2011多发性骨髓瘤课件

多发性骨髓瘤 multiple myeloma,MM 浆细胞病概述 浆细胞病是指浆细胞或产生免疫球蛋白 的B淋巴细胞过度增殖所引起的一组疾病， 血清或尿中出现过量的单克隆免疫球蛋白或 其轻链或重链片段为其特征。 浆细胞病 包括： 1. 浆细胞瘤 孤立性或多发性骨髓瘤、髓外浆细胞瘤、浆细 胞白血病 2. 原发性巨球蛋白血症 3. 重链病 4.原发性淀粉样变性 5.意义未明的单克隆免疫球蛋白血症 6.反应性单株免疫球蛋白增多症 免疫球蛋白 免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig）：具有抗体活性或化 学结构与抗体相似的球蛋白。 抗体（antibody，Ab）：是B细胞接受Ag刺激后增殖分化为 浆细胞所产生的，主要存在于血清等体液中，能与相应 Ag发生特异性结合，显示免疫功能的球蛋白。 Ag B cell plasma cell 免疫球蛋白 Ig类型 分泌型（secreted Ig, sIg）：主要存在 于血液、组织液和外分泌液中，发挥各种免 疫功能，即Ab。 膜 型（membrane Ig, mIg）：是B细胞膜 上的Ag受体BCR Ig的基本结构 Ig的基本结构： 是一个“Y”字型 的四肽链结构，由 两条相同的 H 链和 两条相同 L 链经二 硫键连接而成。Ig 的基本结构又叫Ig 的单体。 免疫球蛋白分子结构 v 目前对于免疫球蛋白分子已有了清楚的认识 ，Ig重链和轻链分别含450-550感个，211-217个 氨基酸残基。可变区由轻链的1/2或重链的1/4组 成，高变区是Ig与抗原特异性结合的部位，恒定 区占轻链1/2和重链3/4，CH1为遗传所在，CH2是 补体结合部位，参与火化补体。CH3与细胞表面的 Fc受体结合。 Ig重链的类别决定了Ig的类别，据此将Ig分为5类：IgG、IgA 、IgM、IgD、IgE L链：分子量约为25kD，由211-217个氨基酸残基构成。 有两种：链和链。 据此将Ig分为两型：型和型。 正常人Ig型型约为21 v免疫球蛋白IgV区的功能： 1、特异性识别、结合抗原。 2、免疫调节。 3、超抗体活性。 v免疫球蛋白C区的功能： 1、激活补体。 2、与细胞表面Fc受体结合。 3、通过胎盘。 多发性骨髓瘤 v指浆细胞异常增生的恶性肿瘤 v血清或尿液中出现单克隆免疫球蛋白或其他 成分（M蛋白） v正常免疫球蛋白受到抑制 v广泛溶骨病变或骨质疏松 v尿内出现本周氏蛋白 v贫血和肾功能损害 发病情况 v我国多发性骨髓瘤发病率约为1/10万 v发病年龄大多在50-60岁之间，40岁以下者 较少见 v男女之比为32 v在血液系统恶性疾病中约占10，占所有癌 症的1左右 病因和发病机制 v尚不明确。 v早期遗传学异常 染色体易位 核型异常 v白介素-6 （IL-6） v骨髓微环境与骨髓瘤细胞相互作用 vNF-kB和Notch信号通路 临床表现 v骨髓瘤细胞浸润与破坏引起的临床表现 1.骨骼破坏 骨痛、骨折、孤立性骨髓瘤 2.髓外浸润 淋巴结、肾、神经、口腔及呼吸道 3.浆细胞白血病 多数为IgA型 外周血浆细胞2109/L 临床表现 v血浆蛋白异常引起的临床表现 1. 感染 2. 高粘滞血症 3. 出血倾向 4. 淀粉样变性和雷诺现象 临床表现 v肾功能损害 游离轻链沉积于肾小管上皮细胞，使肾小管 细胞变性，功能受损 高血钙引起多尿、少尿 尿酸过多，高尿酸血症肾病 静脉肾盂造影可引起或加重肾功能损害 实验室检查 v血象： 贫血常见大于60%，多属正细胞性贫血。 血片中红细胞排列成钱串状（缗钱状叠连） 血沉显著增快 晚期有全血细胞减少 并可发现骨髓瘤细胞在血中大量出现 超过2.0109/L者，称为浆细胞白血病 v骨髓： 主要为浆细胞系异常增生（至少占有核细 胞数的15%常大于30%），并伴有质的改变。 免疫表型为CD38+ CD56+ CD138+，80%患者 IgH基因重排阳性。 v生化检查 1.M蛋白 蛋白电泳、免疫电泳、免疫球蛋白定量测定 M 蛋白是恶性浆细胞在骨髓内无节制的增殖并产 生的单克隆免疫球蛋白，检出此蛋白是诊断多发 性骨髓瘤重要的实验室据。M 蛋白含量多少常可 反应病情的轻重及疗效坏。 v2.本周蛋白( BJP) BJ P 检测对轻链的诊断是必不 可少的,并对MM 的诊断、鉴别和预后判断均 有一定帮助 。 v3.血钙、磷测定 广泛骨质破坏，出现高钙血症。 晚期肾功能减退，血磷也增高。 血清碱性磷酸酶一般正常或轻度增加。 v4.2 - MG、CRP 研究发现2 - MG、CRP 与MM 分期中 各指标有明显相关性，而与年龄、完全缓解 率无关。 2 - MG、CRP 异常升高，可预示早期 死亡，但不能预示治疗的反应。2 - MG主 要与骨髓瘤细胞负荷有关，而CRP 与IL - 6 水平有关，2 MG、CRP 作为MM 病情及 预后因素指标有一定的指导意义 v5.LDH 可反映肿瘤负荷的大小，与病情严重程度 相关。 v6. IL - 6 患者血清IL 6活性显著升高 v7.尿、肾功能检查 蛋白尿、血尿，肌酐、尿素氮、尿酸升高 v8.凝血酶调节蛋白( TM) v9. P170 糖蛋白 P170 糖蛋白是肿瘤细胞多药耐药 (MDR) 的重要特征。 MM 患者的多药耐药除P170 高表达以外 ，还存在其他参与机制，可能与非Pgp 介导 的MDR 有关，具体发生机制有待进一步研究 v10. Fas检测 sFas 对多发性骨髓瘤的发生发展、疗效 观察以及预后判断具有一定价值，通过调控 mFas 和sFas 受体的表达能促进细胞凋亡， 有可能成为一种新的治疗途径 影像学检查 X线照 片 CT MRI PET ECT 诊断标准 v国内诊断标准 1.骨髓中浆细胞15%，并有原浆或幼浆细 胞，或组织活检证实为浆细胞瘤 2.血清单克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出现 ：M蛋白IgG35g/l，IgA20g/L，IgM 15g/L IgD2g/L,IgE 2g/L尿中本周蛋白lg/24h 3.广泛骨质疏松和（或）溶骨病变 WHO诊断标准 v推荐WHO制定的诊断标准，确定多发性骨髓 瘤的诊断至少需要一个主要指标和一个次要 指标，或者至少包括（1）和（2）的3个次 要指标。 主要指标： v（1）骨髓中浆细胞明显增多，超过30。 v（2）组织活检证实为多发性骨髓瘤。 v（3）单克隆免疫球蛋白（M）蛋白的出现： M蛋白IgG35g/l，IgA20g/L，IgM 15g/L IgD2g/L,IgE 2g/L尿中本周蛋白lg/24h。 次要指标： v（1）骨髓中浆细胞增多（1030）。 v（2）血清中有单克隆免疫球蛋白，但未达 到以上标准。 v（3）溶骨性病变。 v（4）正常免疫球蛋白水平降低（20，计数 2.0x109/L。本病中约60为原发性，患者较年轻 ，起病急，肝、脾、淋巴结肿大发生率高，血小 板计数较高，而骨骼病变罕见，血清M蛋白量低， 治疗反应差，用VAD方案或烷化剂治疗仅部分有效 ，中位生存期6个月。40由MM转化而来者称为继 发性浆细胞血病，为MM的终末期表现。 v3骨硬化骨髓瘤(POEMS综合征) 以多发性神经 病变(polyneuropathy)、器官肿大(organomegaly 内分泌病变(endocrinopathy)、M蛋白 (monoeloprotein)和皮肤改变(skin changes)为 特征。神经病变为慢性炎症性脱髓鞘，可伴有明 显的运动障碍，脑神经一般不受累，自主神经系 统可有改变。50有肝肿大，但脾和淋巴结肿大 少见。可见皮肤色素沉着和多毛症，男子乳房发 育和睾丸萎缩及杵状指(趾)。无贫血而血小板增 多，骨髓内浆细胞70 gL， IgA50 gL，尿本周蛋白12 gL；进行性多 发性溶骨病变；Hb2.98mmolL。 v根据肾功能分为： A 血清肌酐176.8 umol/l 国际分期 分期 标准 平均生存期 I期 血清2微球蛋白5.5mg/L 29月 v细胞遗传和分子学特征作为判断预后的决定 性因素的重要性不断得到重视。经荧光原位 杂交或传统的G显带技术检出的染色体异常 与预后的关系如下： 遗传学异常平均生存期 t(4；14) t(14；16) -17p13 24.7月 -13q14 42.3月 其他异常 50.5月 MM治疗 v1.一般治疗 v2.化学治疗 MP、VAD、M2、TD、三氧化二砷（亚砷酸 ） 万珂 v3.沙利度胺、雷利度胺 v4.造血干细胞移植 v5.骨质破坏治疗：磷酸盐制剂 v6.放射治疗 局部放疗 为减轻疼痛、解除压迫症状， 可采用单次或分次放疗，剂量为8-10Cy；如 用于消除瘤体，剂量通常为30-35Gy。 全身照射 主要用于造血干细胞移植的预 处理。 7. 免疫治疗 v8.中医中药治疗 多发性骨髓瘤属中医“痹证”、“骨痹” 、“虚劳”等范畴。 其病因病机主要由于六淫外感、饮食、情 志、劳损等原因使阴阳气血失调，脏腑虚损 ，致气血失和，痰瘀互结，热毒内蕴而成。 痰瘀搏结，痹阻经络，气血运行不畅，筋骨 失养，则“不通则痛”；患者先天禀赋不足 ，肾精亏虚，或病久气血不足，肝肾阴亏， 脾肾阳虚，气血不达四末，经脉筋骨失于濡 养而致周身疼痛，则“不荣则痛”。 v脏虚毒瘀日久，故见腰痛、贫血；热毒内蕴 ，耗伤气血亦可致发热、贫血。即本病为本 虚标实证，以肾虚为本，热毒、气滞、血淤 、痰浊为标。 v解毒活血 壮骨通络综合治疗骨髓瘤 骨髓瘤患者初始检查 筛选检查 全血细胞计数（FBC）、ESR或血浆粘度 v血清或血浆电解质、尿素、肌酐、尿酸及白 蛋白 v血清或尿的电泳 v非同种型免疫球蛋白定量 v症状区域的X线摄片 确立诊断的检查 v骨髓常规骨髓活检 v血清与尿的免疫固定电泳 v骨骼检查 确定肿瘤负荷与预后的检查 v骨髓细胞遗传学或FISH分析 v血清和尿中免疫球蛋白定量 v钙 v白蛋白 v-MG v骨骼检查 v评估骨髓瘤相关器官损伤的检查 vFBC（贫血） v血清或血浆的尿酸、肌酐，肌酐清除率 v钙 白蛋白 v乳酸脱氢酶 vCRP v非同种型免疫球蛋白的定量 v骨骼检查 部分患者必须的特殊检查 v骨髓免疫组化或流式细胞仪 v维生素B12、叶酸测定 vMRI vCT vsCR （stringent CR）定义： FLC 比率正常以及免疫组化、免疫荧光证 实骨髓中无单克隆浆细胞+CR CR v血和尿免疫固定电泳阴性以及 v任何软组织浆细胞瘤消失以及 v 骨髓中浆细胞=50%以及 24-h 尿M蛋白降低 = 90% 或者24 h 尿M蛋白 = 50% v如血、尿中M蛋白未能检出，血克隆性FLC亦 未能检出，如基线骨髓浆细胞= 30%，骨髓 浆细胞降低 = 50% ； v除了上述标准外，如患者治疗前并发软组织 浆细胞瘤者，PR标准还需患者浆细胞瘤大小 减少 = 50% SD v(不推荐作为治疗有效的标准；疾病稳定最好代之 以TTP估计值描述) v不符合 CR, VGPR, PR 及疾病进展标准 PD 满足至少以下一项 v与基线值比较，血M蛋白升高 = 25% 和/或绝对 值升高 = 5 g/l； v尿M成分升高，和/或 (升高绝对值 = 200 mg/24 h）； v对于血、尿中无M蛋白者: FLC量超过25%，且绝 对值增高 10 mg/dl. PD 满足至少以下一项 v骨髓浆细胞比例增加25%，且绝对值 = 10% v出现新的骨质损害或软组织浆细胞瘤或原有 骨质损害增大或原有浆细胞瘤增大； v高钙血症 (纠正的血钙水平 11.5 mg/dl 或2.65 mmol/l) （明确由于浆细胞增殖导 致新的骨质破坏或浆细胞瘤增殖所导致的血 钙升高） 临床复发标准 1. 新出现的浆细胞瘤或骨质损害 2. 原有浆细胞瘤或骨质损害增加：长径宽 径 50% (并且至少 1 cm) 3. 高钙血症 (11.5 mg/dl) 2.65 mmol/l 4. Hb降低2 g/dl 1.25 mmol/l 5. 血肌