肿瘤分子靶向治疗概述

肿瘤分子靶向治疗概述肿瘤分子靶向治疗概述 肿瘤分子靶向治疗是指利用肿瘤细胞与正常细胞分子之间生物学的差异，以肿瘤的原 癌基因产物或其信号传导通路为治疗的靶点，通过单克隆抗体或酶抑制剂来阻断信号传导 通路，从而达到抑制肿瘤生长的目的。分子靶向治疗药物分为针对特定细胞标志物的单克 隆抗体、信号传导抑制剂、抗血管形成药物和针对某些细胞遗传学标志或癌基因产物的药 物。 一、分子靶向治疗一、分子靶向治疗 （1 1）分子靶向治疗的概念）分子靶向治疗的概念 利用肿瘤组织或细胞素具有的特异性结构分子作为靶点，使用某些能与这些靶分子特 异性结合的抗体、配体等达到直接治疗或导向治疗目的的一大类治疗手段。 （2 2）分子靶向治疗代表药物种类）分子靶向治疗代表药物种类 1、 单克隆抗体 曲妥珠单抗（Herceptin,赫赛汀） 、利妥昔单抗（rituximab,美罗华） 、 西妥昔单抗（IMC-C225,Erbitux,爱比妥）等。 2、 信号传导抑制剂（小分子化合物类） 吉非替尼（Iressa,易瑞沙） 、厄洛替尼 （Tarceva，特罗凯） 、甲磺酸伊马替尼（STI-571, Glivec） 、拉帕替尼（Lapatinib） 等。 3、 抗血管形成药物 贝伐单抗（Avastin,阿瓦斯汀） 、恩度（Endostar,YH-16） 。 二、分子靶向治疗前的评估要点二、分子靶向治疗前的评估要点 1、 评估患者及家属对疾病的认识程度，对诊断、预后的反应，经济状况，社会支持系统 是否良好。 2、 评估患者精神状态、生命体征、重要脏器的功能状态、是否过敏体质、有无过敏史。 3、 评估药品包装是否完好无损、有效期、药品有无浑浊、沉淀，储存设备是否安全。 4、 评估抢救药品、设备是否齐全。备好心电监护仪、氧气、输液泵、抢救车等。 三、分子靶向治疗一般护理措施三、分子靶向治疗一般护理措施 1、 用药前测生命体征（可使用心电监护仪） 。 2、 备好抢救药品、设备。 3、 用药前 30 分钟遵医嘱予解热镇痛药（如消炎痛口服） 、抗组胺药（如非那根肌注） 、糖 皮质激素（如地塞米松静推） 。 4、 严格按照药品使用方法，严格执行无菌操作，准确配制药物，勿剧烈震荡，现配现用。 5、 使用单独的输液管，滴注前后必须使用生理盐水冲洗输液管（有些需用微孔径过滤器） 。 6、 在保证静脉通畅的情况下，严格控制药物输注速度（可使用输液泵） 。 7、 用药后 15 分钟内严密观察患者病情，倾听患者主诉，如无异常，可 30 分钟巡视观察 一次，直至药物使用结束后 2 小时。观察生命体征是否平稳，心律、血压有无异常， 有无发热、寒战、皮肤瘙痒、皮疹、喉部痉挛、呼吸困难等。 8、 在治疗过程中发现异常应立刻减慢滴速或暂停用药，及时汇报医生，积极配合处理。 9、 及时记录患者病情、观察数据、处理措施及效果。 四、分子靶向治疗患者健康教育四、分子靶向治疗患者健康教育 1、 向病人及家属讲解疾病的有关情况，分子靶向治疗优点、作用机制、适应症及用法。 2、 讲解药物常见不良反应：发热、寒战、皮肤瘙痒、皮疹、恶心、呕吐、腹泻、喉部痉 挛、呼吸困难、胸闷、心慌、低血压、疲乏等以及预防措施。 3、 用药及用药后 2 小时应卧床休息，起床时不可过急，下床活动应有人陪伴，以免发生 意外。 五、分子靶向治疗代表药物使用护理要点五、分子靶向治疗代表药物使用护理要点 （一）单克隆抗体（简称单抗）（一）单克隆抗体（简称单抗） 1 1、曲妥珠单抗（、曲妥珠单抗（trastuzumabtrastuzumab） （1）特点 又称赫赛汀（Herceptin）,是一种人源化的嵌和单抗，它的靶目标是癌基因在 细胞膜上的表达产物 HER-2 蛋白， HER-2 表达状况是乳腺癌的一个独立预后因素，约三分 之一的乳腺癌病人都有过度表达。应用曲妥珠单抗可提高晚期复发及转移乳腺癌的疗效， 延长生存期。 （2）适应症 主要用于 HER2 过度表达的复发及转移乳腺癌。 （3）药液保管 赫赛汀呈冻干粉状，每瓶 440mg，储存于 28的环境中，严禁冰冻。本 药用配套提供的注射用灭菌水溶解后在 28冰箱中可稳定保存 28 天。在药液外包装上 注明病人姓名、配制时间、浓度、剂量及保存要求，以备下次使用。 （4）给药方法 配制：先用无菌注射用水沿瓶壁缓慢注入，440mg 药物注入 20ml 无菌注 射用水，静止片刻，使药液形成无颗粒透明液体（操作动作轻柔，禁止摇晃及用注射器快 速抽吸，以免引起溶液中蛋白聚合，使溶液浑浊） 。遵医嘱准确无误抽取所需剂量后注入 250ml 生理盐水中，即配即用。给药时间应超过 90 分钟，输注前后均用 100ml 生理盐水冲 管。连续使用三周，休息一周。 （5）不良反应及防治 1.不良反应：主要不良反应为输注相关反应和心功能障碍。据报道约有 40%的病人在 第一次使用过程中出现不良反应。输注相关反应表现为发热和寒战，严重者出现呼吸困难、 支气管痉挛、低血压和皮疹等。心功能障碍表现为气促、肺水肿、外周性水肿和心脏扩大 等。其他为腹泻、关节痛、肌肉疼痛、乏力、失眠等。 2.防治：出现输注相关反应一般给予解热镇痛及抗过敏药、抗组胺药、糖皮质激素等 进行处理。心功能障碍一般给予常规的心力衰竭治疗措施如血管紧张素转换酶抑制剂、利 尿剂、强心剂等。 （6）用药时护理 给药时间应超过 90 分钟，密切观察生命体征，进行无创性心电监护， 直至完成输液后一个小时。如第一次给药耐受良好，以后输注时间可缩短至 30 分钟。 2 2、利妥昔单抗（、利妥昔单抗（rituximabrituximab） （1）特点 又称美罗华（Rituximab,Rituxan,Mabthera） ，针对 B 细胞 CD20 抗原的单克隆 抗体，由高纯度部分鼠源性的可变区和人源性的稳定区共同组成的嵌合体，可识别带有 CD20 细胞标记的恶性 B 细胞和正常 B 细胞，但对其他正常细胞无作用。是第一个 FDA 批准 的用于治疗肿瘤的单克隆抗体。一般来说，在 90%以上 B 淋巴细胞淋巴瘤（NHL）中均有 CD20 的表达。利妥昔单抗的作用机制是多方面的：可以诱导抗体依赖性细胞毒性作用 （ADCC） ；诱导补体介导的溶细胞作用（CDC） ；诱导程序化细胞死亡即凋亡；使化疗 耐受性淋巴瘤细胞重新敏感化。 （2）适应症 主要治疗复发或化疗耐药的惰性 B 细胞淋巴瘤，利妥昔单抗加 CHOP 方案已 成为治疗弥漫大 B 细胞淋巴瘤的标准方案。 （3）给药方法 推荐剂量为利妥昔单抗 375mg/m,缓慢静脉滴注，每周一次，共 48 周。 使用前 3060 分钟给予解热止痛药和抗过敏药。输注时滴速先慢后快，推荐首次输注速度 为 50mg/h，随后每 30 分钟增加 50mg/h，最大速度可达 400mg/h。 （4）不良反应及防治 主要不良反应为输注相关反应，多出现在注射后几个小时内，第一 次输注尤易发生。如发生按输注反应处理。 3 3、西妥昔单抗、西妥昔单抗 （1）特点 又称爱比妥（IMC-C225,Erbitux）, 是第一个获准的上市的靶向单克隆抗体， 是针对 EGF 受体的 IgG1 单克隆抗体，两者特异性结合后，通过对与 EGF 受体结合后的酪氨 酸激酶（TK）的抑制作用，阻断细胞内信号传导途径，从而抑制癌细胞的增值，诱导癌细 胞的凋亡，减少基质金属蛋白酶和血管内皮生长因子的产生。 （2）适应症 治疗转移性结直肠癌。 （3）给药方法和注意事项 1.药品应避光、28储存，禁止冷冻，使用前勿振荡、稀释，避免阳光直射，现用 现配。配制前检查包装是否完整。 2.使用前应进行过敏试验，静脉注射本品 20mg，并观察 10 分钟以上，结果呈阳性的 病人慎用，但阴性结果并不能完全排除严重过敏反应的发生。 3.在特定层流安全柜中配置，使用随药配送的过滤孔径0.22um 的同轴过滤器、无菌 真空输液袋。 4.剂量要抽取精确，不可再用溶液稀释尽量不用排气管，抽取液体不要注入空气。 5.本品的初始剂量为一周 400mg，直接静脉滴注 120 分钟以上，随后一周 250mg，直接 静脉滴注不少于 60 分钟，治疗终点为疾病发展或出现不能耐受的不良反应。开始滴注前 10 分钟滴速应控制在 10 滴/分，无明显异常反应后再调至 40 滴/分。 6.输注前、中、后 1 小时内严密监测生命体征，密切观察不良反应。 7.在输注此药前、后 1 小时，不应输注其他药物，如同天需要输入其他化疗药物，应 在爱比妥输注结束后一小时更换输液器输入。 8.可引起不同程度的皮肤毒性反应，此类病人用药期间应注意避光。轻至中度皮肤毒 性反应无需调整剂量，发生中度皮肤反应者，应酌情减量。 （4）不良反应及防治 最常见的是痤疮样皮疹、疲劳、腹泻、恶心、呕吐、腹痛、发热和 便秘等。其他不良反应还有低镁血症、肝功能异常、白细胞计数下降、呼吸困难等。少数 病人可能发生严重过敏反应、输液反应、败血症、肺间质疾病、肾衰竭、肺栓塞和脱水等。 1.皮肤毒性反应：占 80%，表现为痤疮样皮疹、皮肤干燥、皲裂、甲沟炎等。随着时 间的延长，不良反应会逐渐的减轻。指导病人保持皮肤清洁，勿搔抓，以免破溃感染。晚 上睡觉可带手套。皮疹处涂红霉素软膏等减轻症状，皮肤干燥可涂油性护肤品。 2.过敏反应：严重过敏反应多发生在初次滴注过程中或初次滴注结束后 1 小时内，表 现为胸闷、气喘、呼吸困难、脉搏细速、大汗淋漓、低血压及皮疹等。备好抢救设备，予 心电监护，在医师监护下用药。严重反应时立即停止输注，予静脉注射肾上腺素、糖皮质 激素、抗组胺药物并给与支气管扩张及输氧等治疗。 （二）信号传导抑制剂（二）信号传导抑制剂（singalsingal transductiontransduction inhibitorinhibitor） 表皮生长因子受体（EGFR）是一种糖蛋白的跨膜受体，是酪氨酸激酶生长因子受体家 族的又一成员，也叫 HER1。这个家族一共 4 个成员，分别叫 HER1、HER2、HER3 和 HER4。 这些受体在调节细胞生长、分化和存活上有重要作用。EGFR 在相当一部分肿瘤中都有不同 程度的表达。如结（直）肠癌、头颈鳞癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、肾癌和脑胶质母细胞 瘤等。现在已知 EGFR 在肿癌细胞的生长、修复和存活等方面起了极重要的作用，它的过度 表达常与预后差、转移快、生存短等相关。EGFR 抑制剂可能是通过促凋亡、抗血管生成、 抗分化增殖和抗细胞迁移等方面而实现抗癌的，它们常可与化疗和放疗起到协同作用。临 床前研究表明，阻断 EGFR 可以使肿瘤生长停止。 1 1、吉非替尼（、吉非替尼（gefitinibgefitinib） （1）特点 又称易瑞沙（Iressa）,是一种苯胺奎哪唑啉化合物，是一个强有力的人类 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂，对癌细胞的增殖、生长、存活的信号转导通路起阻断的作用。 （2）适应症 是肺癌生物靶点治疗中较为成熟的药物。目前主要用于 NSCLC 的治疗。 （3）给药方法 推荐用法为 250mg 口服，每日一次连续用药。 （4）不良反应及防治 主要不良反应为皮疹、呕吐、腹泻、结膜炎、眼睑炎、瘙痒、皮肤 干燥及转氨酶增高，停药后可恢复。备受关注的为间质性肺炎，发生率为 0.4%2%，病人 常表现为急性呼吸困难，有时伴咳嗽和低热。间质性肺炎一旦确诊，应立即停药并给予抗 生素、糖皮质激素和吸氧处理。 2 2、厄洛替尼（、厄洛替尼（ErlotinibErlotinib） （1）特点 又称特罗凯（Tarceva） ，是另一种奎哪唑啉类化合物，可选择性地直接抑制 EGFR 酪氨酸激酶并减少 EGFR 的自身磷酸化作用，从而导致细胞生长停止和走向凋亡。体 外实验证实对乳腺癌，NSCLC 和卵巢癌有效。 （2）适应症 用于局部晚期或转移的非小细胞肺癌。 （3）给药方法 厄洛替尼单药用于非小细胞肺癌的推荐剂量为 150mg/日，至少在进食前 1 小时或进食后 2 小时服用。持续用药直到疾病进展或出现不能耐受的毒性反应。 （4）不良反应及防治 最常见的不良反应是皮疹和腹泻，还可发生食欲减低、疲劳、呼 吸困难、咳嗽、恶心、感染、呕吐、口腔炎、瘙痒、皮肤干燥、结膜炎、角膜结膜炎、腹 痛，停药后可恢复。 （三）靶向抗肿瘤血管生成药（三）靶向抗肿瘤血管生成药 1 1、贝伐单抗（、贝伐单抗（Avastin,Avastin,阿瓦斯汀）阿瓦斯汀） （1）特点 是 FDA 批准用于恶性肿瘤的第一个抗血管形成药物。针对血管内皮生长因子 （VEGF）人工合成的一种人源化 IgG 单克隆抗体。阿瓦斯汀特异性结合 VEGF 后，能阻碍后 者与内皮细胞表面受体 F1t-1 及 KDR 结合，使 VEGF 不能发挥促进血管内皮细胞增殖及肿瘤 内皮血管新生的作用，从而阻断对肿瘤生长至关重要的血液、氧气和其他生长必需的营养 供应，使之无法在体内生长、播散和转移。 （2）适应症 主要治疗转移性结直肠癌，也可联合铂类治疗非小细胞肺癌。其次为胰腺癌、 乳腺癌和肾细胞癌。 （3）药液保管 阿瓦斯汀必须储存在原包装内，冷冻于 28冰箱中，避光保存，不能 冷冻、不能摇动。无菌阿瓦斯汀注射液不含防腐剂，故应丢弃剩余的药液。 （4）给药方法 阿瓦斯汀剂量 5mg/kg，静脉滴注，每 2 周 1 次，直至疾病进展。一般阿 瓦斯汀与伊立替康+氟尿嘧啶+亚叶酸钙（CF）方案（IFL）联合作为转移性结直肠癌的一线 治疗方案。 （5）不良反应及防治 主要不良反应为腹痛、腹泻、恶心、畏食、口腔炎、便秘、上呼吸 道感染、呼吸困难、蛋白尿、高血压等。严重者可发生胃肠穿孔及伤口愈合困难、出血 （如鼻出血） 、高血压危象、肾病综合症及充血性心力衰竭。高血压病人慎用此药。护理上 注意监测生命体征的变化，加强巡视，按要求控制输液量及输液速度，观察和处理胃肠道 反应和口腔炎。 （6）用药时护理 1.阿瓦斯汀不宜与含糖的液体混合使用。 2.首次用药静滴时间应超过 90 分钟，密切观察生命体征，加强巡视。当病人耐受良好， 第二次给药可缩短至 60 分钟，如仍耐受良好，以后用药可 30 分钟滴注完毕。 3.阿瓦斯汀滴注完毕，予生理盐水 500ml 冲洗输液袋，使附着在输液袋和输液管壁上 的药物全部输入，使药物保质保量输入。阿瓦斯汀不宜静脉注射或用输液泵。 2 2、恩度（、恩度（Endostar,YH-16Endostar,YH-16） （1）特点 即重组人血管内皮抑制素，是世界上首例血管内皮抑制素类抗肿瘤药物。通过 抑制血管内皮细胞迁移来抑制肿瘤