肺结核的治疗方法

肺结核的治疗方法 治疗 抗结核化学药物治疗对结核病的控制起着决定性的作用，合理的化疗可使病灶全部灭菌、 痊愈。传统的休息和营养疗法都只起辅助作用。 一、抗结核化药物治疗（简称化疗） （一）化疗原则从流行病学方面，化疗的主要作用在于缩短结核病传染期、降低死亡率、 感染率和患病率。对于每个病人，则为达到临床和生物治愈的主要措施。合理化疗是指对活 动性结核坚持早期、联用、适量、规律和全程使用敏感药物的原则。临床上有结核毒性症状、 痰菌阳性、X 线病灶具有炎症成分，或是病灶正在进展或好转阶段，均属活动性肺结核，是 化疗的适应证。对硬结已久的病灶则不需化疗。对于部分硬结、痰菌阴性者，可临床观察一 段时间，若痰菌仍阴性，X 线见病灶无活动表现、无明显结核毒性症状者亦不必化疗。 1.早期、联用、适量、规律和全程用药活动性病灶处于渗出阶段，或有干酪样坏死，甚 至形成空洞，病灶内结核菌以 A 群菌为主，生长代谢旺盛，抗结核药物可以发挥其杀菌或抑 菌最大作用。此时病灶局部血管丰富，药物浓度也高，可使炎症成分吸收、空洞缩小或关闭、 痰菌阴转。所以早期对活动性病灶进行合理化疗，可以获得满意效果。 实验证明肺内每 1g 干酪灶或空洞组织中约有结核菌 1061010 条。从未接触过抗结核 药物的结核菌，对药物的敏感性并非完全一致。大约每 105106 条菌结核菌中可有 1 条菌 因细胞在因突变而对异烟肼或链霉素耐药。同时对这两种药物均耐药者约在 1011 条结核菌 中只有 1 条，同时耐 3 种药物的菌则更少。由此而见，如果单用一种药物治疗，可以消灭绝 大部分敏感菌，但会留下少数耐药菌继续繁殖，最后形成耐药菌优势生长。但若联用两种或 两种以上药物，则因耐药菌罕见，效果比单药治疗为佳。 用药剂量要适当。药量不足，组织内药物达不到有效浓度，疗效不佳，且细菌易产生继 发性耐药。滥用药物或药量过大，非但造成浪费，且易产生毒副作用。结核菌生长缓慢有些 只偶尔繁殖（B、C 菌群） ，因此应使药物在体内长期保持有效浓度。规律地全程用药，不过 早停药，便是化疗成功的重要关键。要严格遵照化疗方案所订的给药次数和间隔（如每日 1 次或每周 3 次）用药，避免遗漏或中断。疗程不足使治疗不彻底、增加复发率。坚持合理全 程用药，一般可使痰菌阴转率达到 95以上，停药后 5 年复发率低于 2，病死率显著降低。 合理化疗可在门诊定期随访。由于减少了传染源，结核病的流行也因而得到控制。 2.药物与结核菌血液中（包括巨噬细胞内）药物浓度在常规剂量下，达到试管内最低抑 制菌浓度（MIC）的 10 倍以下时才能起杀菌作用，否则仅起抑菌作用。常规用量的异烟肼和 利福平在细胞内外都能达到此要求。称为全杀菌剂。链霉素和吡嗪酰胺也是杀菌剂，但链霉 素在偏碱的环境中方能发挥最大作用，且很少渗入吞噬细胞，对细胞内结核菌无效；吡嗪酰 胺可渗入吞噬细胞，只在偏酸环境中才有杀菌作用；因此两药都只能作为半个杀菌剂。乙胺 丁醇、对氨水杨酸等皆为抑菌剂，这些药物常规剂量在体内均不能达到 MIC 的 10 倍以上， 由于毒副反应又不能再加大其剂量。 早期病灶内的结核菌大部分在细胞外，此时异烟肼杀菌作用最强，链霉素次之。炎症使 组织局部 PH 值下降，细菌代谢减慢（C 菌群） ，连同一些被吞噬在细胞内的结核菌（B 菌群） ， 都对利福平和吡嗪酰胺敏感。杀灭这些残留菌（B、C 菌群） ，可以减少日后复发。 （二）化疗方法 1.“常规”化疗与短程化疗以往常规使用异烟肼、链霉素和对氨水酸钠 1218 个月治 疗结核病，习惯称为“常规疗法” 。但由于疗程太长，病家常不能坚持全程而影响疗效。自 发明利福平以来，化疗效果有很大改进。现在联用异烟肼、利福平等 2 个以上杀菌剂，具有 较强杀菌（对 A 菌群）和灭菌（对 B、C 菌群）效果，可将疗程缩短至 69 个月（短程化疗） ，而疗效（痰菌阴转、病灶吸收）和复发率均与“常规化疗”同样满意。 2.间歇用药、两阶段用药实验证明，结核菌与药物接触数小时后，延缓数天生长。因此， 临床上有规律地每周 3 次用药（间歇用药） ，能达到每天用药同样的效果。在开始化疗的 13 个月内，每天用药（强化阶段） ，其后每周 3 次间歇用药（巩固阶段）与每日用药效果 同样好，且因减少投药次数而使毒副反应和药费都降低，也方便病人，有利于监督用药，保 证全程化疗。使用每周 3 次用药的间歇疗法时，也要联合用药，每次异烟肼、利福平、乙胺 丁醇等剂量可以适当加大；但有些药物（如链霉素、对氨水杨酸钠、乙硫异烟胺等）由于副 反应大，则不宜加大每次投药剂量（表 2-9-2） 。 3.督导用药抗结核用药至少半年，有时长达一年半之久，病人往往不能坚持。医护人员 按时督促用药，加强访视宣教，取得病人合作，是作好全程管理的重要环节。强化阶段利福 平、异烟肼、吡嗪酰胺、链霉素、乙胺丁醇等每日一次投药可形成血中药物高峰浓度，较每 日分次用药疗效为佳，且方便病人，提高病人坚持用药率和效果。 表 2-9-2 常用抗结核药物成人剂量和主要副反应 药名缩写每日剂量间歇疗法一日量（g）制菌作用机制主要副反应异烟肼 H，INH0.30.6-0.8DNA 合成周围神经炎偶有肝功害利福平 R，RFP0.45-0.6*0.6-0.9mRNA 合 成肝功损害，过敏反应链霉素 S，SM0.75-0.10.75-0.1 蛋白合成听力障碍、眩晕、肾功损 害吡嗪酰胺 Z，PZA1.5-2.02-3 吡嗪酸抑菌胃肠道不适、肝功损害，尿酸血症，关节痛乙胺 丁醇 E，EMB0.75-1.0*1.5-2.0RNA 合成视神经炎对氨水杨酸钠 P，PAS8-12*10-12 中间代 谢胃肠道不适，过敏反应、肝功损害丙硫异烟胺 1321Th0.5-0.750.5-1.0 蛋白合成胃肠道不 适、肝功损害卡那霉素 K，KM0.75-1.00.75-1.0 蛋白合成听力障碍、眩晕、肾功损害卷曲 霉素 Cp，CPM0.75-1.00.75-1.0 蛋白合成听力障碍、眩晕、肾功损害 *体重50kg 用 0.45，50kg0.6；S、Z、Th 用量亦按体重调节；老年人每次 0.75g；*前 2 月 25mg/kg；其后减至 15mg/kg.*每日分 2 次服用（其它药均为每日一次） 。 （三）抗结核药物理想的抗结核药物具有杀菌、灭菌或较强的抑菌作用，毒性低，副反 应少，使用方便，价格便宜，药源充足；经口服或注射后药物能在血液中达到有效浓度，并 能渗入吞噬细胞内、浆膜腔和脑脊液内，疗效迅速而持久。常用药物有异烟肼、利福平、吡 嗪酰胺、链霉素、对氨水杨酸钠等。以下介绍主要抗结核药物。 1.异烟肼（isoniazid，H）具有杀菌力强、可以口服、副反应少、价廉等优点，能抑制 结核菌脱氧核糖核酸（DNA）的合成，并阻碍细胞壁的合成。口服后，吸收快，能渗入组织、 通过血脑屏障，杀灭细胞内外的代谢活跃连续繁殖或近乎静止的结核菌。胸水、干酪样病灶 和脑脊液中的药物浓度也很高。剂量：成人每日 300mg（或每日 48mg/kg） ，一次口服；对 小儿每日 510mg/kg（每日不超过 300mg） 。结核性脑膜炎和急性粟粒型结核病，剂量可以 加倍（加大剂量时有可能并发周围神经炎，可用维生素 B6 每日 300mg 预防；但大剂量维生 素 B6 也可影响异烟肼的疗效，故一般剂量异烟肼不需加用维生素 B6） 。待急性毒性症状缓 解后可改回常规用药剂量。异烟肼可予气管内或胸腔内给药。异烟肼在体内通过乙酰化灭活。 乙酰化的速度有个体差异。快速乙酰化者血清药物浓度低，有认为间歇用药时须加大剂量。 本药常规剂量很少发生副反应，偶见周围神经炎、中枢神经系统中毒（抑制或兴奋） 、 肝脏损害（血清谷丙转氨酶升高）等。单用本药 3 个月，痰菌药有 70耐药。 2.利福平（rifampin，R）为利福霉素的半合成衍生物，是广谱抗生素。其杀灭结核菌 的机制在于抑制菌体的 RNA 聚合酶，从而阻碍 mRNA 的合成。本药对细胞内、外代谢旺盛和 偶尔繁殖的结核菌（A、B、C 菌群）均有作用，常与异烟肼联合应用。成人每日 1 次，空腹 口服 450600mg.本药副反应轻微，可有消化道不适、流感症候群，有时可发生短暂性肝功 能损害、转氨酶升高、黄疸等。近年来一些长效的利福类衍生物陆续问世，如环戊哌嗪利福 霉素（rifapentine，DL473，利福喷汀）在人体内半衰期长，故每周口服一次，疗效与每日 服用利福平相仿。螺环哌啶利福霉素（ansamycin，LM427，利用布汀）对某些已对其它抗结 核药物失效的菌株（如鸟-胞内复合型分支杆菌）的作用比利福平强。 3.吡嗪酰胺（pyrazinamide，Z）能杀灭吞噬细胞内、酸性环境中的结核菌。剂量：每 日 1.5g，分 3 次口服。副反应有高尿酸血症、关节痛、胃肠道反应和肝损害。 4.链霉素（streptomycin，S）为广谱氨基甙类抗生素，对结核菌有杀菌作用，能干扰 结核菌酶活性，阻碍蛋白合成。对细胞内的结核菌作用较小。剂量：成人每日肌肉注射 1g（50 岁以上或肾功能减损者可用 0.75g） ，间歇疗法为每周 2 次，每次肌肉注射 1g.妊娠 妇女慎用。 5.乙胺丁醇（ethambutol，E）对结核菌有抑菌作用，与其他抗结核药物联用时，可延 缓细菌对其他药物耐药性的出现。剂量：25mg/kg，每日 1 次口服，8 周后改为每日 15mg/kg，副反应很少为其优点。有时发生胃肠道不适。剂量过大时可引起球后视神经炎、 视力减退、视野缩小、中心盲点、红绿色盲等，停药后多能恢复。 6.对氨水杨酸钠（sodiumpara-aminosalicylate，P） 为抑菌药，与链霉素、异烟肼 或其他抗结核药联用，可以延缓对其他药物耐药性的发生。抗菌作用可能在结核菌叶酸的合 成过程中与对氨苯甲酸（PABA）竞争，从而影响结核菌的代谢。剂量：成人每日 812g， 分 23 次口服。副反应有胃纳减退、恶心、呕吐、腹泻等，严重者应停药。本药饭后服用 可减轻胃肠道反应，也可每日 12g 加入 510葡萄糖液 50ml 避光静脉滴注，1 个月后仍 改口服。 （四）化疗方案视病情轻重、痰菌有无和细菌耐药情况，以及经济条件、药源供应等， 选择化疗方案。化疗方案多种多样。现有抗结核药物较多，还不断有新药出现。无论何种方 案，符合前述化疗原则方能奏效。现举例如下。 1.初治病例 未经抗结核药物治疗的病例中，有的痰涂片结核菌阳性（涂阳） ，一般病 情较重，有传染性；也有的涂阴性，病变范围不大；所用化疗方案亦有强弱不同。 初治涂阳病例，无论培养是否阳性，可以用异烟肼（H） 、利福平（R）和吡嗪酰胺（Z） 组合为基础的 6 个月短化方案，痰菌常较快转阴，疗程短，便于随访管理。举数种方案如下： 前 2 个月强化期用链霉素（或乙胺丁醇） 、异烟肼、利福平和吡嗪酰胺，每日 1 次； 后 4 个月继续用异烟肼和利福平，每日 1 次，写作 2S（E）HRZ4HR. 亦可在巩固期隔日用药（即每周用药 3 次） ，写作 2S（E）HRZ4H3R3. 亦可全程隔歇用药，写作 2S3（E3）H3R3Z34H3R3. 强化期用异烟肼、链霉素和对氨水杨酸（或乙胺丁醇） ，巩固期用 2 种药 10 个月，写 作 2HSP（E）10HP（E） 。 强化期 1 个月用异烟肼、链霉素，巩固期 11 个月每周 2 次用药，写作 1HS11H2S2. 以上、为短化方案，为“常规化疗”方案。若条件允许，宜尽量采用短化 方案。 初治涂阴病例若培养也为阴性，但 X 线及临床表现提示活动性肺结核者，应慎重排除其 他肺部疾患。除粟粒性肺结核或有明显空洞者可采用初治涂阳病例的化疗方案外，其他初治 涂阴病人可用以下较弱方案；2SHRZ2H2R2，2H3R3Z32H3R3 或 1SH11HP（E） ，并随访痰 菌有无阳性。 2.复治病例初治化疗合理，结核菌产生继发耐药性，痰菌阳性，病变迁延反复。复治病 例应该选择联用敏感药物。结核菌的药物敏感试验可以帮助选药，但一般费时较长，价格较 贵。故临床常用的方法是根据病人既往详细用药情况，选出过去未用的或很少用过的，或曾 规则联合使用过的药物（可能结核菌仍对之敏感） ，另订方案，联用二种或二种以上敏感药 物进行治疗。 复治病例，一般可用如下方案： （1）2S（E）HRZ4HR，督导化疗，保证规律用药。6 个月疗程结束时痰菌仍未阴转者， 巩固期可延长 2 个月。如延长治疗仍未阴转，可采用下述复治方案。 （2）初治规则治疗失败的病人，可用 2S3H3R3Z3E36H3R3E3. （3）慢性排菌者可用敏感的一线药与二线药联用，如卡那霉素（K） 、丙硫异烟胺 （1321Th） 、卷曲霉素（CP）等，在严密观察副反应情况下进行治疗，疗程以 612 个月为 宜。氟喹诺酮类（氧氟沙星、环丙沙星、斯伯沙星 sparfloxacin 等）有中等强度的抗结核 作用，在常用药物已耐药的病例可以加入联用方案。痰菌阴转、或出现严重药物副反应不能 耐受时，为停药指征。 （五）考核疗效的指标、失败原因及对策 1.考核指标痰的细菌学检查是考核疗效的主要指标。痰菌转阴，说明病灶内菌量大为减 少或已绝迹，不再是社会传染源。如果恢复阳转，提示病变复发，说明治疗失败。对初治病 人使用合理化疗数天后痰中菌量便开始锐减，2、3 周后培养法多可转为阴性。痰菌检查特 异性高，受人为因素干扰较小；肺部 X 线检查也是监测病情转归的重要依据，与痰菌结果和 临床表现结合分析，可以对疗效作出判断。 2.化疗失败疗程结束时痰菌未能阴转，或在疗程中转阳，X 线显示病灶未能吸收、稳定 或恶化，说明化疗失败。其重要原因多为化疗方案不合理，未规律用药或停药过早，或者细 菌耐药，机体免疫力低下等。为了避免失败，化疗方案必须正确拟订，病人在督导下坚持早 期、适量、规律、全程联用敏感药物。新方案应包含两种以上敏感药物。 二、对症治疗 （一）毒性症状结核病的毒性症状在有效抗结核治疗 12 周内多可消退，不需特殊处 理。对于干酪性肺炎、急性粟粒型肺结核、结核性脑膜炎有高热等严重结核毒性症状，以及 胸膜炎伴大量胸腔积液的病人，应以卧床休息及使用抗结核药物为主。有时毒性症状过于严 重，或胸腔积液不能很快吸收，可在使用有效抗结核药物的同时，加用糖皮质激素（常用泼 尼松，每日 1520mg，分 34 次口服） ，以减轻炎症和过敏反应，促使渗液吸收，减少纤 维组织形成和胸膜粘连的发生。毒性症状减退后，泼尼松剂量递减，至 68 周停药。糖皮 质激素并无制菌作用，而能抑制机体免疫力，单独应用可促使结核病变扩散。此激素对已形 成的胸膜增厚和慢性胸腔积液并无作用。因此，必须在有效的抗结核药治疗基础上应用。 （二）咯血病人安静休息、消除紧张情绪，往往能使小量咯血自行停止。必要时可用小 量镇静剂、止咳剂。年老体弱、肺功能不全者，咯血时慎用强镇咳药，以免抑制咳嗽反射和 呼吸中枢，使血块不能咳出而发生窒息。要除外其他咯血原因如二类瓣狭窄、凝血机制障碍、 肺梗塞、感染、异物、自身免疫性疾病等。 咯血较多，应采取患侧卧位，轻轻将气管内存留的积血咳出。脑垂体后叶素 5 单位加入 50葡萄糖 40ml 中，缓慢静脉推注有效；亦可将 10 单位加入 5葡萄糖液 500ml 静脉滴注。 脑垂体后叶素有收缩小动脉、包括心脏冠状