郁作用。这提示我们此类新型多靶标抗抑郁药物研发关键是药物对突 触前、后 5-HT1A 受体的选择性。近年来, 靶向 5-HT1A 受体的药物研发逐渐引起了 人们的关注,如默克公司研制的兼具 5-HT 重摄取抑制及 5-HT1A 受体部分激动作 用的抗抑郁药 EM D68843(目前已完成期临床试验),阿斯利康公司的高度选择 性 5-HT1A 受体抑制剂 NA D299 等。最新研究表明 12,代号为 W f-516 的新型化合 物与 5-HT 转运体及 5-HT1A 受体均有较强结合活性, 且可选择性抑制突触前自身 受体,兼具了 5-HT 重摄取抑制及 5-HT1A 自身受体拮抗双重作用。慢性应激实验 表明,该化合物可拮抗慢性应激导致的大鼠蔗糖偏嗜度降低, 效果与 10 mgkg-1 丙咪嗪相当,但起效时间却明显缩短(显效时间:丙咪嗪4 w k; W f-5162w k)。 此外,另一兼具 5-HT 重摄取抑制及 5-HT1A/1B 受体拮抗作用的化合物 SB-649915- B13,已被证实有良好的抗焦虑活性,且起效时间也明显缩短。由此可见,兼具 5- HT1A 自身受体拮抗及 5-HT 重摄取抑制作用的多靶标抗抑郁药物有望实现快速起 效的目的。 2 5-HT 2A 受体拮抗剂与 5-羟色胺重摄取抑制剂 (SSR Is) 5-HT 2 受体分为 5-HT2A、5-HT 2B、5-HT 2C3 种亚型,其中 5-HT2A 受体与抑郁症 发生和治疗关系最密切。研究已证实,抑郁症自杀患者脑内 5-HT2A 受体结合位点 上调,而抗抑郁药物治疗则可下调此受体。 5-HT 2A 受体激活可抑制 NE 神经元放电活动,这主要是通过增强抑制性中间 神经元 GABA(- 氨基丁酸)神经传递发挥作用的。GABA 能神经元上存在 5-HT2A 受体,激活后可引起抑制性神经递质 GABA 的释放,作用于 NE 神经元胞体 GABAA 受体,从而抑制 NE 神经元放电。研究已证实,持续给予 SSR Is,蓝斑核(locus coeruleus,LC)NE 神经元放电持久抑制 ,且无法重获放电能力,这可能也是其起效延 迟的原因之一。咪唑克生(idazoxan, 5-HT2A 受体拮抗剂)则可使 NE 神经元恢复正 常放电能力 14。 以上研究提示,拮抗 5-HT2A 受体可解除 SSR Is 对 NE 神经元放电的抑制作用, 在 SSR Is 发挥作用同时,增强 NE 神经传递, 从而达到快速起效的目的。5-HT 2A 受 体拮抗剂 M 100907 在 DRL 72-秒差式强化模型中可增强氟西汀的抗抑郁作用 15; 临床试验也表明,利培酮( risperidone, 5-HT2A 受体拮抗剂)与 SSR Is 合用可迅速缓 解抑郁症患者的症状 16。已上市抗抑郁药物中 ,奈法唑酮(nefazodone)是此类药 物的代表,其兼具 5-HT 重摄取抑制及 5-HT2A 受体拮抗双重作用,临床抗抑郁效果 和起效速度均得到改善,同时睡眠障碍及性功能障碍等不良反应也较少发生。虽 然奈法唑酮已于 2003 年因其肝毒性退出欧美市场,但其在起效速度及改善睡眠 质量方面的优势为抗抑郁药物研发提供了新的思路。在研药物中,YM 99217具有 开发潜力。YM 992 急性给药可同时提高大鼠前皮层 NE 水平,给药 7 d 后,NE 神 经元放电活性也逐渐恢复正常,证明 5-HT2A 拮抗活性逆转了 5-HT 重摄取抑制引 发的 NE 神经元放电持久抑制作用,并可增加 NE 神经传递 ,有望达到快速起效的 目的。 3 2 受体拮抗剂与去甲肾上腺素重摄取抑制剂(NR Is) 研究表明 18,抑郁症自杀患者前额皮层 2 受体超敏(增加 31% 40% ),而长期 给予 NR Is 治疗可降低 2 受体的敏感性, 提示抑郁症发生与 2 受体敏感性变化 有关。 2 受体既可存在于 NE 能神经胞体和轴突末梢(自受体),激活后可负反馈 抑制 NE 神经元放电和 NE 释放;又可位于脑干 5-HT 神经元轴突末梢(异受体),激 活后抑制 5-HT 的释放。 与 SSR Is 类似,NR Is 也存在延迟起效问题, 这可能与突触前 2 自受体激活从 而抑制 NE 神经元放电及 NE 进一步释放有关。NR Is 可持久抑制 NE 神经元放电 活动, 2 受体拮抗剂可使放电活动恢复正常。此外,中脑背缝神经核 5-HT 神经元 受 NE 神经支配。 5-HT 神经元胞体上存在 1 受体, 其激活控制着 5-HT 神经元的 放电活动。因此,NE 水平的升高通过激活 1 受体可引起 5-HT 神经元放电增加, 进而增加 5-HT 的释放 7。 因此, 2 受体拮抗, 一方面解除 NE 能神经元及 5-HT 能神经末梢 2 自受体、 异受体对 NE、5-HT 释放的抑制作用,直接增加 5-HT 及 NE 释放;另一方面, 2 自 受体拮抗可快速增加 NE 能神经传递 ,通过激活 1 受体增加 5-HT 神经元放电,进 一步增强 5-HT 能神经传递。米氮平(mirtazapine) 属于去甲肾上腺素能和特异的 5-羟色胺能抗抑郁药物(noradrenergic and specific serotonergic antidepressant, NaSSA),其不影响单胺重摄取 ,却可同时增强 NE 和 5-HT 的神经传递,作用机制就 是拮抗了 2 肾上腺素能自受体和异受体。米氮平起效快, 并具有良好的疗效和 可靠的安全性,其成功为快速起效抗抑郁药物的研发指明了新的方向。 4 双重/三重重摄取抑制剂 4. 1 5-HT /NE 双重重摄取抑制剂 5-HT 与 NE 被认为是与抑郁症关系最 为密切的神经递质。5-HT、NE 能神经投射几乎遍布各个脑区,其中包括海马、皮 层等抑郁症相关脑区。鉴于 5-HT 系统与 NE 系统联系紧密,同时提高 5-HT 与 NE 神经传递有望实现快速起效的目的。Anand 等 19临床前研究表明,舍曲林 (sertraline, SSR Is)联合瑞波西汀 ( reboxetine,NR Is)比单用舍曲林或瑞波西汀的起 效快。文拉法新(ven-lafaxine)是第 1 个上市的 5-HT/NE 双重重摄取抑制剂(sero- tonin and noradrenaline reuptake inhibitors, SNR Is),与 SSR Is 相比, 其疗效和起效速 度都明显提高 20。随着氟西汀专利保护期的结束 ,美国礼来公司的研制的 5- HT/NE 双重重摄取抑制剂度洛西汀(dutoxetine)作用更为均衡,被预测必将成为 “重磅炸弹” 。 4. 2 5-HT /NE /DA 三重重摄取抑制剂 除 5-HT 和 NE 外, 多巴胺(DA)及其 受体也参与了抑郁症的发生和治疗。腹侧被盖区-伏核多巴胺奖赏回路异常被认 为与抑郁症快感缺失、兴趣减低等症状的产生密切相关 21。临床研究表明, 将 SSR I 与 NE/DA 重摄取抑制剂联用,可加快起效速度并提高耐药病人的治疗有效 率。Lavretsky 等 22将西酞普兰(citalo-pram, SSR Is)与苯哌啶醋酸甲酯 (methylphenidate)联合使用,发现治疗起效速度明显加快 ; Lam 等 23报道,合用西 酞普兰与安非他酮(bupropion,NE/DA 重摄取抑制剂 )可提高耐药病人对药物的反 应。以上研究结果提示,如果一个药物兼具 5-HT/NE/DA 三重重摄取抑制作用, 那 么这个药物就可以从多个靶点均衡调控,从而加快起效速度。目前 , 5-HT/NE/DA 三重重摄取抑制剂的研发成为了多靶点抗抑郁药物研发的又一热点。DOV 公司 研制的三重重摄取抑制剂 DOV 21,947 及 DOV 216, 303 在临床前试验中均显示良 好的抗抑郁活性,目前正在进行期临床试验 24。除疗效增加及起效加快外,此类 三重重摄取抑制剂可能通过平衡递质水平从而减少 5-HT 重摄取抑制引起的严重 不良反应,但 DA 水平增高可能引起的锥体外反应和药物滥用等问题也值得警惕。 总之, 5-HT/NE/DA 三重重摄取抑制剂的研发成功可能成为解决抗抑郁药物起效 延迟、有效率低和不良反应多等问题的新策略之一。 5 非单胺靶标研究热点 随着神经生物学的发展,更多受体被发现参与了抑郁症发生 ,并为新型抗抑郁 药的研发提供了新的作用靶标 25。近年来, 非单胺靶标抗抑郁药物的研发和机制 探讨也成为了热点,如 CRF1 受体拮抗剂,NK 1 受体拮抗剂 ,谷氨酸能神经药物(主要 是 NM DA 受体拮抗剂和 AM PA 受体激动剂)等,许多药物已进入、期临床试 验。然而,由于目前尚无此类药物上市,因此无法确定经典的强迫游泳试验及悬尾 试验是否适用于此类药物的筛选;此外这些模型所用均为正常动物,也为此类药物 的临床前研究造成了障碍。虽然非单胺靶标药物的研究还面临着许多挑战和困 难, 但其为进一步明确抑郁症的发生机制、发展快速起效抗抑郁药物提供了新的 思路和方向。 6 结语 目前,多数临床使用的抗抑郁药物起效均需要 24 wk,这不仅增加了抑郁症 病人和家属的痛苦和经济负担,还增加了病人致残或自杀的危险性 ,因此快速起效 抗抑郁药物研发成为了热点问题。抑郁症发病机制复杂,涉及多种递质和受体, 抗 抑郁药物起效延迟并非单一因素引起,多靶标抗抑郁药物的研发成为近年乃至未 来加快起效的重点方向。然而需要指出的是,快速起效抗抑郁药物研发仍存在许 多难点,最突出的问题是目前尚无公认的动物模型及临床指标来评价抗抑郁药物 的起效时间;此外,自身受体拮抗剂对突触前、后受体的选择性及双重、三重重摄 取抑制剂对各递质水平作用的均衡性等问题也值得重视。但是我们相信,随着抑 郁症发病机制的进一步明确以及神经生物学等学科的发展和完善,抗抑郁药物研 发一定能够实现快速起效的目的。 参考文献 1World Health Organization: Annual report. Metal health: new hopes, new perspectivesR. Geneva, Switzerland:WHO, 2001. 2Schildkraut J J. The catecholamine hypothesis of affective disorders: a review of supporting evidenceJ.Am JPsychiatry, 1965,122(5): 509-22. 3Stockmeier C A. Involvement of serotonin in depression: evidence from postmortem and imaging studies of serotonin receptors and the serotonin transporter J.J Psychiatry Res, 2003,37(5): 357 -73. 4Pi eyroG, BlierP.Autoregulation of serotonin neurons: role in antidepressantdrug actionJ.PharmacolRev, 1999,51(3): 533-91. 5Gartside S E,UmbersV,HajsM, Sharp T. Interaction between a selective 5- HT1Areceptorantagonistand an SSRI invivo: effects on 5-HT cell firing and extracellular5-HTJ.BrJPharmacol, 1995,115(6): 1064-70. 6Artigas F, Celada P, LaruelleM,AdellA.How does pindolol improve antidepressant action J?Trends Pharmacol Sci, 2001,22(5): 224-8. 7Blier P. The pharmacology of putative early-onset antidepressant strategiesJ.EurNeuropsychopharmacol, 2003,13(2): 57-66. 8MartinezD,Hwang D,MawlawiO, et a.l Differential occupancy of somatodendritic and postsynaptic 5-HT1Areceptors by pindolo:l A dose-occupancy studywith 11CWAY-100635 and position emission tomography in humansJ.Neuropsychopharmacology, 2000,24(3): 209-29. 9Santarelli L, SaxeM, Gross C, et a.l Requirement of hippocampal neurogenesis for the behavioral effects of antidepressants J.Science, 2003,301(5634): 805-9. 10张黎明 ,李云峰,刘艳芹,等. 槲皮素-3-O-芹菜糖基芦丁糖苷对新生大鼠海马神 经前体细胞增殖的影响 J.中国药理学通报, 2006,22(2): 168-71. 10ZhangLM,LiY F,Liu Y Q, et a.l Effect of quercetin 3-O-apiosy1(12)- rhamnosy1(16)-glucoside on the proliferation of neural progenitor cells from neonatal rat hippocampus J.Chin PharmacolBull, 2006,22(2): 168-71. 11BlierP,WardNM. Is there a role for5-HT1Aagonists in the treat- mentofdepressionJ?BiolPsychiatry, 2003,53(3): 193-203. 12Maeda J,MorioY,OohashiY, eta.lWf-516, a novelantidepressant with dual serotonergic activity: I, Receptorial and pharmacological profiles in comparisonwith r