时辰药理学与临床用药时间

生活中应忌烟、酒、甜未剂、陈旧食物、霉变食物、腌腊食物、少食辛辣。饮 食宜新鲜清淡、宜多饮水、蔬菜水果、富维生素。术后也不必太忌口，食物多 样化，营养也要均衡，刺激性的食物如蒜，葱，烟，酒，烧烤，熏类食物等食 物都应尽量不要吃，多吃些补血养气的食物和提高免疫力的食物，也可以服用 一些中药如亚克人参皂苷 rh2，预防术后复发，提高病人免疫力和抗癌能力。 灌注注意事项： 灌注前尽量少饮水，以减少尿对灌注药物的稀释；灌注后多饮水促进药物的 排除，减少药物对膀胱的刺激。 插入导尿管及拔出导尿管时保持放松，紧张会加重尿道的损伤；对于男性患 者会增加前列腺炎和附睾炎的发生率。 灌注疗程因人而异，如果能坚持 1.5 年最好；如果尿路刺激反应重可以适当 缩短疗程，但前 8 次（每周 1 次）的灌注尽量坚持，早期的灌注意义要大于后 期。 为减少尿路感染的发生，可灌注日开始常规口服 23 日抗生素，若尿路刺激 症状不消失则适当延长服药时间或者及时就诊。 时辰药理学与临床用药时间 同一种药物，同一剂量，同一规格，同一批号，同一厂家，在一天中的不同时间服用，其 疗效和毒性可能相差几倍，甚至几十倍。这在医学上称为“时辰药理学”，是研究药物与人 体生物周期性相互关系的科学，主要研究机体的昼夜节律对药物作用和体内过程的影响。 根据时辰药理规律用药，选择合适的用药时机，以达到最小剂量、最佳疗效、最小毒性， 提高病人用药效果。 人体的生理变化具有生物周期性，在生物钟的控制调节下，人体的基础代谢、体温变化、 血糖含量、激素分泌等功能都具有节律性和峰谷值。机体的昼夜节律改变了药物在体内的 药动学和药效学，致使药物的生物利用度、血药浓度、代谢和排泄等也有昼夜节律性变化。 利用时辰药理学确定最佳给药时间，引导临床合理用药。 1、 心血管系统药物的用药时间 1.1 抗高血压药 人的血压在 1 天 24 小时中呈“两峰一谷” 的状态波动，即 9：0011：00 时、16:0018:00 时最高，从 18:00 时起开始缓慢下降，至次日凌晨 2:003:00 时最低。 故出血性中风多发生于白天，而缺血性中风多发生于夜间。降压药服用后 0.5 小时起效， 23 小时达峰值。因此，高血压患者以上午 7:00 时和下午 14:00 时两次服药为宜，使药物 作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合。而轻度高血压患者切忌在晚上入睡 前服药，中重度高血压患者也只能服白天量的三分之一，这是因为夜间为生理性低血压服 药使血压降低，从而导致脑动脉供血不足，在脑动脉硬化的基础上形成脑血栓。1 天服用 1 次的控缓释制剂多在 7：00 时给药。 受体阻滞剂如特拉唑嗪、多沙唑嗪因会引起体位性低血压，故常在睡前给药。 1.2 抗心绞痛药 心绞痛发作的昼夜节律高峰为上午 6：0012：00 时，而治疗心绞痛药物 的疗效也存在昼夜节律性。钙拮抗剂、硝酸酯类、 受体阻滞剂在上午使用，可明显扩张 冠状动脉，改善心肌缺血，下午服用的作用强度不如前者。所以心绞痛患者最好早晨醒来 时马上服用抗心绞痛药。 由于络活喜、赖诺普利起效平缓，其血药达峰时间分别需 6-12h 和 7h，若在临睡前给药， 可使血药峰值出现在清晨。 1.3 强心苷类药 心力衰竭患者对洋地黄、地高辛和毛花甙 C 等强心苷类药物的敏感性以凌 晨 400 时左右最高。此时用药效果比其他时间给药增强 40 倍。若按常规剂量使用极易中 毒,所以这个时间给予强心苷类药物一定要考虑药物的剂量和毒副反应。地高辛于 8：0010:00 时服用,血峰浓度稍低 ,但生物利用度和效应最大；14:00 16:00 时服用,血峰 浓度高而生物用度低,所以上午服用地高辛不但能增加疗效,而且能减低其毒性作用。 1.4 他汀类调血酯药 该类药物通过抑制羟甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶，而阻 碍肝内胆固醇的合成，同时还可增强肝细胞膜低密度脂蛋白受体的表达，使血清胆固醇及 低密度脂蛋白胆固醇浓度降低。由于胆固醇主要在夜间合成，所以晚上给药比白天给药更 有效。如：辛伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀钙等，采用晚间顿服比每日 3 次 服药效果更好。 2、消化系统药物的用药时间 2.1 抗酸药 抗酸药包括小苏打、碳酸钙、氢氧化铝等，宜餐后 1：003:00 小时服药最佳， 因该类药物餐后服用，其排空延缓具有更多的缓冲作用。 2.2 胃酸分泌抑制剂 包括 Hz 受体拮抗剂（西咪替丁、雷利替丁等） 、质子泵抑制剂（奥 美拉唑、泮托拉唑等）全天量睡前顿服的疗法，这种服法与分次服效果相同或更好，既方 便了患者，又减少了不良反应。因为人体胃酸分泌从中午开始缓慢上升，至 20:00 时左右 急剧升高，22:00 时达到高峰。 2.3 为了更好的发挥药效，消化系统药物大多在餐前服用，如促胃肠动力药多潘立酮、莫 沙比利；胃肠解痉药阿托品、溴丙胺太林；助消化药多酶片、乳酸菌素；胃粘膜保护剂如 硫糖铝、胶体果胶铋，空腹服用可使药物充分作用于胃粘膜，但需注意的是这类药需在酸 性条件下才能与胃粘膜表面的粘蛋白络合形成一层保护膜，与制酸药合用时，应间隔 1 小 时服用。 3、 降血糖药的用药时间 治疗一型糖尿病唯一有效的药物是胰岛素，必须在餐前 2030 分钟皮下注射才能与碳 水化合物的吸收相匹配。治疗二型糖尿病的药有胰岛素促泌剂（磺脲类：格列本脲、格列 齐特、格列吡嗪、格列喹酮等和非磺脲类：瑞格列奈、 那格列奈） 、双胍类、胰岛素增敏 剂（唑烷二酮类或称格列酮类） 、糖苷酶抑制剂、胰岛素。磺脲类药物用药时间应在餐 前 30 分钟；非磺脲类药物瑞格列奈用药时间应在餐前 15 分钟内服用或进餐时服用；双胍 类药物有恶心、呕吐和腹泻等不良反应，其用药时间应在餐中或餐后服用；胰岛素增敏剂 （罗格列酮、比格列酮）和格列美脲等长效制剂的用药时间宜每日早餐前 0.5 小时服用一 次；糖苷酶抑制剂（阿卡波糖等）可与食物中的碳水化合物竞争碳水化合物水解酶，抑 制双糖转化为单糖，从而减慢葡萄糖的生成速度并延缓葡萄糖的吸收，需在餐前即刻服用 或与第一口主食咀嚼服用。 4、糖皮质激素类药物的用药时间 人体激素分泌呈昼夜节律性变化，分泌的峰值在早晨 7:008:00 时，23 小时后就迅速 下降约 1/2，然后逐渐减少直至午夜的分泌量最少。将 1 天的剂量于上午 7:008:00 时给 药或隔日早晨 7:008:00 时 1 次给药，可减轻对下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制， 减轻肾上腺皮质功能下降，甚至皮质萎缩的严重后果，且消化系统溃疡出血的发生率降低， 并发感染的机会也减少。例如，用地塞米松、泼尼松等控制某些慢性病时，采用隔日给药 法，即把 48h 的用量在上午 8：00 时早饭后一次服用，其疗效较每日用药效果好，不良反 应小。 5、抗肿瘤药的用药时间 肿瘤细胞和正常细胞具有不同的生物钟，肿瘤细胞在 10：00 时生长最旺盛，第 2 个生 长高峰在 22：0023:00 时，而正常细胞在 16:00 时生长最快。因此，在上午 10:00 时或午 夜 22:0023:00 时进行化疗，对肿瘤细胞的杀伤力最高，对正常细胞受损率最低。所以有 人提出了“零点化疗” 的给药方案，即在午夜给予化疗药。 目前“零点化疗” 的给药方案在恶性肿瘤治疗中的应用已成为一个热点。最新研究显示， 对于非霍奇金淋巴肿瘤的治疗，夜间使用甲氨蝶呤治疗效果好、不良反应少。这是因为， 正常的骨髓细胞在白天活动，夜间休息，而淋巴肿瘤细胞夜间增殖、白天“休息”，在肿瘤 的治疗中，应用铂制剂和 5-氟尿嘧啶（ 5-FU）联合应用时，下午 16 点给予铂制剂，凌晨 4 点使用 5-FU，可以提高 50%的疗效、减少 50%的不良反应。这主要是因为肾脏对铂的排 泄在傍晚达到峰值，下午 4 点给予铂制剂，可以减少肾毒性。另一方面，5-FU 的代谢酶的 活性在夜间较高，直肠黏膜上皮细胞和骨髓细胞在夜间不活跃，这样可以减少不良反应的 发生。根据这些发现，目前在欧美一些国家，已开始使用与时辰治疗相适应的“时辰输液泵” ，这种泵可以通过设定时间来给药。 氟尿嘧啶的血药峰值定在 4:00，则可很大程度地增高 有效剂量，又降低毒性。根据顺铂和阿霉素的毒性时辰节律差异，两药合用时应在 6:00- 6：30 给阿霉素，18:00-18:30 给顺铂。用阿糖胞苷治疗白血病时，一般在敏感时间即 20:00、23:00 时给最低剂量，在不敏感时间即 8:00、11:00 给最大剂量。 6、抗菌药物的用药时间 在下午 14 时给予庆大霉素，与其他时间相比，其肾内血药浓度最高，肾毒性最强，故应避 免在此时用药。青霉素皮试阴性率在 7：0011：00 时最低，23:00 时最高，所以在夜间做 皮试，要警惕发生过敏性休克的可能。多数抗菌药物的吸收均受食物的影响，空腹服用吸 收迅速，生物利用度高，药物通过胃时不被食物稀释，达峰快，疗效好，如青霉素类、头 孢菌素类、大环内酯类、抗病毒药伐昔洛韦。肠溶片均需空腹用药，以使药物快速进入肠 道崩解吸收。当药物对胃肠道有刺激作用而食物又可影响其吸收时，如依替磷酸二钠，可 在两餐饭之间或睡前服用。抗结核药利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、异烟肼等抗结核药物 以早晨餐前 1 次顿服疗效最好。有严重胃肠道不良反应的药物(如某些头孢菌素、喹诺酮类、 甲硝唑等)宜饭后 0.5 小时后服用。 7、宜晚上服用的药物 7.1 平喘药 哮喘患者的通气功能具有明显的昼夜节律性，白天气道阻力最小， 凌晨 0：002:00 时最大，故哮喘患者常在夜间或凌晨发病或病情恶化。而凌晨哮喘患者对乙酰 胆碱和组胺最为敏感。抗哮喘药氨茶碱缓释片、长效 2受体激动剂（班布特罗、丙卡特罗） 、白三烯受体拮抗剂（孟鲁司特钠）等每晚睡前 0.5 小时服药一次的平喘效果显著优于每 天 2 次给药方案。 7.2 麻醉性镇痛药 吗啡的镇痛作用在 15：00 时给药最弱，21:00 时给药最强。 7.3 免疫增强剂 上午用药，易出现发热、寒战和头痛等不良反应，晚上用药，副作用少， 且疗效不减。 7.4 铁剂补血药 铁剂在 19：00 时服用与 7:00 时服用相比较，其吸收率可增加 1 倍，疗 效增加 34 倍，患者晚饭后服 0.30.6g，常可获得满意的效果。 7.5 轻泻剂 治疗便秘的温和泻药如比沙可啶、酚酞、液体石蜡等，服药后 810 小时才 见效，均需在睡前 0.5 小时给药，次日早晨排便，符合人体的生理习惯。 7.6 催眠药 起效快的，如水合氯醛，需临睡时服用；起效慢的，如苯二氮卓类，需睡前 0.5 小时服用。 7.7 其它类药 安神药（枣仁安神胶囊、舒眠胶囊、百乐眠胶囊、神衰康颗粒） ；作用于 脑血管的药物（氟桂利嗪） ；有嗜睡作用的药物（氯苯那敏、苯海拉明、异丙嗪、赛庚啶、 酮替芬等） ；均需在睡前 0.5 小时服用。抗风湿药（奈丁美酮等）有助于防止晨僵； 受体 阻滞剂特拉唑嗪亦需在睡前服用，以免引起体位性低血压。 8、需餐后服用的药物 8.1 刺激性药物 主要是对胃肠道粘膜有刺激损伤，易引起胃肠道反应（恶心、呕吐、溃 疡、出血等）的药物，如易诱发溃疡的非甾体抗炎药（阿司匹林、奈普生、引朵美辛等） 、 铁剂、糖皮质激素类、某些抗菌药物、某些中药（如雷公藤、斑蝥、云南白药等） ；由于进 食可引起胃酸分泌增多，故制酸药亦需餐后 2 小时嚼服，如铝碳酸镁、胃舒平等。 8.2 治疗骨质疏松的双磷酸盐骨溶解抑制药 如依替磷酸二钠、羟乙磷酸钠、