抗菌药物优化策略（俞云松杭州）课件

浙江大学医学院附属邵逸夫医院 感染科 俞云松 抗菌药物优化策略和管理 卫生部抗菌药物专项整治十分必要、及时 抗菌药物临床应用实行分级管理 门诊病人抗菌药物使用率不得超过20% 微生物检验样本送检率不得低于30% 住院病人抗菌药物使用率不得超过60% 1类切口抗菌药物使用率不得超过30% DDD（defined day dose） 由80降为40. 抗感染药物发展简史 1929 Alexander Fleming 发现青霉素 1939 Howard Florey 和 Ernst Chain分离获得青霉素，用于动物试验。 1942 青霉素首次用于救治战伤患者，拯救了 许多人的生命 1950s 大量抗菌药物用于临床 A poster from World War II, dramatically showing the virtues of the new miracle drug, and representing the high level of motivation in the country to aid the health of the soldiers at war. Discovery of Antibacterial Agents Cycloserine Erythromycin Ethionamide Isoniazid Metronidazole Pyrazinamide Rifamycin Trimethoprim Vancomycin Virginiamycin Imipenem 19301940 195019601970198019902000 Penicillin Prontosil Cephalosporin C Ethambutol Fusidic acid Mupirocin Nalidixic acid Oxazolidinones Cecropin Fluoroquinolones Newer aminoglycosides Semi-synthetic penicillins 119;405-411 Control of Antibiotic Resistance 寻找新的抗感染药物 -新药越来越少 限制人以外(畜牧业)使用 -减少对人类的影响 优化抗感染药物预防 VS 治疗 加强抗感染药物的临床管理 加强医院感染的控制 -减少耐药菌传播 细菌耐药的临床对策 -Measures to Resistance -减少抗菌药物的 选择性压力 抗菌药物临床应用的优化 治疗性应用经验治疗 因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区药 敏监测结果， 抗菌药物须覆盖所有可能微生物，常选用联合治疗或单一广谱 抗菌药物 治疗性应用目标治疗 确定病原体，选用针对性的抗菌药物 预防性应用 一、充分了解临床常见抗菌药物 抗真菌药物活性比较 两性霉 素 伊曲康 唑唑 酮酮康 唑唑 氟康 唑唑 卡泊芬 净净 沃立 康唑唑 念株菌属 白色 光滑 挪威 克柔 葡萄牙 近平滑 热带热带 曲霉 毛霉+ 注解： ：无活性； ：偶有活性 ； ：有活性，但有耐药现象； ：活性好， 偶有耐药 Manual of Clinical Microbiology，8th，2003 Chemical Structure- Carbapenems N H H3C O H H O O O C S N O N C H3 H3C C H3 H H N H H3C O H H O O O C S N O H N C H3 C O O H H Na Ertapenem Meropenem N H H3C O H H O O O C S N H N H2 Imipenem Trans hydroxyethyl - b-lactamase stability 1b-methyl slows renal hydrolysis Benzoate changes overall molecular charge, making it highly protein bound, increases T1/2 第二类碳青霉烯类抗生素 帕尼培南，比阿培南 碳青霉烯类临床地位及耐药 随着ESBLs和头孢菌素酶的增加，碳青 霉烯类抗生素的使用增加； 特别是同时产ESBLs和头孢菌素酶菌株 的增加，临床治疗更多的依赖于碳青霉 烯类抗生素； 碳青霉烯类抗生素使用的增加，碳青霉 烯类抗生素耐药性也在不断增加； Prevalence of ESBLs CHINET surveillance, China, 2005-2009 产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较 Clinical Infectious Diseases 2003; 39:317 碳青霉烯类抗生素 产ESBLs菌株血行感染：不同抗菌药物 经验性治疗疗效比较 不同抗菌药物治疗方案30天病死 率比较 ：Thirty-day mortality rates 碳青霉烯类 12.9% (8 of 62) 头孢菌素 26.9% (7 of 26) 氨基糖苷类26.9% (7 of 26) 选择碳青霉烯类抗生素作 为产ESBLs菌株感染的经 验性治疗的合理性！ Bloodstream Infections Due to Extended-Spectrum Beta-Lactamase-Producing Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae: Risk Factors for Mortality and Treatment Outcome, with Special Emphasis on Antimicrobial Therapy. AAC. 2004, 48,(12),p. 45744581 存活率 二、重视对细菌及耐药的认识 细菌的分类 分类：界、门、纲、目、科、属、种 分类方法 生理学和生化学分类法： 形态、生理特征 遗传学分类法： 以细菌的核酸、蛋白质等的同源程度 (1) DNA G+Cmol% (2) 核酸同源值测定 (3)核蛋白体RNA碱基序列测定 细菌分类与命名 林奈双命名法：属名+种名 Staphylococcus aureus 金黄色葡萄球菌 Escherichia Coil 大肠埃希菌 最基本分类单位：种 洋葱伯克霍尔德菌 亚种、型、群 v 木糖产碱杆菌木糖氧化亚种 v 大肠埃希菌：ETEC、EIEC、EHEC、EPEC、 v A、B、C、G、D群链球菌 革兰阳性菌 革兰阴性菌 细菌分类、命名及药敏报告 革兰染色：丹麦Christain Gram(1884) 肠致病性大肠杆菌(EPEC) 肠产肠毒素性大肠杆菌(ETEC) 肠侵袭性大肠杆菌(EIEC) 肠出血性大肠杆菌/产志贺毒素大肠杆菌 (EHEC/VTEC) 肠集聚性粘附大肠杆菌（EAggEC） HusecHusec 41 41是什么？是什么？ NDM-1 - New Delhi metallo-lactamase 1 造成包括碳青霉烯类抗生素 在内的几乎所有抗菌药物耐药 新的超级细菌 （New Superbugs) -lactamases 碳青霉烯酶 ESBL B类金属酶 A类酶丝氨酸D类 GIM VIM* KHM AmpC 超广谱-内酰胺酶 OXA KPC IMI GES NMC SME B类金属酶 A类酶丝氨酸 IMP VIM SPM NDM-1 SIM AIM DIM Discovery of acquired MBLs EnzymeStrain Discovery in IMP S.marcescens,P.aeruginosa,A.bauma nni, Enterobacteriaceae Japan1994 VIM P.aeruginosa,A.baumanni, Enterobacteriaceae Verona, Italy1999 SPM-1 P.aeruginosa Brazil2002 GIM-1 P.aeruginosa Germany2004 SIM-1 A.baumanni Korea2005 AIM-1 P.aeruginosa Austrailia2007 KHM-1 Citrobacter freundii Japan2008 NDM-1 K.pneumoniae, E. coli, Enterobacter cloacae India,UK2009 DIM-1 Pseudomonas stutzeri Dutch2010 Europe India Pakistan Japan Australia Kenya Oman United Kingdom, Sweden, Austria, Belgium, France, Netherlands, Germany Canada USA Taibei （carrier） 英国的感染人数已达70人以上，印度和巴基斯坦则有超过170人受感染 三、正确诊断是正确治疗 的前提 病人伴发热 感染性疾病非感染性疾病 病毒细菌结核真菌寄生虫 GG 疗效好疗效不好 停药或降阶梯调 整 根据耐药状况 经验性治疗 取相应 标本进 行病原 学检测 根据检测结果调整抗生素 手术后发热 术后感染引起发热 SSI SSI约占全部医院感染的15% SSI占外科患者医院感染的35%40% 肺部感染 泌尿系感染 血流感染（包括导管相关感染、败血症等） 其它原因引起的发热 中华医学会外科学分会。中华外科杂志。中华医学会外科学分会。中华外科杂志。20062006年年4444卷卷2323期期 -1594-1596-1594-1596页页 临床病例 患者，男，43岁 体检发现腹部肿块1周 2010年2月4日行“后腹膜肿块切除术”，术后当天出 现发热，先后予以 “头孢呋辛、亚胺培能、甲硝唑” 抗炎，腹腔引流脓性物，仍发热 2010年2月9日因肠瘘急诊行“剖腹探查术结肠肠段 切除回肠造瘘术”，腹腔引流，先后予以“泰能、 特治星、美平及万古、头孢美唑”抗炎 病检结果:腹膜后脂肪肉瘤 体温曲线 头孢呋辛 3.0gq12h 谱能 0.5gq8h 泰能 0.5g,q8h 哌啦西林/三唑巴坦 4.5g,q8h 替硝唑 0.8g,qd 甲硝唑0.5g，bid 肠瘘剖腹探查 手术 拔除颈内管 美平0.5g,q6h 万古1.0g,q12h 头孢美唑 2.0gbid 白细胞及中性粒细胞 CRP 2010-2-17腹部CT平扫 血培养 2010-2-19 血培养 2010-2-17 CVC管尖培养 2010-2-20血培养 宫颈癌术后病人 病人，30岁，宫颈癌术后10余天 术后诊断宫颈癌早期 每天体温39度以上 外周血白细胞2.310E9/L，CRP： 65mg/L 没有手术部位积液 没有置管 诊断及治疗方案？ 四、经验性用药如何选? 是否感染？Yes 感染部位？ 那种病原体可能性大？ 病毒？细菌？非典型病原体？结核？真菌？ 那类细菌?革兰阳性菌可能性大？阴性菌？ 阴性菌可能性大：肠杆菌科？非发酵菌？耐药性？ 产ESBLs?产AmpC酶?两种酶均产? 革兰阳性菌：金葡菌：MRSA？肠球菌？ 肺炎链球菌：青霉素是否高耐？ 病情的评估？ 确定给药方案 临床病情的判定 发热（38C）或低温（36C） 寒战 白细胞增多（计数大于10，000109/L，特别有“核 左移” 未成熟的或杆状核的白细胞） 粒细胞减少（成熟的多核白细胞6000，000病人 产ESBL大肠埃希菌引起社区发作性败 血症危险因素的多变量分析 Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8. 影响预后的因素 Clin Infect Dis. 2010 Jan 1;50(1):40-8. 联合用药的理由 补充单一用药的抗菌谱不足！ 协同作用如铜绿假单孢菌菌血症 减少耐药？ TapperHilfMendelsonIgraKuikka 多药联合治疗降低铜绿感染死亡率 Does combination antimicrobial therapy reduce mortality in Gram-negative bacteraemia A meta-analysis Lancet Infect Dis 2004; 4: 51927 68.18 26.57 26.67 13.33 26.83 79.41 46.51 44.44 14.29 40 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 死亡率 （%） 联合用药 单药治疗 全耐药铜绿假单胞菌（包括多粘菌素）的 治疗联合治疗 Antibiotic Combinations for Resistant Bacteria CID 2006:43 (Suppl 2) 临床联合治疗PDRPA： 头孢吡肟阿米卡星； 多粘菌素B抗假单胞菌碳青霉 烯类/氨基糖苷类/喹诺酮类/抗 假单胞菌内酰胺类 七、重视PK/PD参数的优化和 给药时机 0 AUC:MIC TMIC Cmax:MIC Concentration Time (hours) MIC 时间依赖性 TMIC 给药间隔 PK/PD参数 AUC：药时曲线下面积；Cmax ：高峰血药浓度 浓度依赖性 100%=%TMIC PK / PD parameters （ （g/mLg/mL） ） CmaxCmax MICMIC Time above MICTime above MIC BCBC MICMIC升高：升高： 时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短 Once-daily regimen Conventional (three-times daily regimen) Concentration (mg/L) 0 8 14 4 6 10 12 Time (hours) 01224204816 2 氨基糖苷类1日1次给药和1日量分3次给药的药时曲线 浓度依赖性杀菌模式给药方案优化 Nicolau DP et al. Antimicrob Agents Chemother. 1995;39:650655 Time （hours） 0481 2 1 6 20242832 （g/mL） 400 0.1 100 25 6.25 0.39 MIC Serum Concentration 1.56 内酰胺类3g q24h及1g q8h给药后药时曲线 1g,q8h 3g,q24h 时间依赖性杀菌模式给药方案优化 早期抗真菌治疗极大改善患者预后早期抗真菌治疗极大改善患者预后 Garey KW, et al. Clin Infect Dis. 2006;43:25-31 一一项在项在4 4个医学中心进行的队列研究结果个医学中心进行的队列研究结果(n=230)(n=230) 死亡率死亡率(%)(%) 自首次血培养阳性开始计时自首次血培养阳性开始计时 P P0.00090.0009 八、抗感染药物的临床应用 治疗性应用经验治疗 因无法确定感染的微生物，推断可能的病原体，参考本地区药敏监测结 果， 抗生素须覆盖所有可能微生物，常选用联合治疗或单一广谱抗生素 治疗性应用目标治疗 确定病原体，选用窄谱、低毒性的抗生素 预防性应用 预防用抗菌药物指征？ 感染危险性高 感染后果严重 Law #1 Law # 2 预防用用抗菌药物时机？ 不要过早/过晚使用 开刀时药物组织浓度应该达峰 在切口前30 内分钟给药，或在麻醉诱导期给药 Law # 3 预防性抗菌药物用什么？ 对于预计可能造成感染的微生物有效 无须清除所有潜在病原体 达到合宜组织浓度 低副作用、不昂贵、对正常菌群无负效应 预防性应用抗菌药物防止外科感染3个法则 The 6 laws of prophylactic antibiotic administration In prevention of surgical infection 用不用？ 何时用？ 用什么 ？ Types of stewardship 11.Cycling/rotation 12.Therapeutic substitution 13.Formulary intervention（restriction/add-on ） 1.General education 2.Guidelines 3.Clinical pathway 4.Expert approval of restricted drugs 5.Review/recommend changes to Abx therapy 6.Therapeutic drug monitoring 7.Audit and feedback 8.Compulsory order forms for restricted drugs 9.Compulsory interactive computer order form 10.Automatic antibiotic stop-order policy 调查超常使用药物 可能是继续教育的机会 限制性药物的强制计算机处方 强制性交互性计算机处方 自动停止医嘱 分级管理 专家会诊 InfectionInfection ControlControl AntibioticAntibiotic ControlControl VREMRSA ESBL K. pneumoniae Antibiotic Control and Infection Control: The Two Sides of the Resistance “Coin” Rekha Murthy. Implementation of Strategies to Control Antimicrobial Resistance Chest 2001;119;405-411 Control of Antibiotic Resistance Weinstein RA. Am J Med 1991;91(suppl 3B):180S 八、出现多重耐药菌株感染时 要充分发挥智慧 根据最新研究进展 根据临床经验 肺炎克雷伯菌产生的碳青霉烯酶KPC （Klebsiella Pneumoniae Carbapenemase） 2001年在美国北卡罗来纳州首次报道 属于A类2f组丝氨酸碳青霉烯酶-内酰胺酶 水解包括碳青霉烯类抗生素在内的所有-内酰 胺类抗生素,但对头孢他啶和头孢西丁相对较弱 酶抑制剂如克拉维酸有部分抑制作用 编码基因位于质粒上 已报道的KPC酶种类 KPCamino acid at position 49103239272 KPC-2Met (M)Pro(P)Val(V)His(H) KPC-3Met (M)Pro(P)Val(V)Tyr(Y) KPC-4Met (M)Arg(R)Gly(G)His(H) KPC-5Met (M)Arg(R)Val(V)His(H) KPC-6Met (M)Pro(P)Gly(G)His(H) KPC-7Ile (I)Pro(P)Val(V)Tyr(Y) KPC-8Met (M)Pro(P)Gly(G)Tyr(Y) KPC-9Met (M)Pro(P)Ala(A)Tyr(Y) KPC-10Met (M)Arg(R)Ala(A)Tyr(Y) KPC-11Met (M)Leu(L)Ala(A)Tyr(Y) /sites/entrez?db=nuccore&itool=toolbar 病 例 患者吴，男，65岁 体检发现胆总管下段占位半月 11.10行ERCP：十二指肠乳头癌 11.18行胰十二指肠切除术 11.19血压下降，剖腹探查：胰肠吻合口出血 12.30再次剖腹探查：肠系膜静脉出血 肝胆外科 SICU 抗菌药物选择 头孢他啶1.0，iv，q6h 安灭菌1.2，iv，q6h 磷霉素4.0，ivgtt，q8h 12.1512.24 最高体温曲线 12.18 血培养阴性 痰培养阴性 KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase) 1998年发现于美国的肺炎克雷伯菌 有多重的水解活性，如碳青霉烯类、青霉素类、 氨曲南、头孢菌素类等，但对头孢他啶、头孢西 丁水解力较低 可以被克拉维酸、三唑巴坦部分抑制 不被EDTA抑制，加Zn之后活性不增强 CodeBreakpointsNumber%R%I%SMIC50MIC90 AMKS=64 2471029 G256 G256 AMK联联合IMPS=64 244888132 IPMS=16 243313544128 IPM