心肌代谢与心力衰竭柯元南

心肌代谢与心力衰竭心肌代谢与心力衰竭 心衰治疗的新思路心衰治疗的新思路 卫生部中日友好医院卫生部中日友好医院 柯元南柯元南 正常心肌能量代谢特点 n心肌的收缩和舒张均需要能量； n心脏可将储存在脂肪酸和葡萄糖中的化学 能转化为肌原纤维中肌动蛋白-肌球蛋白相 互作用的机械能； n这一过程由三部分组成： （1）底物的利用 （2）线粒体呼吸链产生能量（ATP） （3）ATP的转运和利用 底物的利用（1） n脂肪酸是提供心肌能量的主要底物，正常 情况下心肌所需能量的60%-90%来自游离脂 肪酸的氧化。 n长链游离脂肪酸借助肉毒碱脂肽转移酶-1 （CPT-1）和CPT-2，转运入线粒体，经 氧化产生乙酰辅酶A（CoA），进入三羧酸 循环。 底物的利用（2） n另外的10%-40%能量则由碳水化合物（葡萄 糖、乳酸和丙酮酸）提供： 葡萄糖 乳酸 丙 酮 酸 丙酮酸 LDH 醣酵解 乙酰辅酶A 丙酮酸脱氢酶（PDH） 三羧酸循环 正常心肌代谢特点 Lopaschuk GD, Stanley WC. Circulation. 1997;95:313-315. 脂肪酸是心肌能量的 主要来源，平衡点是 糖酵解和乳酸氧化产 生的丙酮酸氧化。 乙酰CoA是脂肪酸和 碳水化合物代谢的汇 合点。 ATPATP的生的生成成 当心肌氧供正常时，当心肌氧供正常时，2/32/3的的ATPATP是经耗氧量最高的是经耗氧量最高的 游离脂肪酸氧化途径产生的游离脂肪酸氧化途径产生的 代谢途径氧耗ATP 生成ATP/O2评价 葡萄糖氧化538 ATP7.5耗氧低 游离脂肪酸 氧化 26146 ATP5.6耗氧极高 无氧糖酵解02 ATP酸中毒 脂肪酸代谢 n在生理状态下脂肪酸是心肌供能的“偏爱” 物质，占ATP总量的 60%-90% n产生同样的ATP脂肪酸氧化较葡萄糖氧化需多 消耗10%的氧（1个O2产生5.6个ATP） 脂肪酸是更耗氧的能量来源 葡萄糖代谢葡萄糖代谢 消耗同样的氧葡萄糖氧化产生ATP较FFA氧化高12% （1个O2产生6.3-7.5个ATP） 在缺血状态下糖酵解成为ATP主要来源，糖有氧氧化减少 产生更多乳酸 脂肪酸氧化与葡萄糖氧化互相抑制 在缺氧时恢复葡萄糖的有氧氧化,是 产生更多ATP,减少酸中毒的关键 FFA：游离脂肪酸 线粒体呼吸链产生能量 n在线粒体中，三羧酸循环产生的电子通过 呼吸链复合物转移到氧上，产生跨线粒体 膜质子电化学梯度，驱动F1F0ATP合成酶， 使ADP磷酸化，产生ATP。 ATP的转运和利用 nATP 中的高能磷酸键与肌酸结合，形成磷 酸肌酸（CP）和ADP； n磷酸肌酸由线粒体弥散至肌原纤维，在肌 酸激酶催化下，重新释放出ATP，用作心肌 收缩和舒张的能量。 ATP+肌酸 CP ADP 肌酸 P* 肌酸池 肌纤维 A T P ATP 肌酸 磷酸肌酸 n磷酸肌酸由肝脏和肾脏产生，被转运至心 脏，在心脏中被特殊的浆膜肌酸转运体摄 取储存； n肌酸激酶可催化心脏总肌酸池中约2/3的肌 酸，使之磷酸化，形成磷酸肌酸（CP）， 其余1/3为游离肌酸。 n当能量需求增加时，CP水平下降，使ATP水 平保持在正常水平。 脂肪酸氧化和葡萄糖氧化的 相互调节 n脂肪酸氧化代谢增加可抑制葡萄糖氧化： （1）FFA代谢增强可使心肌细胞柠檬酸含量增加， 后 者可抑制磷酸果糖激酶（PFK）活性； （2）FFA代谢可增加线粒体中乙酰辅酶A和还原型辅 酶I（NADH）水平，抑制丙酮酸脱氢酶（PDH）的 活性，进而抑制葡萄糖酵解。 n反之，葡萄糖或乳酸增加，或胰岛素水平增加， 可促进乙酰辅酶A 合成，刺激丙二酰辅酶A生成， 从而抑制脂肪酸氧化。 缺血心肌的能量代谢 n轻度缺血：心肌细胞的能量代谢无明显改 变； n中度缺血：心肌细胞的醣酵解加速，FFA的 氧化增强，葡萄糖的氧化磷酸化过程受到 抑制； n重度缺血（或无血流）：FFA和葡萄糖的氧 化均受到抑制，葡萄糖酵解提供的少量ATP 成为维持心肌细胞存活的唯一来源。 中重度缺血时能量代谢特点 n中重度缺血时，葡萄糖氧化磷酸化与无氧 酵解不匹配,(前者受到抑制,而后者加速) ； nFFA氧化增强，导致FFA堆积，细胞内酸中 毒，导致心肌细胞损伤或死亡。 FFA 衍生物积聚 酸中毒 Ca2+ 过载 细胞膜 损伤 失耦联失耦联 Tani 91: 161-165 长期服用曲美他嗪可以显著改善左心室功能长期服用曲美他嗪可以显著改善左心室功能 实验研究： 61名患有严重缺血性心脏病 的冠心病患者(LVEF40%)。 曲美他嗪合并常规药物治疗 18个月。 超声检测左心室功能。 n=61 *P0.001 * 左心室功能不 全 曲美他嗪显著改善左心室功能曲美他嗪显著改善左心室功能 Di Napoli P et al. J Cardiovasc Pharmacol. 2007;50:585-589. * * * * n=61 *P0.001 评价服用曲美他嗪4年，对于改善严重心肌缺血和左心室功能不全的疗效。 左心室功能不 全 曲美他嗪显著降低冠心病患者的死亡率曲美他嗪显著降低冠心病患者的死亡率 常规治疗+安慰剂 常规治疗+曲美他嗪 79% 缺血性心肌病 Ref: Taher El-Kady et ali, Am J Cardiovasc Drugs 2005;5(4):271-278 曲美他嗪显著改善运动功能曲美他嗪显著改善运动功能 368.7138.8 363.2 133.5 440.2138.9 8.432.3 8.672.4 9.392.5* *P0.01 运动持续时间 总作功 MET Ref: Szwed H, Cardiovasc Drugs Ther.1999;13:217-222 * 糖尿病冠心 病 W-1W0 W4 秒 周 急性心肌梗死患者 PCI后严重心血管事件发生情况 Keeley EC, Boura JA, Grines CL. Primary angioplasty versus intravenous thrombolytic therapy for acute myocardial infraction: a quantitative review of 23 randomized trials. Lancet 2003;361:13-20 Bonello L et al. Heart 2007;93:703707. doi: 10.1136/hrt.2006.107524 结论：1、PCI术前口服负荷剂量曲美他嗪60mg能够显著降低肌钙蛋白水平， 减少术中缺血心肌损伤，提供心脏保护； 2、口服负荷剂量曲美他嗪60mg耐受性良好 肌钙蛋白水平肌钙蛋白水平 * -67% * * * *P0.01 急性口服负荷剂量曲美他嗪减少急性口服负荷剂量曲美他嗪减少PCIPCI术中术中 缺血心肌损伤缺血心肌损伤 P CI 曲美他嗪对于CABG患者的心肌保护作 用 Iskesen I et al. Heart Surg Forum. 2009;12(3):E175-179. 结论： 曲美他嗪可以保护心肌细胞免受CABG手术中缺血再灌注的损伤。曲美他嗪 药物干预已成为CABG手术前的必要措施之一。 考察患者接受搭桥桥手术术2周前服用曲美他嗪对嗪对 于搭桥桥患者的心肌保护护作用 曲美他嗪嗪 对对照组组 * 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 Before CABG Hour 2 Hour 18 Hour 48 Troponin T, ng/mL * p0.05 * * CAB G 曲美他嗪组：术前一周口服曲美他嗪20mg tid，手术当天术前30分钟 60mg负荷剂量，术后服用曲美他嗪20mg tid 4周；同时 手术常规用药 对照组：手术常规用药 PCI 4 week 1 week 20mg tid 一周 20mg tid 4周 对照组 试验设计试验设计 曲美他嗪 (N=54 ) (N=47) 心绞痛发作 心电图改变 cTnI CK-MB ECHO 检查指标： 术后24h 注：术后6个月行二维超声心肌应变 PCI国内最新研究 术前30min 60mg负荷剂量 陈韵岱等，中华内科杂志2010,49（6）：473-476 曲美他嗪显著改善术中心绞痛症状曲美他嗪显著改善术中心绞痛症状 PCI国内最新研究 研究指标 曲美他嗪组空白对照组 P N%N% 术中心绞 痛发生 001225.53 0.000 1 陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用.中华内科杂志,2010.6(49)6,473-476 曲美他嗪显著减少曲美他嗪显著减少PCIPCI术中的缺血心肌损伤术中的缺血心肌损伤 PCI国内最新研究 陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用.中华内科杂志,2010.6(49)6,473-476 曲美他嗪显著改善术中心肌缺血 P=0.0002 术中ST段压低 PCI国内最新研究 陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用.中华内科杂志,2010.6(49)6,473-476 术后服用曲美他嗪显著改善左心功能 曲美他嗪组与对照组在不同时间点测得LVEF值 LVEF (%) P0.0001 P=0.18 PCI国内最新研究 基线 术后4W 对照组 基线 术后4W 曲美他嗪组 陈韵岱,赵立坤等.曲美他嗪对冠状动脉介入治疗患者的心脏保护作用.中华内科杂志,2010.6(49)6,473-476 其他改善心肌能量代谢的药物（1） n雷诺嗪：抑制FFA的氧化，优化心肌能量 代谢。 nEtmoxir：抑制肉碱丙酰转移酶（CPT1）。 nMethylpalmoxira：抑制CPT1。 其他改善心肌能量代谢的药物（2） n左卡尼丁：主要用于扩张性心肌病。 n左卡尼丁是脂肪酸代谢必需的辅助因子， 可将堆积的乙酰辅酶A转入线粒体，促进心 肌内由无氧酵解为主重新回到以脂肪酸氧 化为主，使细胞内的能量代谢恢复正常。 n同时左卡尼丁可减少FFA、长链脂酰L-卡尼 丁等有害物质在心肌细胞内堆积，预防和 减轻心肌损伤。 其他改善心肌能量代谢的药物（3） n辅酶Q10： 辅酶Q10作为电子传递的载体在氧化磷 酸化中发挥作用，参与ATP的合成。 其他改善心肌能量代谢的药物（4） n磷酸肌酸（CP）： n是心肌代谢中的主要功能物质，可作用于 心肌能量代谢的多个位点，提供能量，它 在能量的运输、储存和分配中起重要作用 。 其他改善心肌能量代谢的药物（5） n磷酸果糖（FDP）： 磷酸果糖是醣酵解的中间产物，在各 种缺氧状况下，外源性提供醣酵解反应的 底物，在一定程度上可以增加ATP的产量。 其他改善心肌能量代谢的药物（6） n环磷腺苷葡胺、cAMP依赖性正性肌力药物 （如米力农、多巴酚丁胺等） n外源性提供ATP，直接或间接激活一系列蛋 白激酶，促进钙内流，增强磷酸化作用。 n这类药物只能短期使用，可以改善症状， 已有证据证明长期使用可以增加死亡率。 其他改善心肌能量代谢的药物（7） n参麦注射液：人参皂甙通过抑制心肌细胞 膜Na-K-ATP酶活性，改善心肌