2011微生态儿科共识课件

微生态制剂儿科共识 目 录 前 言 国内临床使用的微生态制剂 微生态制剂在儿科适用范围 妈咪爱在儿科的临床应用 微生态制剂使用和评价中应注意的问题 微生态制剂的安全性 今后研究建议 前言 微生态学（Microecology） 是研究正常微生物群、环境与其宿主相互关系的一门新兴的生 命科学，目前的研究主要集中在肠道菌群与人体的关系方面。 p人体肠道中定植着400-500种（最近通过分子生物学技术 鉴定有1000余种），大约1013-1014个细菌，其数量约为人 体细胞总数的10倍。 p正常情况下肠道菌群与人体处于共生状态，肠道菌群正常 的形成与演替过程，以及维持相对的稳定状态对保护机体的 健康和防治某些疾病是必不可少的。 微生态制剂 p又称微生态调节剂，是根据微生态学原理，利用对宿主有 益的正常微生物或其促进物质制备成的制剂，具有维持或调 整微生态平衡，防治疾病和增进宿主健康的作用。 p在国外已经制定了相关药物临床效果的循证评价和使用指 南，但由于微生态制剂的作用具有显著的菌株特异性，而国 外所使用的益生菌菌株与国内不完全相同，基于国外产品制 定的评价和使用指南不适合于国内。 国内临床使用的微生态制剂 微生态制剂分为益生菌、益生元（原）和合生元（原）。 益生菌（probiotics）是指给予一定数量的、能够对宿主健康 产生有益作用的活的微生物。 益生元（prebiotics）是指能够选择性地刺激宿主肠道内一种 或几种有益菌的活性或生长繁殖，又不能被宿主消化和吸收的 物质。 合生元（synbiotics）是指益生菌与益生元制成的复合制剂。 益 生 菌 益生菌是目前临床使用最为广泛的微生态制剂 依据菌株的来源和作用机制分类 p原籍菌制剂 菌株来源于人体肠道原籍菌群，服用后可以直接补充原籍菌 ，发挥作用，双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、粪链球菌等。 p共生菌制剂 菌株来源于人体肠道以外，与人体原籍菌有共生作用，服用 后能够促进原籍菌的生长与繁殖，或直接发挥作用，如芽孢 杆菌、枯草杆菌等。 p真菌制剂 布拉氏酵母菌属真菌制剂，有其独特的作用机制。 原籍菌制剂 商品名通用名菌种和菌株cfu/包、袋或片 丽珠肠乐双歧杆菌活菌胶囊、散剂 青春型双歧杆菌（菌株 DM8504） 5107 培菲康 双歧杆菌三联活菌胶囊、散剂 长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、 粪链球菌 1107 贝飞达 双歧杆菌三联活菌肠溶胶囊 长双歧杆菌、嗜酸乳杆菌、 粪链球菌 1107 金双歧双歧杆菌乳杆菌三联活菌片 长双歧杆菌、保加利亚乳杆 菌、嗜热链球菌 5107 思连康 普乐拜尔 双歧杆菌四联活菌片 婴儿双歧杆菌、嗜酸乳杆菌 、粪肠球菌、蜡状芽孢杆菌 0.5107 常乐康酪酸梭菌二联活菌胶囊、散剂 酪酸梭状芽孢杆菌 CGMCC0313.1、婴儿型双 歧杆菌 1107 宝乐安酪酸梭菌活菌胶囊、片剂、散剂 酪酸梭状芽孢杆菌 CGMCC0313.1 1107 适怡酪酸梭菌糖化菌肠球菌活菌制剂酪酸梭菌、糖化菌、肠球菌1109 米雅酪酸梭菌片、散剂宫入菌(酪酸梭状芽孢杆菌) 8107 共生菌制剂 商品名通用名菌种和菌株cfu/包、袋或片 妈咪爱 枯草杆菌肠球菌二联活菌多 维颗粒 枯草芽孢杆菌、屎肠球菌1.5108 美常安 枯草杆菌肠球菌二联活菌胶 囊 枯草芽孢杆菌、屎肠球菌1.5108 抑菌生枯草杆菌活菌胶囊枯草芽孢杆菌 整肠生 地衣芽孢杆菌活菌胶囊、颗 粒、片剂 地衣芽孢杆菌（菌株 BL20386） 5108 爽舒宝凝结芽孢杆菌活菌片凝结芽孢杆菌TBC169 肠复康促菌生/肠复康片 蜡样芽孢杆菌（菌株 DM423） 4108 源首胶囊蜡样芽孢杆菌活菌制剂 蜡样芽孢杆菌（菌株 DM423） 乐复康蜡样芽孢杆菌活菌制剂 蜡样芽孢杆菌（菌株 DM423） 6108 真菌制剂 商品名通用名菌种和菌株cfu/包、袋或片 亿活布拉氏酵母菌散剂布拉氏酵母菌5109 益 生 元 主要指非消化性低聚糖（NDO），包括菊糖、低聚 果糖（FOS）、低聚半乳糖（GOS）、大豆低聚糖、 乳果糖等 主要应用于功能性食品和保健品 作为药物在临床使用的仅有乳果糖 微生态制剂在儿科适用范围 一、推荐作为主要药物使用的疾病 1、腹泻病 p益生菌能够通过补充肠道正常菌群、纠正菌群失调，分泌 抑菌或杀菌物质和增强肠道局部免疫反应有效地清除病毒和 细菌等机制，明显缩短腹泻病程、降低腹泻的严重程度，几 乎可以应用于所有的腹泻病 p绝大多数感染性腹泻病儿存在着肠道菌群紊乱。对轮状病 毒等病毒性肠炎，积极推荐早期使用双歧杆菌、乳杆菌、粪 链球菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物 p对细菌或真菌感染性肠炎，在给予敏感抗生素或抗真菌药 物治疗的基础上，推荐联合使用益生菌药物 一、推荐作为主要药物使用的疾病 抗生素相关性腹泻和肺炎继发性腹泻主要由肠道菌群紊乱所 致，积极推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌 、芽孢杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物 对艰难梭菌感染引起的伪膜性肠炎的防治，布拉氏酵母菌有 更可靠的证据支持 迁延性和慢性腹泻病病因复杂，但往往由于各种原因导致肠 道菌群紊乱，在排除特定病因以外，建议使用双歧杆菌、乳 杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉氏酵母菌等益 生菌药物 2、功能性胃肠道疾病 p功能性胃肠道疾病病因不明确 p益生菌具有酸化肠道、改善排便和调节肠道免疫炎症反 应的作用 p某些益生菌能够全面缓解肠易激综合征IBS的症状 p对功能性消化不良（小儿厌食症）、功能性便秘和功能 性腹痛，推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、枯草杆 菌、酪酸梭菌等益生菌药物 p此外益生元药物（乳果糖）对功能性便秘疗效确切，推 荐使用 一、推荐作为主要药物使用的疾病 2、功能性胃肠道疾病 肠易激综合征（IBS）是常见的功能性胃肠道疾病之一 近年的流行病学研究表明部分IBS患者发生在急性肠道感 染之后 并且IBS的发病与抗生素使用有关 IBS患者存在小肠细菌过度生长、结肠发酵异常和肠道菌 群失调 推荐使用双歧杆菌等益生菌药物 一、推荐作为主要药物使用的疾病 二、推荐作为辅助药物使用的疾病 1、肝胆疾病 p益生菌可以促进胆红素转化和排泄 p肝病患者往往存在肠道菌群紊乱，对肝病（包括婴儿肝 炎综合征）患者，推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌 和芽孢杆菌等益生菌药物作为辅助治疗 p防治高血氨，推荐使用乳果糖作为辅助治疗 微生态制剂在儿科适用范围 2、新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC） pNEC发病机制尚不确切 p新生儿，特别是早产儿肠道正常菌群定植延迟或缺乏，致病菌 过度生长繁殖可能是其发病的主要因素之一 p某些益生菌可以预防NEC的发生、降低其严重程度和死亡率 p对NEC的预防和治疗，推荐使用双歧杆菌制剂 p对早产儿或低体重儿喂养不耐受或喂养困难，部分报道使用双 歧杆菌、粪链球菌、枯草杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物取得 了一定的效果 二、推荐作为辅助药物使用的疾病 3、湿疹等过敏性疾病 p婴儿湿疹与遗传、食物过敏、肠道菌群紊乱以及肠道通透性 增加有关 p推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、枯草杆菌和酪酸梭 菌制剂作为辅助治疗 二、推荐作为辅助药物使用的疾病 4、乳糖不耐受 p双歧杆菌、乳杆菌和嗜热链球菌含有b-半乳糖苷酶，能够分解 乳制品中的乳糖，减轻乳糖不耐受病人的症状 p或在肠道中迅速分解乳糖，使乳糖不耐受患者不易发生腹泻等 症状 二、推荐作为辅助药物使用的疾病 5、炎症性肠病（IBD） pIBD包括溃疡性结肠炎（UC）和克罗恩病（CD），是一组 病因不明的慢性肠道炎症性疾病 p发病机制可能为肠道细菌和环境因素作用于遗传易感的人群 ，导致肠粘膜免疫反应过高所致 p益生菌在IBD治疗中的作用已成为研究的热点 二、推荐作为辅助药物使用的疾病 6、幽门螺杆菌感染 p在成人使用双歧杆菌、乳杆菌和粪链球菌制剂，联合抗幽门 螺杆菌三联或四联疗法，能够提高对幽门螺杆菌的清除率，减 少抗生素引起的副作用，在儿童可以试用 7、其他 p预防腹部外科手术后感染等并发症、减轻放疗及化疗病人副 作用以及预防医院获得性感染 p微生态制剂在儿科应用的疾病远远不止上述提到的范围 二、推荐作为辅助药物使用的疾病 p婴幼儿期是肠道菌群形成的关键时期，容易受到疾病、使用抗 生素、喂养方式、生活环境等因素的影响，而容易出现菌群紊乱 p菌群紊乱既可以引起感染等急性疾病，又与一些慢性疾病如过 敏性疾病等有关，对儿童的健康可能产生长远影响 p微生态制剂具有维持肠道菌群稳定、增强免疫功能、促进钙、 铁和各种维生素等吸收作用，在理论上对儿童有增进健康和预防 疾病的作用 p目前的确切证据有限，其实际效果有待更多的临床研究和观察 三、健康促进作用 微生态制剂使用和评价中应注意的问题 菌株特异性和剂量依赖性 p益生菌药物的作用具有明显的菌株特异性和剂量依赖性，即某 一菌株的治疗作用并不代表本属或种的益生菌均具有这一作用 多种菌与单一菌、活菌与死菌制剂的评价 p各种益生菌药物使用的菌株和剂量不同，目前很难评价多种菌 与单一菌制剂的优劣 p益生菌应该为活的菌株，而不包括死菌及其代谢产物 与抗生素合用问题 p若需同时应用抗生素，应加大益生菌剂量或错开服药时间，最 好间隔2-3小时以上 p布拉氏酵母菌、酪酸菌和芽胞杆菌制剂对抗生素不敏感，可以 与抗生素同时使用 个体化 p结合病人的具体情况，了解病人是否已经或有可能存在菌群紊 乱，是否有使用的指征 微生态制剂的安全性 微生态制剂的安全性 微生态制剂是比较安全的一类药物，迄今为止，在全球范围内 没有微生态制剂引起严重毒副反应的报道 目前对益生菌安全性的担心主要是药物所使用的菌株能否引起 潜在的感染，是否能携带和传递耐药性和能否产生有害的代谢 产物 双歧杆菌和乳杆菌是人体肠道正常菌群的主要菌种，也是目前 微生态制剂应用最多的菌种，在发酵乳制品中的长期应用已经 被证明了其安全性，极少有报道其潜在的致病性 肠球菌已成为医院内感染的重要病菌之一，其对万古霉素耐药 菌株日益增多，已经引起人们的密切关注。但至今国内未见到 使用微生态制剂引起感染和传播耐药的报道 今后研究建议 基础研究方面 p正常菌群与机体免疫和免疫相关性疾病 p正常菌群与感染及其相关性疾病 p正常菌群与机体代谢紊乱 临床研究方面 p微生态制剂对社区获得性和医院获得性感染的预 防、对高危人群过敏性疾病（包括食物过敏）的防 治、对新生儿坏死性小肠结肠炎防治研究等 p同一制剂不同剂量或不同疾病不同剂量的效果评 价，以及对市场上益生菌药物的安全性监测 p在进行临床效果评价时，最好采用多中心、随机 对照（RCT）或随机双盲安慰剂对照设计 妈咪爱在儿科的临床应用 腹泻 抗生素相关性肠炎 便秘 厌食 新生儿黄疸 乳糖酶缺乏和乳糖不耐受 过敏性疾病 妈咪爱对儿童常见疾病的治疗妈咪爱对儿童常见疾病的治疗 妈咪爱治疗婴幼儿秋季腹泻的临床研究 研究目的：用妈咪爱治疗RV肠炎的临床及菌群变化 研究对象： 健康对照组：30例 常规组：30例 妈咪爱组：30例 研究方法： 健康对照组： 常规组：常规治疗（包括抗病毒、补液、和对症等） 妈咪爱组：在常规治疗基础上，加用妈咪爱 观察指标：小儿腹泻会议评定标准 两组疗效比较 显效（例/%） 有效（例/%） 无效（例/%）总有效率（例/%） 妈咪爱组12（40%）14（46.67%） 4（13.33%）36（86.67%） 常规组9（30%）7（23.33%） 14（46.67%）16（53.33%） P1岁岁（n） 腹泻率（ n%） A组 头孢克肟 组 386115 27（23.47% ） 271 39（ 14.39%） B组 加妈咪爱 组 3381028（7.84%）236 14（5.93% ） 组别组别例数 1-3天腹泻率（ n%） 1-7天腹泻率 （n%） 重症腹泻率 （n%） A组 头孢克肟组 38611（2.85%）66（37.8%）7（1.8%） B组 加妈咪爱组 338022（13.77%）0 王询等，婴幼儿抗生素相关性腹泻临床分析 中外医疗，2008 NO.23 妈咪爱治疗小儿便秘112例临床观察 研究目的：妈咪爱治疗小儿便秘的临床观察 研究对象：随机对照 对照组：92例 妈咪爱组：112例 研究方法： 治疗组：妈咪爱口服 对照组：大黄碳酸氢钠片口服 观察指标： 显效：排便恢复正常，大便软1-2次/天 有效：排便间隔天数缩短1-2天1次 无效：临床症状与用药前相同 两组疗效比较 显效（例/% ） 有效（例/% ） 无效（例/% ） 总有效率（例/%） 治疗组112例51（45.5%） 58（51.8%）3（2.6%）109（97.3%） 对照组92例20（21.7%） 36（39.1%） 36（39.1%）56（60.8%） P0.05。用妈咪爱治疗后血 清胆红素明显降低P0.05，而对照组无明显变化。 组 别例数血清胆红素(mol/L) 妈咪爱组 对照组 治疗前 治疗前 治疗后 治疗后 20 20 8 8 129.4212.89 49.371.67 118.10110.68 106.6810.86 同济医科大学附属同济医院，新生儿科杂志2000（17）4，150 *P0.05 10000例 新生儿口服“妈咪爱”临床观察 *大连市妇产医院新生儿科 观观察例数 结结果 未出现现黄疸出现现黄疸 第一组组 生后即服妈妈咪爱爱者 共6000例3000例(50%) 3000例(50%) 程度轻轻，2-3天治愈 第二组组 生后三天服妈妈咪爱爱者 共2000例 400例(20%) 服药药后无黄疸 或很轻轻 1600例(80%) 服药药后第二天减轻轻， 大部分第三天消退 第三组组 生后三天以上出现现生 理性黄疸者 共2000例 黄疸极重者（经经皮胆红红素17mg/dl以上），服 药药后，大部分黄疸三天内减轻轻，6-7天治愈 ，极个别别患者需光疗疗。 妈咪爱是早期预防和治疗新生儿黄疸的良药 “妈咪爱”营养健肠功能临床观察 研究目的：观察妈咪爱对新生儿至3个月内小儿的生长发育和 健肠功能，以及对上感、肺炎、肠炎和脐炎的防治作用 研究对象：新生儿60例 研究方法： 观察组：32例，妈咪爱 1g/天 ，4-10内开始服用“妈咪爱 ”，连服3个月 对照组: 30例 指标： 体重、身高、大便次数、性质，有无腹泻及其他感染情况 对婴儿营养、健肠功能的临床观察(一） 正常新生儿服用妈咪爱 后消化道症状及疾病发生的比较 *北京妇产医院 对婴儿营养、健肠功能的临床观察(二） N=22 天数 体重（Kg) 正常新生儿服用妈咪爱 后体重增长比较 益生菌对婴儿湿疹预防作用的临床观察 研究目的: 现察生后6个月内口服益生菌对婴儿湿疹的预防作用 研究对象： 200 5 年 3月一12月出生的足月新生儿235例 对照组：119例 正常喂养 治疗组：116例 正常喂养+益生菌 研究方法： 对照组：正常喂养 治疗组：生后3d开始口服益生菌，每次半包，2次/d;3个月后每 次1包，2次/d，连续服用6个月 观察指标：湿疹发病率 组别组别例数婴婴儿湿疹例数百分率 观观察组组11924 20.69% 对对照组组11661 51.26% 广东省东莞市塘厦医院 林立等 儿科药学杂志 2007年第13卷第4期 国际益生菌研究进展 益生菌制剂研发最新进展 给药 体内 存活 临床 疗效 提高应对制备和储存以 及给药过程中所面临的 压力的耐受性 提高肠内定植力和耐受 力 通过对菌株的修饰靶向性 作用于特异病原体或毒素 提高预防或治疗效果 Six-Month Frequency and Proportion of Ever Experiencing Episode of Influenza-like Symptoms and Antibiotic Use During Intervention, 6个月干预期间发生流感样症状和抗生素使用的比例 *:placebo vs Lacto p0.05 #:placebo vs Lacto/bifido P0.05 Pediatrics 2009;124;e172-e179 发热咳嗽流涕使用抗生素 Symptom Duration According to Study Group During 6-Month Follow-up Period 6个月随访期间的症状持续时间 Placebo 安慰剂组剂组 Lactobacillus acidophilus 嗜酸乳杆菌组组 Lacidophilus/ Bifidobacterium lactis嗜酸乳杆 菌+双歧杆菌组组 N104110112 MeanSD,d平均天数6.57.34.5 4.73.4 3.7 Reduction vs placebo, % 相对对安慰剂组剂组 下降比例NA31.847.7 25th percentile, d111 50th percentile, d432 75th percentile, d1065 Pediatrics 2009;124;e172-e179 益生菌和过敏症 According to the “hygiene hypothesis,”atopy results from the imbalance between Th1and Th2 type immune responses. Microbial stimulation is associated with induction of interleukin (IL)-12 and Th1-type responses. 根据“卫生假说”， Th1和Th2型免疫反应的不平衡导致过敏症 。微生物刺激与诱发白介素IL-12和Th 1型 反应有关 Therefore, an early and more extensive colonization with aerobic bacteria in healthy infants could conceivably protect from development of atopy. 因此，可以确定早期和更为广泛的需氧菌在健康婴儿体内