自身免疫性肝病课件_3

自身免疫性肝病 Autoimmune Liver Diseases 巴彦淖尔市市医院 辛建文 自身免疫性肝病包括 自身免疫性肝炎 (Autoimmune Hepatitis )（AIH） 原发性胆汁性肝硬化( Primary Biliary Cirrhosis )（PBC） 原发性硬化性胆管炎 (Primary Sclerosing Cholangitis )（ PSC） 自身免疫性胆管炎 (Autoimmune Cholangitits)（AIC） 重叠综合征 (Overlap Syndromes) 自身免疫性肝病（AILD）发病机理 宿主易感性。 免疫耐受的打破。 诱发因素。 靶细胞损害和疾病。 宿主易感性 AIH，PBC 女性多见， 伴随其他自身免疫疾病 PSC 男性多见 溃疡性结肠炎（60%） 伴随其他自身免疫疾病 HLA相关的自身抗体 DR3：抗肌动蛋白抗体 DR4：抗平滑肌抗体，抗dsDNA 免疫耐受打破 免疫耐受状态 机体免疫受到自身攻击的调节机制 免疫耐受的打破 是自身免疫性疾病发生的关键 导致机体免疫系统尤其是细胞免疫对自身抗原的攻击 诱发因素 机体对自身抗原的免疫反应 内源性抗原的暴露 外源性物质的侵入如病原微生物 与机体有共同的抗原决定簇 形成半抗原 机体免疫监控功能异常 抗原可以是自身的或外来的，但一定与自身的抗原有交叉反应 自身免疫性肝炎 AUTOIMMUNE HEPATITIS (AIH) Czaja AJ 36:479-497 概 念 自身免疫性肝炎(Autoimmune Hepatitis，AIH)是一种累及肝 脏实质的特发性疾病。 AIH无可确定病因的形态学特征，但 以界面性肝炎(interface hepatitis)并且无其它肝病时典型的 改变为特征。临床上，AIH以波动性黄疸、高-球蛋白血症 、循环中存在自身抗体、女性易患等为特点。 AIH的病理变化特点 界面性肝炎（界板碎屑样坏死） 明显的浆细胞浸润 汇管区周围肝细胞碎屑样坏死 肝细胞玫瑰花样改变 小胆管病变 AIH-INTERFACE HEPATITIS AIH-PLASMA CELL INFILTRATION AIH的临床表现 症状、体征 乏力，消化道症状体征 肝外表现： 关节炎，甲状腺炎，SLE等 实验室检查 生化检查，免疫球蛋白，自身抗体等 我国AIH比较（临床，生化，自身抗体及评分） 分型 N 性别 年龄 ALT AST Glo ANA LKM1 积分 (F/M) (U/L) (U/L) (%) 或SMA (%) I型 21 19/2 40.5 287.2 206.1 42.6 95.2 0 18.6 II型 5 5/0 12.5 389.6 319.8 26.1 0 100 19.1 I型病人血浆球蛋白高于II型，而II型血清转氨酶明显高于I型； 赵景民等，中华实验与临床病毒学杂志 2002，16：2730 AIH的自身抗体 自身抗体 抗核抗体（ANA） 抗平滑肌抗体（SMA） 抗肝肾微粒体I型抗体（抗LKM-1） 抗肝特异性细胞质I型抗原抗体（抗LC-1） 抗可溶性肝/胰抗原抗体（抗SLA/LP） 相关自身抗体 核周抗中性粒细胞胞浆抗原抗体（pANCA） 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（抗ASGPR） ANA ANA：是AIH最常见的自身抗体之一，约有75的I 型AIH患者（单独阳性13，和SMA同时阳性54） 。 迄今还没有哪一种肝病特异性ANA被证实对I型AIH 有明显的特异性。此ANA亚型对I型AIH的诊断价值 有限。 SMA SMA在AIH阳性率为87（单独阳性33，和ANA同 时阳性54）。 在抗SMA是I型AlH患者血清中能检测到的唯一抗体且滴 度较低时抗F一肌动蛋白抗体阳性对I型AIH有更大的 诊断价值 SMA靶抗原是肌动蛋白。 抗F一肌动蛋白抗体阳性的I型AIH患者往往发病年龄小 ，治疗效果差。 抗肝肾微粒体抗体 (抗LKM1) 包括 三种亚型，其中抗LKM一1，抗体被认为是型AIH 的特异性抗体阳性率为70一95 抗LKM一1抗体阳性的AIH患者往往年龄较轻。临床表现较 重。并且IgA缺陷 抗LKM一1抗体还可见于超过10的HCV感染患者，有研 究表明抗LKMl抗体高滴度阳性的HCV感染患者应用干扰 素后病情恶化 抗肝特异性细胞质I型抗原抗体 （LC-1抗体） 是器官特异性而非种属特异性抗体 在 型AIH患者中的阳性率约为30 抗LC一1抗体为型AIH的特异性抗体 在型AIH患者的 血清中可与抗LKM一1抗体同时存在 。也可作为唯一的自身抗体出现 该抗体的滴度与疾病的活动度有关 。说明它可能参与 了疾病的发病过。 抗可溶性肝/胰抗原抗体 （SLA/LP） 两者为同一抗原是相对分子质量为50 000的细胞 溶质分子 SLA是AIH 的标志性抗体，也是AIH中惟一特异的 自身抗体，仅见于AIH 型 它与疾病严重程度相关参与了AIH的发病过程 抗唾液酸糖蛋白受体抗体（ASGPR 抗体） 是I型AIH的又一特异性抗体在I 型AIH中的阳性率8O ASGPR主要表达 门静脉周围的肝细胞表面 该抗体与疾病活动度密切相关经免疫抑制治疗后抗体滴度 下降疾病复发时又重新出现 可作为判断疾病活动度、监测治疗反应的指标 抗中性粒细胞核周抗体 （PANCA） pANCA在AIH约90为阳性。 在隐源性慢性肝炎中，检测pANCA常常有助于 AIH的诊断。 但pANCA目前尚未作为AIH诊断的常规指标，其 诊断AIH的特异性和对预后评价的意义尚不明确 。 AIH诊断 诊断依据： 肝脏损害表现：ALT升高 免疫紊乱表现：球蛋白或IgG升高大于正常1.5倍， ANA，SMA或抗LKM1成人1：80, 儿童1：20。抗线粒体抗体（AMA ） 阴性 组织学改变：表现为界面性肝炎。无胆道损害， 无结节等 AIH诊断 排除诊断： 排出遗传性疾病：1-抗胰蛋白酶，血浆铜蓝蛋白， 铁蛋白，血清铁 排出病毒性肝炎：病毒性肝炎AE，CMV， EBV等 排出酒精性肝病：酒精摄入 3 -2 2 +3 1.52 +2 11.4 +1 ANA, SMA或抗LKM1 1:80 +3 1:80 +2 1:40 +1 60g/d -2 共存自身免疫性疾病 -2 其他肝脏相关性抗体 -2 界面性肝炎 +3 浆细胞浸润 +1 玫瑰花型肝细胞 +1 非特征性表现 -5 胆道病变 -3 其他表现（脂肪变，结节） -3 治疗反应完全 +2 复发 +3 治疗前：积分15，确诊；积分1015，疑诊。 治疗后：积分17，确诊；积分1217，疑诊。 自身免疫性肝炎的分型 特征 I型 II型 III型 自身抗体 ANA，SMA 抗LKM1（90） 抗SLA/LP（100） 相关自身抗体 pANCA, 抗ASGPR 抗LC-1，抗ASGPR ANA，SMA，抗ASGPR 发病年龄 3045 214岁 任何年龄 共存免疫性疾病 自身免疫性甲状腺炎， 扁平苔癣, I型糖尿病 与I型一致 溃疡性结肠炎，关节炎 自身免疫性甲状腺炎 遗传因素 DRB10301，0401， HLA-B14, HLA-DR3 不确定 自身抗原 不定 P-450 IID6(CYP2D6) tRNP(Ser)Sec P-450 IA2(APS1) P-450 IA6(APS1) 治疗 糖皮质激素 糖皮质激素 糖皮质激素 抗ASGPR：抗唾液酸糖蛋白受体(antibodies to asialoglycoprotein receptor); 抗LC1: 抗肝细胞质I型抗体(antibodies to liver cytosol type 1); 抗SLA/LP: (antibodies to soluble liver antigen/liver pancreas); APS1:自身免疫多腺性综合征(autoimmune polyglandular syndrome type 1) pANCA: 核周抗中性粒细胞胞浆抗体(periunclear antineutrophil cytoplasmic antibodies) tRNP(Ser)Sec:丝氨酸转换核糖核酸复合体( transfer ribonucleic acid complex for ser protein) 诊断要点 诊断要点为血清转氨酶水平升高，不伴有碱性磷酸酶水平明 显升高；高丙种球蛋白血症；自身抗体ANA、SMA、抗LKM1抗 体等阳性；肝活检提示界面性肝炎。 同时应除外病毒性肝炎、遗传代谢性肝脏疾病、酒精性肝病 、药物性肝损害及其他自身免疫性肝病等因素。 鉴别诊断 主要应与原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化性胆管炎相鉴别 。 部分患者虽符合AIH的诊断标准，但伴有碱性磷酸酶水平明 显升高（超过正常5倍以上），大多数病例经过有效免疫抑 制治疗后碱性磷酸酶水平可降至正常，若其水平仍持续升高 ，应考虑是否存在AIH与原发性胆汁性肝硬化、原发性硬化 性胆管炎重叠综合征。 治 疗 （1）药物治疗：主要用药为糖皮质激素，或联合免疫抑制剂 。治疗指征： 若血清转氨酶升高超过2倍正常值，同时肝脏活检提示界 面性肝炎，则建议开始治疗。 非活动性肝硬化同时伴有门脉高压症的患者，若不存在肝 细胞炎症反应或虽有轻度的界面性肝炎但没有明显症状，则 不需进行药物治疗。 （2）手术治疗：若患者已发展为非活动性肝硬化失代偿期则 适合行肝移植术。 AIH小结 AIH诊断要点： 女性多见（90） 临床表现：乏力，消化道症状，黄疸，肝脾肿大 生化检查：转氨酶，Tbil升高，球蛋白增加等 自身抗体：ANA，SMA，抗LKM1，抗SLA/LP，pANCA, 抗 ASGPR以及抗LC1 肝活检病理：界面性肝炎，汇管区浆细胞浸 排出其他原因肝损害 AIH治疗：强的松单独或联合硫唑嘌呤治疗。 原发性胆汁性肝硬化 PRIMARY BILIARY CIRRHOSIS (PBC) PBC的基本特征 进行性，非化脓性，破坏性小胆管炎 自身免疫性疾病：抗线粒体抗体（AMAM2），抗 核蛋白抗体（S100）,抗核包膜蛋白抗体（ GP210） ALP，GGT升高 女性多见 (622:1), 4065岁 早期无黄疸，无肝硬化 Heathcote EJ. Management of PBC. Hepatology 2000; 31:1005-1013 发病机理 体液免疫 细胞免疫 遗传因素 感染因素 PBC的病理变化特点 慢性进行性、非化脓性、破坏性胆管炎 小叶间胆管变性坏死，基底膜破坏 淋巴细胞，浆细胞浸润 小叶间胆管减少或消失，细小胆管增生 汇管区淋巴细胞聚集，滤泡，肉芽肿形成 肝细胞羽毛状变性 肝纤维化和肝硬化 病理分期 I期：汇管区炎症，小叶间胆管破坏，肉芽肿形成 II期：汇管区周围炎症，胆管增殖，闭塞 III期：碎屑样、桥接样坏死，纤维间隔形成 IV期：肝硬化 病理特点 PBC的临床表现 临床表现 乏力 (70%) 搔痒 (69%) 黄疸 (30%) 色素沉着 (55%) 肝大 (50%) 脾大 (30%) 黄色瘤 (20%) uu无症状无症状 (30%) (30%) uu门脉高压门脉高压 uu代谢性骨病代谢性骨病 uu脂溶性维生素吸收障碍脂溶性维生素吸收障碍 uu尿路感染尿路感染 uu肿瘤肿瘤 1、临床前期。 2、肝功能异常无症状期3、肝功能异常症状其4、肝硬化期。 伴随疾病及临床表现伴随疾病及临床表现 CONCOMITANT DISEASESCONCOMITANT DISEASES uu干燥综合征干燥综合征(70(7090%)90%) uu肾小管酸中毒肾小管酸中毒 (60%) (60%) uu胆结石胆结石 （30%30%） uu风湿性关节炎风湿性关节炎 (15 (1520%)20%) uu甲状腺疾病甲状腺疾病 (15 (1525%)25%) uu硬皮病（硬皮病（15%15%） uu雷诺综合征雷诺综合征（15%15%） uu脂肪泻脂肪泻(celiac disease)(celiac disease) uu炎性肠病炎性肠病 生化检查 AKP，GGT (34倍以上） ALT/AST （小于5倍） Bilirubin Cholesterol PBC相关自身抗体 AMA M2 灵敏性 95 SP100 特异性 97 敏感性30 GP210 特异性 99 敏感性1041 B超 早期可以无任何变化 沿肝内胆管走行可见回声增强 呈”干树枝”改变 胆管闭塞 其他肝病表现 PBC 诊断 ALP GGT 胆红素， 胆固醇 B超检查 胆管扩张 胆管无异常 进一步胆道系统检查 AMA(-)/ANA(+) + Igs AMA(+) + Igs 肝活检 ERCP PBC AMA阴性PBC （ 肝活检） Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-1013 Heathcote EJ. Hepatology 2000; 31:1005-1013 PBC病程经过 无症状阶段 疾病进展阶段 失代偿肝硬化阶段 610年 610年 610年 GGT，ALP 乏力，搔痒，黄疸 明显黄疸 AMA、M2 ALT，胆汁酸 门脉高压 胆管炎 碎屑样坏死 硬化结节 胆管减少 胆管减少、闭塞 肝硬化 纤维间隔形成 PBC小结 诊断要点 中老年女性 临床表现：乏力，搔痒，黄疸 生化检查：ALP，GGT升高明显， 免疫球蛋白尤其IgM升高 自身抗体：AMA和(或)M2阳性，GP210,SP100阳性 B超：肝内沿胆管走行回声增强，胆管闭塞 病理为胆管炎和肉芽肿形成，管腔狭窄 治疗 熊去氧胆酸，保肝，抗纤维化治疗，肝移植 原发性硬化性胆管炎 P