妇科恶性肿瘤患者绝经症状管理

郑州大学第一附属医院妇产科 史惠蓉 妇科恶性肿瘤患者 绝经症状的治疗 妇科肿瘤患者绝经症状管理的意义 妇科恶性肿瘤治疗方式对患者的影响 激素治疗对妇科恶性肿瘤预后的影响 妇科恶性肿瘤患者绝经症状的治疗 主要内容 妇科肿瘤患者绝经症状管理的意义 2002年中国肿瘤学术大会上妇科肿瘤组 如何提高妇科肿瘤患者的QOL 作为中心议题 这是我国妇科肿瘤工作者 重视肿瘤患者生存质量的标志性开始！ v生存质量（quality of life, QOL）是符 合生物-心理-社会医学新模式而产生 的一个综合性指标，是逐渐被公认的 肿瘤治疗的重点评价指标。 vQOL在妇科肿瘤领域中 越来越受到重视。 妇科肿瘤患者绝经症状管理的意义 妇科肿瘤患者绝经症状管理的意义 n同时也把QOL作为评价肿瘤治 疗效果的重要指标 n不但把降低死亡率和复发率作 为临床治疗癌症的主要目标 功能状态 身体舒适感 心理状态 职业状态 社会状态 生存质量 至关重要 妇科肿瘤患者绝经症状管理的意义 (QOL)(QOL) 恶性肿瘤 妇科肿瘤患者绝经症状管理的意义 妇科肿瘤患者绝经症状管理的意义 123 恶性肿瘤患者 的卵巢切除或 放疗损伤是医 源性去势，雌 激素水平突然 骤降，使很多 症状更加严重 放、化疗本身 的副反应，如 全身骨关节疼 痛、头晕、疲 劳等症状与雌 激素低下导致 的症状相叠加 而更加严重 放疗导致阴道 粘连、阴道狭 窄和弹性消失 、反复感染； 手术所致的阴 道缩短，均可 导致性功能障 碍 雌激素受体广泛分布于全身许多组织 妇科肿瘤患者绝经症状管理的意义 妇科肿瘤患者绝经症状管理的意义 n手术或放疗导致的绝经使雌激素水平呈现 急剧下降，与自然绝经相比，人工绝经的 绝经症状出现早，程度剧烈，对远期健康 影响更大。 n妇科恶性肿瘤患者在接受治疗后，若能在 医生的指导下及时纠正其低雌激素水平状 态，对于提高其生存质量具有重要意义。 症状发生率% 骨质T评分 手术绝经 vs. 自然绝经 潮热出汗记忆减退性欲改变 髋骨骨质 76.5 51.5 78.7 50.5 58.5 44.2 64.8 51.5 -1.30.87 -0.870.98 P=0.001P=0.001P=0.04P=0.042 P=0.042 手术绝经94例 自然绝经95例 Int J Gynaecol Obstet 2009;106(1):5761 Clinical Gynecologic Endocrinology 61:6990 宫颈癌 3位 宫体癌 5位 卵巢癌8位 新发病例数 宫颈癌第4位 卵巢癌第7位 死亡病例数 GC流行病学（2008年全球数据） G C 流 行 病 学 - 发 展 中 国 家 新发病例数 死亡病例数 宫颈癌第2位 宫体癌第7位 卵巢癌第9位 宫颈癌第2位 卵巢癌第8位 GC流行病学-发展中国家 妇科恶性肿瘤治疗方式对患者的影响 n妇科恶性肿瘤患者采用综合治疗手段，包 括手术、化疗、放疗等 F 子宫切除术即使保留卵巢，由于影响到 卵巢的血供，容易发生卵巢早衰 F 附件切除时立即出现人工绝经 F 化疗与放疗均可造成卵巢损伤 妇科恶性肿瘤治疗方式对患者的影响 宫颈癌 全球 50万/年 新发病例 n其中80发生在发展中国家 n我国约占世界新病例数的30 n发病年轻化，60年代平均发病年龄53岁,90年代42岁 ，宫颈腺癌发病率上升 n2004年美国新发1.1万病例,我国新发病例13.15万 1.手术：适用于a期前病人（可以保留卵巢） 2.放射治疗及同步化疗增敏：适用于b-期病人 治疗原则治疗原则 妇科恶性肿瘤治疗方式对患者的影响 子宫内膜癌 n发病特点是20%25%的患者为绝经前发病，5%的患者 小于40岁。 n全子宫双侧附件切除术为主的全面分期手术是子宫内膜 癌最主要的治疗方法 n由于早期病例占80%以上，其手术后生存率高 n手术绝经导致雌激素水平急剧下降所造成的潮热、出汗 、失眠、泌尿生殖道萎缩等症状，严重影响患者的生活 质量 妇科恶性肿瘤治疗方式对患者的影响 上皮性卵巢癌 n诊断时的中位年龄约为63岁，绝经前发病比例 约占10%。 n上皮性卵巢癌治疗原则为理想的肿瘤细胞减灭 术和全面分期术基础上辅助紫杉醇加铂类的化 疗。 n切除卵巢可造成手术绝经，年轻患者将出现相 关的临床症状。 卵巢/子宫切除术卵巢损伤 全子宫切除时，即使保留 卵巢，由于影响到卵巢的 血供，容易发生卵巢早衰 子宫切除术后2年衰竭发 生率为34%，4年增至50% ，随着术后年限的延长， 卵巢功能早衰的发生率越 来越高 恶性肿瘤手术范围大于一 般性子宫切除，以上情况 更为严重 妇科恶性肿瘤治疗方式对患者的影响 放射治疗卵巢功能不可逆的损伤 放疗2周后，患者即发生 FSH上升，E2下降至绝经 水平等卵巢衰竭表现 超过800cGY时，所有年龄 段女性的卵巢将发生不可 逆的损害 1. Hum Reprod.2003;18(1):117-121 2. Gynecol Oncol.2001;80(1):85-88 妇科恶性肿瘤治疗方式对患者的影响 卵巢的手术移位 卵巢移位后的卵巢如承受的照射剂量达到175 cGY ， 也会发生不可逆衰竭 卵巢移位可减轻放疗对卵巢的损伤，但不能避免化疗 对卵巢的损伤 施行卵巢移位术患者接受放疗后，10个月监测发生绝 经症状的比例仍可达40%以上 n卵巢移位于髂棘上2CM以上水平并不能减少盆腔放疗 对于卵巢的损伤而导致的绝经症状（40% vs 67%） 1. Oktay K,Buyuk E,Veeck L,et al.Embryo development after heterotopic transplantation of cryopreserved ovarian tissue.Lancet,2004,363(9412):837-840 2. Thomas Mb,Wright JD,Leiser AL,et al.Clear cell carcinoma of the cervix:a multi-institutional review in the post-DES era Gynecol,2008,109(3):335-339 王建六、魏丽惠等，中华妇产科杂志，2006，4：229-231 妇科恶性肿瘤治疗方式对患者的影响 化疗药物对性腺的毒性程度 高危 烷化剂（氮芥，环磷酰胺，白消安， 苯丁酸氮芥，美法仑 等） 达卡巴嗪 丙卡巴肼 中危 阿霉素 卡铂，顺铂，紫杉碱类 低危 更生霉素 平阳霉素 5-FU 甲氨喋呤 妇科恶性肿瘤治疗方式对患者的影响 HRT 必要性？ 安全性？ 可行性？ 有效性？ 妇科肿瘤患者绝经症状管理的意义 妇科恶性肿瘤治疗方式对患者的影响 激素治疗对妇科恶性肿瘤预后的影响 妇科恶性肿瘤患者绝经症状的治疗 主要内容 激素补充对妇科肿瘤患者预后的影响 缺乏前瞻性、随机性、大样本的研究 宫颈癌 卵巢癌 子宫内膜癌 外阴癌、阴道癌 激素补充对宫颈癌预后的影响 Hormonal replacement therapy in patients after cervical cancer treatment 分组情况 雌二醇+醋酸炔诺酮 40例 己二烯雌酚+氯地孕酮 40例 未用 40例 5年生存率及无进展生存期均无影响 Ploch E. Gynecol Oncol. 1987 Feb ;26(2):169-77 使用了HRT治疗的宫颈癌患者，不 仅控制了雌激素低下的症状，还减 少了膀胱、直肠、阴道等部位放疗 后合并症，明显改善了生活质量。 激素补充对宫颈癌预后的影响 F宫颈鳞癌临床经验共识对年轻（45岁） 未绝经患者、没有高危因素可以保留卵巢 ，因此对其经行激素补充治疗的安全性可 能不存在争议 F宫颈腺癌激素补充治疗的安全性尚不清楚 ，有待进一步的探索 激素补充对子宫内膜癌预后的影响 v多数是绝经后患者 v25%左右是围绝经期 v5%左右40岁 v雌激素缺乏所造成的潮热、出汗、失眠、 泌尿生殖系统萎缩等症状，严重影响了患 者的生存质量 激素补充对子宫内膜癌预后的影响 期HRT非HRT 例数复发发例数 例数复发发例数 Creasma n （1986 ） 47117426 Lee （1990 ） 441998 -期 Suriano130（75 ） 2119（75 ） 11 HRT不增加子宫内膜癌复发风险！ 激素补充对子宫内膜癌预后的影响 Dose immediate hormone replacement therapy affect the oncologic outcome in endometrial cancer survivors ? 前瞻性病例对照研究 子宫内膜癌患者 手术后4-8周内接受 HRT N=50 手术后不接受HRT N=52 F两组患者复发情况经比较差异无显著性 Ayhan A, et al. Int J Gynecol Cancer. 2006 16:803-808 手术后早期激素替代不增加转移和复发的风险！ 激素补充对子宫内膜癌预后的影响 对于子宫内膜癌的激素补充治疗，缺少 大样本、多中心的前瞻性研究，现研究尚 未见激素补充治疗对于子宫内膜癌的预后 有不良影响。 Design Patients aged 50 years or younger n=373Not received hormone replacement therapy N=295 Received hormone replacement therapy N=78 Retrospective analysis Patients who attended the hospital from 1972 to 1988 R A Eeles , et al. BMJ. 1991.302:259-262 激素补充对卵巢癌患者预后的影响 激素补充对卵巢癌患者预后的影响 R A Eeles , et al. BMJ. 1991.302:259-262 HRT对PFS和OS无影响 激素补充对卵巢癌患者预后的影响 Design 分为四组 确诊卵巢癌之前使用过，之后未使用 确诊卵巢癌之前，之后均使用者 确诊卵巢癌之前未使用，之后使用者 从未使用过 Chantal Mascarenhas , et al. Int J. Cancer .2006. 119: 2907-2915 激素补充对卵巢癌患者预后的影响 FIGURE 1 Five-year EOC cause specific survival according to use of HRT before and after ovarian cancer diagnosis. HRT对卵巢癌患者生存期没有影响 激素补充对卵巢癌患者预后的影响 F已有的文献资料均未发现HRT对卵巢癌的 预后有不良影响。 F但HRT在卵巢癌患者应用的安全性需前瞻 性、随机性、大样本的研究进一步证实。 激素补充治疗与其他妇癌 v外阴癌 目前尚无证据表明HRT与外阴 癌相关，相反，雌激素可以治疗慢性外 阴营养不良和外阴白斑。 v阴道癌 无使用雌、孕激素与外阴癌的 发病相关的报道，即使是已患阴道癌的 患者也可安全使用HRT。 妇科肿瘤患者绝经症状管理的意义 妇科恶性肿瘤治疗方式对患者的影响 激素治疗对妇科恶性肿瘤预后的影响 妇科恶性肿瘤患者绝经症状的治疗 主要内容 妇科恶性肿瘤患者绝经症状的治疗 F针对每一个患者具体病情和症状，按照循证医学的原则 制定出科学、合理的个体化治疗方案。 F根据不同肿瘤类型、围绝经期症状的表现、选择不同的 药物、制剂及给药途径。 F以最低的剂量缓解症状，让患者承担最小的风险，达到 提高生活质量的目的。 F对于不愿意接受HRT或存在HRT禁忌征的患者，可选择 其他非激素制剂来治疗绝经症状。 妇科恶性肿瘤患者绝经症状的治疗 宫颈癌： 放疗是影响患者生活质量最主要的因素 术前放疗，推荐补充雌激素+孕激素 没有子宫的患者可单纯补充雌激素 放疗造成的阴道症状如：性交痛等症状需 要局部使用雌激素，没有资料表明局部应 用激素对宫颈癌不利 妇科恶性肿瘤患者绝经症状的药物治疗 子宫内膜癌： 关于子宫内膜癌术后的HRT，2011年NCCN 指南提出可以用于低复发风险的术后患者， 用药前需充分知情和个体化。 如术后需辅助治疗，在补充前需等待612个 月， 并强烈建议加入有关的临床实验。 妇科恶性肿瘤患者绝经症状的治疗 卵巢上皮癌： n上皮性卵巢癌术后补充雌激素是安全的 n子宫内膜样卵巢癌，证据还不足，应权衡利 弊 妇科恶性肿瘤患者绝经症状的治疗 常用药物 雌激素 组织选择性雌激素活性调节剂：替勃龙 植物性药物：黑升麻异丙醇提取物（莉芙敏） 选择性雌激素受体调节剂(SERM)：雷洛昔芬 中成药：坤泰胶囊 雌激素 口服：戊酸雌二醇（补佳乐）、结合雌激素 经皮：17雌二醇（贴膜）、雌二醇（凝胶） 阴道制剂： E3乳膏(欧维婷)、结合雌激素乳膏 雌孕激素复方制剂 用于放射治疗后的宫颈癌患者。 安今益、芬吗 通 激素补充治疗 组织选择性雌激素活性调节剂：替勃龙 n选择性作用 n利维爱是一种组织选择性雌激素活性调节 剂(STEAR)，口服后能够在体内转化为三种 活性代谢产物，产生雌 + 弱孕 + 弱雄激 素样作用，对不同的组织有特异性作用 n耐受性良好 n不刺激绝经女性乳腺增生，减少乳房胀痛 n不增加绝经女性心血管疾病风险 组织选择性雌激素活性调节剂：替勃龙 n疗效全面 有效改善绝经症状 改善绝经后女性情绪，提升性欲优于传统HT 减轻绝经引起的泌尿生殖道萎缩 预防绝经后女性骨质疏松和骨折风险 n治疗简单 n每天一次，可长期服用 植物性药物：黑升麻异丙醇提取物(莉芙敏) 2009版中国绝经指南推荐 “对于不愿意接受HRT或存在HRT禁忌证的患者 ，可选择其他非激素制剂来治疗绝经症状。如 ：植物类药物黑升麻异丙醇萃取物：莉芙敏” 肿瘤患者对治疗绝经症状的方案可能存在雌激素作 用或可能增加肿瘤复发风险，存在极大顾虑 莉芙敏有效缓解这些妇女的绝经症状，改善生活质 量，是一种非雌激素的选择治疗 植物性药物：黑升麻异丙醇提取物(莉芙敏) n成分与机制：黑升麻提取物，主要通过调节神 经递质起作用 n分子水平：不与雌激素受体结合 n体液水平：不影响雌激素代谢 n器官水平：不影响乳腺密度，不增加乳腺增生 ；不影响子宫内膜厚度（雌激素两大靶器