拟胆碱药和抗胆碱药

拟胆碱药和抗胆碱药 乙酰胆碱（Acetylcholine）是躯体神经、交感神经节前神经元和全部副交感神经的化 学递质。药物可通过影响乙酰胆碱与受体的相互作用和乙酰胆碱的代谢等环节，达到增强 或减弱乙酰胆碱作用的结果，调节胆碱能神经系统兴奋低下和过度兴奋的病理状态，用于 治疗的目的。 CH3NOH33CH3 + 乙酰胆碱 第一节 拟胆碱药 拟胆碱药物是一类作用类似乙酰胆碱作用的药物。依药物的作用机制，可分为直接作 用于胆碱受体的胆碱受体激动剂，和作用于胆碱酯酶的胆碱酯酶抑制剂。本类药物可使心 率减慢、瞳孔缩小、血管扩张、胃肠蠕动及分泌增加，临床上用于青光眼、肠麻痹和血管 痉挛性疾病。 1、胆碱受体激动剂 在研究中，把胆碱受体依其对毒蕈碱（muscarine）和烟碱（nicotine）的敏感性，分为 M-胆碱受体和 N-胆碱受体。乙酰胆碱在胃肠道和血液中易水解，且选择性不高，未能直接 用于治疗的目的。长期以来，人们直接使用毒蕈碱和毛果芸香碱(Pilocarpine)等植物来源的 药物。对乙酰胆碱进行结构改造的研究，又得到一些胆碱受体激动剂，如卡巴胆碱 （Carbachol), 氯贝胆碱(Bethanechol chloride)等。 CH3NONH2H3H3 , Cl -+ CH3NONH2H3CH3CH3 , Cl -+ 卡巴胆碱 氯贝胆碱 *硝酸毛果芸香碱 NCH3 OCH3H,HNO3 化学名为 4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基) 甲基-3-乙基二氢-2（ 3H）-呋喃酮硝酸盐。 本品是芸香科植物毛果芸香（Pilocarpine）中分离出的一种生物碱。为无色结晶或白 色结晶性粉末，无臭，遇光易变质。毛果芸香碱 的 pKa 值 7.15 和 12.57，分别表示咪唑 环上 N-3 和 N-1 的碱性。 毛果芸香碱有两个手性中心，本品的旋光值为 D20 +80 +83。 毛果芸香碱具有 M-胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用很大，造成瞳孔缩小， 眼内压降低。 临床用滴眼液，治疗原发性青光眼。 2、乙酰胆碱酯酶抑制剂 抑制乙酰胆碱酯酶（Ach E） ，可使乙酰胆碱积聚，从而延长并增强乙酰胆碱的作用。 经典的抗胆碱酯酶药，本身是乙酰胆碱酯酶催化反应的底物，在临床上主要用于治疗重症 肌无力和青光眼，如从毒扁豆碱结构简化得到的溴新斯的明（Neostigmine Bromide）和生 物碱加兰他敏（Galanthamine） 。近年来，开发出新型的抗胆碱酯酶药。这些药物比乙酰胆 碱对乙酰胆碱酯酶具有更高的亲和力，但药物分子本身却不是酯酶催化反应的底物，他们 只是在一段时间内占据了酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。这些药物被称为非 经典的抗胆碱酯酶药，仍属于可逆性乙酰胆碱酯酶抑制剂。 近来随着老年性痴呆病理的研究的深入，认为老年性痴呆患者体内中枢神经系统中乙 酰胆碱的浓度较低，通过抑制乙酰胆碱酯酶可以提高脑内乙酰胆碱的水平，起到治疗作用。 现不仅在已有的乙酰胆碱酯酶抑制剂中，开发治疗抗老年性痴呆的新用途，还开发出一些 抗老年性痴呆的新药。如上个世纪末上市的他克林（Tacrine ） ，多萘培齐(Donepezil)，雷沃 斯的明（Rivastigmine）等。 N NH2 NCH3ON3CH33 他克林 雷沃斯的明 *溴新斯的明 NONCH3 CH33H3 , Br-+ 化学名为溴化-N，N，N- 三甲基-3-（二甲氨基）甲酰氧基 苯铵。 本品为白色结晶性粉末；无臭，味苦。mp.171 176，熔融时同时分解。极易溶于水， 水溶液呈中性；易溶于乙醇和氯仿；几乎不溶于乙醚。游离碱的 pKa 为 12.0。 溴新斯的明具酯的结构，在碱水液中可水解。 溴新斯的明口服后在肠内有一部分被破坏，故口服剂量远大于注射剂量。口服后尿液 内无原型药物排出，但能检出两个代谢物，其中一个为酯水解产物溴化 3-羟基苯基三甲铵。 本品属可逆性胆碱酯酶抑制剂，临床用作口服。主要用于重症肌无力，也可用于腹部 手术后腹气胀及尿潴留。供注射用的是新斯的明的甲硫酸盐（Neostigmine Methylsulfate） ，临床用途与溴新斯的明相似。大剂量时可引起恶心、呕吐、腹泻、流泪、 流涎等，可用阿托品对抗。 *氢溴酸加兰他敏 O NCH3MeOOHH , HBr 化学名为 11-甲基-3-甲氧基-4，5，9，10，11，12，-六氢-6 H-苯并呋喃 3，3，2-ef2苯并氮杂卓-6-醇氢溴酸盐。 本品为胆碱酯酶抑制剂，有较弱的抑制胆碱酯酶作用，能透过血脑屏障，故对中枢神 经系统作用比较强。使受阻碍的神经肌肉传导恢复，改善各种末梢神经肌肉障碍的麻痹状 态。其治疗范围广，毒性较小，病人较易耐受。临床主要用于治疗脊髓灰质炎(小儿麻痹症) 后 遗症、肌肉萎缩及重症肌无力等。也可用于儿童脑型麻痹。 *石杉碱甲 NHONH 2CH3 石杉碱甲是从我国石杉属植物 Huperzia serrata 中分离到的一种新生物碱，为可逆性胆 碱酯酶抑制剂。可用于治疗重症肌无力，和改善脑功能，对脑血管硬化，血管性或早老性 记忆障碍均有改善。 *多萘培齐 N OCH33O 化学名为 2-（1-苄基-4-哌啶基）-甲基-5 ，6-二甲氧基-2 ，3- 二氢-1H-茚酮。 本品对乙酰胆碱酯酶具有高度的专一性，对外周神经系统产生的副作用较轻，也不引起肝 毒性。用于老年痴呆症的治疗。 第二节 抗胆碱药 抗胆碱药一般不阻碍乙酰胆碱在神经末稍的释放，但可与胆碱受体结合，阻断乙酰胆 碱与受体的结合，减少胆碱能神经的过度兴奋。这类药物按作用部位和作用的受体的亚型 的不同，可分为 M-胆碱受体阻断剂、N 1胆碱受体阻断剂和 N2胆碱受体阻断剂。 1、M-胆碱受体阻断剂 该类药物阻断神经节后胆碱能神经支配的胆碱受体，可散大瞳孔，加快心率，抑制腺 体分泌，松弛平滑肌。临床上主要用于解除胃肠道痉挛，缓解胃肠道绞痛，和散瞳。故又 称解痉药。 M-胆碱受体阻断剂按来源和结构可以分为莨菪生物碱和合成药物。 （1）莨菪生物碱 莨菪生物碱的代表药物是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪中分离提取而得的阿托品 （Atropine） 。从我国的植物资源中，提取出阿托品的衍生物山莨菪碱（Anisodamine）、东 莨菪碱（Scopolamine）和樟柳碱（Anisodine）。它们有类似的结构、药理作用和用途。 OHNC3 OHNC3OHOH OOHNC3OH 阿托品 山莨菪碱 东莨菪碱 与阿托品比较，山莨菪和东莨菪碱分别在托品烷的 6 位有羟基或 6、7 位有氧桥，导致 了药物的极性不同。极性小的，易进入中枢神经，故这些药物在中枢产生的作用强弱不同。 这类药物极性大小的顺序为山莨菪碱 阿托品 东莨菪碱，中枢作用强弱的顺序与其极 性的顺序相反。 在各种天然来源的莨菪碱的结构中，含氮杂环的氮上仅有一甲基，氮为叔氮原子。在 该氮原子联接一烃基，即季铵化，得到了溴甲阿托品(Atropine Methobromide, 胃痉平)，甲 溴东莨菪碱(Scopolamine Methobromide)，丁溴东莨菪碱 (Scopolamine Butylbromide)等。这 类季铵化修饰的药物在体液中以离子态存在，不易进入血脑屏障，故中枢副作用减小。胃 肠道平滑肌的解痉作用较强，用作解痉药更宜。 HOHON+CH32 Br-. OHN+CH3 OHH94 Br- 溴甲阿托品 丁溴东莨菪碱 *硫酸阿托品 OHNC3OH 2* , H2SO4 ,H2O 化学名为 -(羟甲基)苯乙酸-8-甲基-8-氮杂双环 3.2.1 3-辛酯硫酸盐一水合物。 本品为无色结晶或白色结晶性粉末，无臭，味苦，mp. 190194（分解） 。极易溶于 水，水溶液呈中性反应。在 100加热 30 分钟仍然稳定。在碱性条件下（如硼砂）可引起 分解。本品易溶于乙醇，不溶于乙醚或氯仿。 阿托品来源于颠茄类植物，如蔓陀罗。在提取时莨菪酸会发生外消旋化。亦可用全合 成法生产。 本品为莨菪醇、莨菪酸结合成的酯，又称莨菪碱。莨菪醇亦称托品(Tropine)，羟基 在 位，结构中有 3 个手性碳原子 C1、C 3和 C5，为内消旋不产生旋光性。莨菪醇可有椅 式和船式两种稳定的构象，二者互为平衡。通常表示成能量较低的椅式。 NCH3 NCH3OH NCH3OH 莨菪烷 莨菪醇（椅式） 莨菪醇（船式） 莨菪酸亦称托品酸(Tropic acid)，即 -羟甲基苯乙酸。天然的莨菪酸为 S 构型。莨 菪酸在分离提取时易发生消旋化。左旋体的拮抗 M 胆碱作用比消旋体强 2 倍，但左旋体的 中枢兴奋作用比右旋体强 850 倍，毒性更大。所以临床上使用安全性好，易于制备的外 消旋体。药典规定旋光度不得超过-0.4，以保证生产过程中能做到完全消旋化。 阿托品含叔胺结构，碱性较强， pKaHB 9.8。水溶液可使酚酞呈红色。结构中的酯 键在 pH 3.54.0 最稳定、弱酸性和近中性条件下稳定，碱性溶液易水解。水解产物为莨 菪醇和消旋莨菪酸。制备其注射液时应注意调整 pH，加 1%氯化钠作稳定剂，采用硬质中性 玻璃安瓿，注意灭菌温度。 OHNC3 OH OHNCH3 OHOHH2O + 莨菪醇 莨菪酸 阿托品为抗胆碱药，对 M-受体有作用，可解除平滑肌痉挛，抑制腺体分泌，散大瞳孔。 用于胃肠道，肾、胆绞痛，急性微循环障碍，有机磷中毒，眼科用于散瞳。 阿托品的毒性较大，毒副作用有瞳孔散大，唾液及汗液分泌减少，心跳加速，兴奋， 烦燥，甚至惊厥。阿托品易从胃肠道吸收，也可经粘膜、眼和皮肤接触吸收，经血液分布 全身，可以透过血脑屏障和胎盘。 *氢溴酸东莨菪碱 NOCH3OHH,HBr ,3 2O 化学名为 6，7-环氧-1H，5H- 托烷-3-醇(-)托品酸氢溴酸盐三水合物。天然 品又称 654-1，合成品称为 654-2。 本品为茄科植物颠茄、白蔓陀罗、莨菪等中提取得到的东莨菪碱的氢溴酸盐。东莨菪 与莨菪在结构上的的区别是，东莨菪在托品烷的 6,7 位有一环氧基。 本品的作用与阿托品相似。其散瞳及抑制腺体分泌作用比阿托品强，对呼吸中枢具兴 奋作用，但对大脑皮质有明显的抑制作用，此外还有扩张毛细血管，改善微循环以及抗晕 船晕车等作用。临床用为镇静药，用于全身麻醉前给药，晕动病、震颤麻痹，狂燥性精神 病，有机磷农药中毒等。还可用于感染性休克。 *氢溴酸山莨菪碱 NOHCH3OHH,HBr 化学名为 6-羟基 -1H ，5H - 托烷-3a-醇()托品酸酯。 山莨菪碱为山莨菪醇与左旋莨菪酸结合的酯，是从我国特产的茄科植物山莨菪 ( Scopolia Tangutica Maxim. ) 根中提取到的一种生物碱。 本品的 D20 为 -9 11.5 。消旋体亦可作药用，药品名为消旋山莨菪碱。 本品为 M 胆碱受体拮抗剂。作用强度与阿托品相似或稍弱。可使平滑肌明显松弛，并 能解除血管痉挛，同时有镇痛作用。但扩瞳和抑制腺体分泌作用较弱。 本品极少引起中枢兴奋症状。其原因被认为是 6-羟基增加了药物的极性，使难于透过 血脑屏障。本品的口服吸收较差，注射后迅速从尿中排出。适用于感染性中毒休克，血管 性疾患，各种神经痛以及平滑肌痉挛等疾病。 *丁溴东莨菪碱 NOCH3OHHCH3 Br+ - 化学名为(1S, 3S, 5R, 6R, 7S, 8S)-6,7-环氧-8-丁基-3(S)-环氧托烷基托哌的溴化物。又名 解痉灵。 本品为白色或近白色结晶性粉末；无臭或几乎无臭。在水中或氯仿中易溶，在乙醇中 略溶。 丁溴东莨菪碱为东莨菪碱季铵化得到的药物，对中枢的作用较弱，系外周抗胆碱药。 除对平滑肌有解痉作用外，尚有阻断神经节及神经肌肉接头作用。 本品对肠道平滑肌向肌性解痉作用较阿托品强，能选择性地缓解胃肠道，胆道及泌尿 道平滑肌的痉挛和抑制其蠕动，而对心脏、瞳孔以及唾液腺的影响较小，故很少出现中枢 神经兴奋，扩瞳，抑制唾液分泌等副反应。 本品口服不易吸收。肌注或静注后，很快产生药效，维持时间约 26 小时。用于各 种病因引起的胃肠道痉挛、胆绞痛、肾绞痛。 （2）合成 M-受体阻断剂 由于阿托品等药物生理作用广泛，常引起口干、视力模糊、心悸等不良反应。故对阿 托品类药物进行结构改造，希望得到选择性高，作用强的药物。 剖析阿托品的化学结构可发现，虚线框中的氨基醇部分与乙酰胆碱很相似。氨基乙醇 酯被认为是“药效基本结构” 。阿托品的酰基部分带有苯基，对阻断 M-受体功能十分重要，NCH3OCH 2O 由此，设计合成了多种季铵类或叔胺类的抗胆碱药，这些药物的通式如下： XN(CH2)nR12R3 通过 X 把脂环部分与氨基部分连接起来。各部分的情况分别讨论如下： 如 R1、R 2 为碳环或杂环时，可产生较强的拮抗乙酰胆碱的活性，两个环不同时作用较 强。如含苯环和环烷烃的格隆溴铵(Glycopyrronium Bromide ，胃长宁) 和奥芬溴铵 (Oxyphenonium Bromide, 安胃宁)。该药物用于胃及十二指肠溃疡、慢性胃炎、胃酸分泌过 多及痉挛等。 O HNCH33.Br -+ OHONCH33 -.Br+ 格隆溴铵 奥芬溴铵 R3 可以是 H，OH，CH 2OH 或 CONH2。由于 R3 为 OH 或 CH2OH 时，可能形成氢键使 药物与受体结合紧密，作用增强。故多数 M-受体拮抗剂的 R3 为 OH。 大多数抗胆碱药的 X 是酯键（ -COO-） ，如上述的格隆溴铵和奥芬溴铵。也有用醚键 （-O-）或碳键连接的抗胆碱药。如奥芬那君(Orphenadrine)、比哌立登(Biperiden) 和苯海索 (Trihexyphenidyl)。醚键（-O-）或碳键的药物，因脂溶性较小易进入中枢，属于中枢抗胆 碱药，临床用于抗震颤麻痹。 ONCH33CH3 NOH OHN 奥芬那君 比哌立登 苯海索 氨基部分通常为叔胺或季铵结构，本身是氮正离子或成盐后形成氮正离子，与 M-受体 的负离子部位结合，氮上烷基通常是较小的烃基，也可形成杂环。季铵类的抗胆碱药的中 枢副作用较小，常作为外周的抗胆碱药。 近年来，发现了 M-受体的亚型。在研究合成胆碱药中，得到了选择性高的 M1-受体拮 抗剂，如哌仑西平(Pirenzepine)和替仑西平(Telenzepine)。这几个药物对除胃肠道外的 平滑肌、心肌、唾液腺等的 M-受体亲和力低，少有其它抗胆碱药物对心脏、唾液腺和瞳孔 的副作用。也不影响中枢神经系统。在一般治疗剂量下能显著抑制胃酸、胃蛋白酶原及胃 蛋白酶的分泌，用于胃及十二指肠溃疡。 NHONCH3O NHONCH3OS3 哌仑西平 替仑西平 *溴丙胺太林 CH33OONCH3CH3 Br-+, 化学名为溴化 N-甲基-N-(1-甲基乙基)-N-2-(9 H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙铵。 又名普鲁本辛。 溴丙胺太林系季铵类抗胆碱药，不易吸收，不易透过血脑屏障，中枢副作用小。主要 用于胃及十二指肠溃疡的辅助治疗，也用于胃炎，胰腺炎、胆汁排泄障碍等。 2、N 1-胆碱受体阻断剂 又称神经节阻断药。主要是阻断 N1 胆碱受体，切断神经冲动的传导，使血管舒张， 导致血压下降。用于高血压的治疗。代表药物有美卡拉明(Mecamylamine)、六甲溴铵 (Hexamethonium Bromide)等，由于近年来出现了许多优秀的抗高血压药物，神经节阻断药 物已较少使用。 CH33NHC3 CH3N NCH33H3 3, 2Br+ + 美卡拉明 六甲溴铵 3、N 2-胆碱受体阻断剂 作用于骨骼肌神经肌肉接头处的运动终板膜上的乙酰胆碱 N2-受体，阻碍神经冲动在 神经肌肉接头处的正常传递，导致随意肌的松弛。故又称肌肉松弛药。该类药物可使骨骼 肌完全松弛。手术时运用该类药物，肌肉松弛可不再依赖全身麻醉的深度，故可减少麻醉 药的用量，避免深度麻醉引起病人的呼吸、循环抑制等不良后果。是临床麻醉时使用的重 要辅助药物。 临床上用作肌肉松弛的药物除乙酰胆碱 N2-受体的拮抗剂，即外周性肌肉松弛药外， 还有作用于中枢的肌肉松弛药。中枢性肌肉松弛药通过阻滞中枢内中间神经元的冲动传递， 使骨胳肌松弛，其机制尚不清楚。也一并在本节介绍。 （1）外周性肌肉松弛药 外周性肌肉松弛药又分为非去极化型和去极化型。 非去极化型肌肉松弛药，也称竞争性肌松药。药物与运动终板膜上的 N2-受体结合后 无激动作用。与乙酰胆碱竞争受体，阻断了乙酰胆碱的信号传递作用，使骨胳肌松弛。当 给予抗胆碱酯酶药（如新斯的明）后，随着终板膜处乙酰胆碱的水平增大，可使神经肌肉 阻断作用逆转。此类药物的作用易于控制，可保证安全。 去极化型肌肉松弛药。药物与运动终板膜上的 N2-受体结合，使终板膜及邻近肌细胞 膜长时间去极化，阻断神经冲动的传递，使终板对乙酰胆碱的反应降低，导致骨胳肌松弛。 多数本类药物不易被乙酰胆碱酯酶分解破坏，作用类似于过量的乙酰胆碱长时间作用于受 体。故本类药物过量时，不能用抗胆碱酯酶药对抗。与非去极化型肌肉松弛药比较，去极 化型肌肉松弛药的作用不便控制，故这类药物的应用不如非去极化型肌肉松弛药广泛。但 本类药物中的氯化琥珀胆碱，因起效快，且易被血浆中的胆碱酯酶水解失活，持续时间短， 易于控制，尚在临床中应用。 *氯化琥珀胆碱 ONO NCH33H3CH3H33 , 2HO2Cl -+ +, 化学名为二氯化 2,2-(1,4-二氧-1,4-亚丁基)双(氧)双N,N,N-三甲基乙铵二水 合物。又名司可林。 本品为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭，味咸。本品在水中极易溶解，在乙醇或 氯仿中微溶，在乙醚中不溶。mp. 157163，无水物的熔点为 190。无水物有引湿性。 氯化琥珀胆碱具有酯键结构，在固体结晶状态稳定，水溶液中可水解。水解速度随 pH 值和温度的改变而变化，在碱性条件易水解。两个酯键的水解分步进行，最后生成 2 分子 氯化胆碱和 1 分子琥珀酸。本品的注射液用丙二醇作溶液，稳定性比较好。 ONO NCH33H3CH3H33 OHOH NCH33H3OH+2 I-H2O+ + + 本品在生产过程中或贮存过久，可能带入或产生胆碱、琥珀酸、琥珀酸单酯等杂质， 药典规定检查其限量。 氯化琥珀胆碱经注射给药后，在血浆中迅速被血浆胆碱酯酶水解。先生成 1 分子胆碱 和 1 分子琥珀酸单胆碱酯，后者缓缓分解成胆碱和琥珀酸。很少以氯化琥珀胆碱的分子形 式从尿中排泄。 本品为去极化型外周骨骼肌松弛药，松弛作用产生迅速，持续较短。常用于气管内插 管手术的全身麻醉。本品不能与碱性药物如硫喷妥钠等合用。 大多数临床上使用的外周性肌肉松弛药都是非去极化型。 非去极化型的肌肉松弛药可分为生物碱类和合成类。生物碱类有右旋氯筒箭毒碱 （Tubocurarine Chloride） ，汉肌松（ Tetrandrine dimethiodide） 、傣肌松（Cissampelosine methiodide）等。其结构都较复杂，具有一定空间结构的氮原子，多数为双季胺结构，且氮 原子处在苄基四氢异喹啉的杂环体系中。两个氮原子相距 1012 个原子。 设计者利用体内药物代谢的水解反应和非酶性 Hofmann 消除反应，可使阿曲库铵在体 内迅速代谢为无活性的代谢物，解决了肌肉松弛药类药物产生蓄积中毒的不良反应，得到 了广泛的应用。这类药物还有多库氯铵(Doxacurium Chloride)（不在肝肾酶催化代谢）和米 库氯铵(Mivacurium Chloride)，两药均较安全。 NNCH3OOCH3OMe OMeeOMeeMeOeMe SO3,2-+ 苯磺酸阿曲库铵 在 20 世纪 60 年代发现的具雄甾母核的季铵生物碱有肌肉松弛作用，在甾环 3,17 位乙 酰化得到甾烷类去极化型神经肌肉阻断剂，作用强于氯化筒箭毒碱，而且起效快、持续时 间长。这类药物有维库溴铵（Vecuronium bromide） 、哌库溴铵（Pipecuronium bromide） 、 罗库溴铵 （Rocuronium bromide）等。 N NHC3C3OOH3CH3 CH3+Br- NNOHC3C3OOHH3 CH2+Br- 维库溴铵 罗库溴铵 N NHC3C3OOH3CH3CH33 CH33+2Br-+ 哌库溴铵 *苯磺酸阿曲库铵 NNCH3OOCH3 OMe OMeeOMeeMeOeMe SO3,2-+ + 苯磺酸阿曲库铵是在对简箭毒碱的结构改造中得到的对称的 1-苄基四氢异喹啉类药物 中的一个。该类药物具有双季铵结构，两个季铵氮原子间相隔 1012 个原子。季铵氮上有 较大的基团，且季铵氮原子的 位有吸电子基团取代，可以在生理条件下发生 Hofmann 消 除反应，避免了酶催化的代谢过程，副作用小。 苯磺酸阿曲库铵由于在体内经 Hofmann 消除和酯解代谢，治疗剂量不影响心、肝、肾 功能，副作用小。 阿曲库胺结构中有 4 个手性中心，理论上有 16 个光学异构体，由于分子的对称因素， 实际的异构体数目较少。现使用的是各异构体的混合物。 阿曲库胺的 1R-Cis, 1， R-Cis 已开发为临床使用的肌肉松弛药，称为顺曲库铵（cis Atracu