慢性淋巴细胞性白血病 糖尿病酮症酸中毒课件

慢性淋巴细胞性白血病慢性淋巴细胞性白血病 （CLLCLL） 概述概述 l l 慢性淋巴细胞白血病简称慢淋（慢性淋巴细胞白血病简称慢淋（CLLCLL）：是由于单）：是由于单 克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大克隆性小淋巴细胞凋亡受阻、存活时间延长而大 量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终量积聚在骨髓、血液、淋巴结和其他器官，最终 导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。这类细导致正常造血功能衰竭的低度恶性疾病。这类细 胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不胞形态上类似成熟淋巴细胞，但是一种免疫学不 成熟的、功能不全的细胞。成熟的、功能不全的细胞。 l l CLLCLL是西方国家最常见的白血病类型，可占全部白是西方国家最常见的白血病类型，可占全部白 血病例的血病例的1/3.1/3.亚洲国家发生率较低，我国亚洲国家发生率较低，我国CLLCLL约占约占 白血病总数的白血病总数的3%3%以下。以下。90%90%以上的以上的CLLCLL发病年龄发病年龄 在在5050岁以上，男性发病率高于女性，男岁以上，男性发病率高于女性，男: :女女=2:1=2:1。 概述概述 l l 该病异质性强，该病异质性强， l l 有的终生无需治疗；有的终生无需治疗； l l 有的需立即治疗；有的需立即治疗； l l 有的缓慢进展而最终有的缓慢进展而最终 需要治疗。需要治疗。 l l 准确判断预后准确判断预后 是决定是否是决定是否 治疗和选择合适治疗的前提。治疗和选择合适治疗的前提。 病因病因 l l CLLCLL病因不详，目前尚无证据说明病毒、电离辐射可引起该病因不详，目前尚无证据说明病毒、电离辐射可引起该 类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关：类型白血病；但发现几种因素与该病密切相关： 遗传因素遗传因素 （种族和家庭性）及性别。（种族和家庭性）及性别。 1 1、 遗传因素遗传因素： CLL CLL或其他淋巴系统恶性疾病家族史者或其他淋巴系统恶性疾病家族史者 ，直系亲属发病率较一般人群高，直系亲属发病率较一般人群高3 3倍。倍。CLLCLL患者的亲属自身免患者的亲属自身免 疫病的发生率也明显增加。疫病的发生率也明显增加。 2 2、 染色体异常染色体异常 50%50%的的CLLCLL患者具有染色体异常，常累患者具有染色体异常，常累 及及1212或或4 4号染色体，号染色体，-8-8、i(7)i(7)、i(2p)i(2p)、t(13;21)t(13;21)、+18+18、6q-6q-、 14q-14q-、-X-X等异常均有报道。染色体异常与病程有关，疾病早等异常均有报道。染色体异常与病程有关，疾病早 期染色体异常占期染色体异常占20%20%左右，晚期病例可达左右，晚期病例可达70%70%。CLLCLL受累的受累的 染色体常涉及免疫球蛋白编码基因（如染色体常涉及免疫球蛋白编码基因（如1414号染色体的重链基号染色体的重链基 因）或癌基因因）或癌基因 临床表现 1、患者多系老年，90%50岁，男性多于女性。 2、起病缓慢，早期往往无自觉症状。 3、淋巴结肿大常首先引起患者注意。 4、有症状时可表现食欲减退、消瘦、低热、盗汗及贫血等 。 5、常见体征有淋巴结和脾肿大，肝轻度肿大。 6、肿大的淋巴结压迫引起的相应症状。 7、晚期病人可出现贫血，血小板减少、皮肤粘膜紫癜。 8、免疫功能减退引起的感染。 9、少部分患者并发AIHA、ITP。 实验室检查及诊断实验室检查及诊断 血象血象 l l 持续淋巴细胞增多。白细胞持续淋巴细胞增多。白细胞 10109/L;10109/L;，淋巴细胞占，淋巴细胞占50%50%以上以上,L,L绝绝 对值对值 5109/L5109/L（持续四周以上），以（持续四周以上），以 小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴小淋巴细胞增多为主。可见少数幼淋巴 细胞或不典型淋巴细胞，破碎细胞易见细胞或不典型淋巴细胞，破碎细胞易见 。中性粒细胞百分比降低。随着病情的。中性粒细胞百分比降低。随着病情的 发展，血小板减少，贫血逐渐明显。发展，血小板减少，贫血逐渐明显。 骨髓象骨髓象 l l 有核细胞增生活跃，淋巴细胞有核细胞增生活跃，淋巴细胞 40%40%， 以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨以成熟淋巴细胞为主。红系、粒系及巨 核系细胞均减少，伴有溶血时幼红细胞核系细胞均减少，伴有溶血时幼红细胞 可代偿增生。可代偿增生。 免疫分型免疫分型 l l 淋巴细胞具有单克隆性。源于淋巴细胞具有单克隆性。源于B B细胞者，细胞者， CD19、CD20、CD5、CD23(+)，Sig弱阳 性，其轻链只有其轻链只有 和和 链中的一种，其绵链中的一种，其绵 羊玫瑰花结试验阳性。约羊玫瑰花结试验阳性。约2%5%2%5%源于源于T T 细胞，细胞，CD2CD2、CD3CD3、CD8(CD8(或或CD4)CD4)阳性。阳性。 CD5CD5阴性。阴性。 l l 20%20%的患者抗人球蛋白试验的患者抗人球蛋白试验Coombs(+) ，但，但仅8%发生溶贫。 染色体染色体 l l 常规显带和荧光原位杂交（常规显带和荧光原位杂交（FISHFISH）分析）分析 分别发现，分别发现，50%80%50%80%的患者有染色体的患者有染色体 异常。异常。预后较好预后较好的染色体核型为的染色体核型为13q-13q-和和 正常核型；正常核型； l l 预后较差预后较差的染色体核型包括的染色体核型包括1212号染色体号染色体 三体、三体、11q-11q-和和17p-17p-；已检出的染色体异；已检出的染色体异 常还有常还有6q-6q-等。等。 基因突变基因突变 l l 免疫球蛋白可变区（免疫球蛋白可变区（IgVIgV）基因突变）基因突变（预 后好）发生在约发生在约50%50%的的CLLCLL病例中病例中 ，研，研 究显示究显示IgVIgV突变发生在经历了抗原选择的突变发生在经历了抗原选择的 记忆性记忆性B B细胞（后生发中心），此类病例细胞（后生发中心），此类病例 生存期长；而无此突变者预后较差，此生存期长；而无此突变者预后较差，此 类类CLLCLL起源于未经抗原选择的原始起源于未经抗原选择的原始B B细胞细胞 （前生发中心）。（前生发中心）。IgVIgV基因突变与基因突变与CD38CD38 的表达呈负相关。约的表达呈负相关。约17%17%的的B B系系CLLCLL存在存在 P53P53缺失缺失（预后不良），此类患者对烷化，此类患者对烷化 剂和抗嘌呤类药物耐药，生存期短。剂和抗嘌呤类药物耐药，生存期短。 诊 断 CLL特指B-CLL! T-CLL 2001 WHO 2008 WHO 2008 IWCLL 诊诊 断断 l l 临床表现临床表现 l l 外周血中持续性单克隆性淋巴细胞外周血中持续性单克隆性淋巴细胞 5109/L5109/L l l 骨髓中淋巴细胞骨髓中淋巴细胞 40%40% l l 根据免疫学表面标志根据免疫学表面标志 结合上述综合因素可以做出诊断和分类结合上述综合因素可以做出诊断和分类 临床分期临床分期 l l 淋巴结区包括：淋巴结区包括： 不论一侧或双侧头部和颈部，包括咽淋巴环；不论一侧或双侧头部和颈部，包括咽淋巴环；腋腋 窝；窝；腹股沟；腹股沟；可触及的脾脏；可触及的脾脏；可触及的肝脏。共计可触及的肝脏。共计5 5个区域个区域 l l 一般一般A A期患者无需治疗，期患者无需治疗，B B和和C C期患者应予化疗。期患者应予化疗。 分 期标标 准中数存 活期 A B C 血和骨髓中淋巴细胞增多，可有少于3个区域的淋巴 结肿 大 血和骨髓中淋巴细胞增多，可有3个或3个以上区域的 淋巴结肿 大 与B期相同外，尚有贫血（Hb：男7年 100g/LHb100g/L ，PLT10010PLT10010 9 9 /L/L 低危低危14-1714-17 . .淋巴细胞增多伴淋淋巴细胞增多伴淋 巴结肿大巴结肿大 B. B. 3 3个区域淋巴结肿个区域淋巴结肿 大大,Hb100g/L,Hb100g/L， PLT10010PLT10010 9 9 /L/L 中危中危5-75-7 . .淋巴细胞增多伴肝淋巴细胞增多伴肝 和和/ /或脾肿大或脾肿大 . .淋巴细胞增多伴贫淋巴细胞增多伴贫 血血 C. C. Hb30%；贫血定义为血红蛋白10 cm)10 cm)或进行性或有症状或进行性或有症状 的淋巴结肿大。的淋巴结肿大。 （4 4）进行性淋巴细胞增多，如）进行性淋巴细胞增多，如2 2个月内增多个月内增多50%50%。 （5 5）自身免疫性贫血和）自身免疫性贫血和/ /或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治或血小板减少对皮质类固醇或其他标准治 疗反应不佳。疗反应不佳。 （6 6）至少存在下列一种疾病相关症状：）至少存在下列一种疾病相关症状： （a a）在以前）在以前6 6月内无明显原因的体重下降月内无明显原因的体重下降10%10%。 （b b）严重疲乏）严重疲乏 如如ECOG PS2ECOG PS2；不能工作或不能进行常规活；不能工作或不能进行常规活 动动 。 （c c）无其他感染证据，发热）无其他感染证据，发热38.038.0，2 2周。周。 （d d）无感染证据，夜间盗汗）无感染证据，夜间盗汗1 1个月个月 Hallek M, et al.Blood,2008,111:5446 化学治疗化学治疗 l l 苯丁酸氮芥（瘤可宁，瘤可然）苯丁酸氮芥（瘤可宁，瘤可然）PP l l CTXCTX l l 氟达拉滨（氟达拉滨（FMD,FCFMD,FC） l l 其他嘌呤类药物还有喷司他丁。其他嘌呤类药物还有喷司他丁。 化疗能改善症状和体征，但不能延长生存和治化疗能改善症状和体征，但不能延长生存和治 愈本病。愈本病。 烷化剂耐药者换用氟达拉滨仍有效烷化剂耐药者换用氟达拉滨仍有效 。氟达拉滨和环磷酰胺联合式目前治疗复发难。氟达拉滨和环磷酰胺联合式目前治疗复发难 治性治性CLLCLL的有效方案。的有效方案。 并发症治疗并发症治疗 l l 感染感染 l l 自身免疫性溶血性贫血自身免疫性溶血性贫血 l l 血小板减少血小板减少 l l 明显脾大明显脾大 由于低丙种球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及患由于低丙种球蛋白血症、中性粒细胞缺乏及患 者老年，因此极易感染。严重感染常为致死原者老年，因此极易感染。严重感染常为致死原 因，应积极用抗生素控制感染。反复感染者可因，应积极用抗生素控制感染。反复感染者可 静脉注射丙种球蛋白。并发自身免疫性溶血性静脉注射丙种球蛋白。并发自身免疫性溶血性 贫血或血小板减少些紫癜者，可用糖皮质激素贫血或血小板减少些紫癜者，可用糖皮质激素 治疗。若仍无效且脾大明显者，可考虑脾切除治疗。若仍无效且脾大明显者，可考虑脾切除 ，手术后红细胞、血小板可能回升，但外周血，手术后红细胞、血小板可能回升，但外周血 中淋巴细胞变化不大。中淋巴细胞变化不大。 免疫治疗免疫治疗 l l 免疫治疗免疫治疗( (单克隆抗体）单克隆抗体） l l Rituximab: CD20Rituximab: CD20 l l Alemtuzumab: CD52Alemtuzumab: CD52 阿来组单抗是人源化的鼠抗人阿来组单抗是人源化的鼠抗人CD52CD52单克隆抗单克隆抗 体，几乎全部体，几乎全部CLLCLL细胞表面均有细胞表面均有CD52CD52的表达的表达 。阿来组单抗对。阿来组单抗对1/31/3氟达拉滨耐药的氟达拉滨耐药的CLLCLL患者患者 有效，但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效有效，但对肿瘤负荷高的淋巴结肿大患者效 果差。果差。 造血干细胞移植造血干细胞移植 l l 在缓解期，采用自体干细胞移植治疗在缓解期，采用自体干细胞移植治疗CLLCLL可可 获得较理想的结果，患者体内的微小残留获得较理想的结果，患者体内的微小残留 病灶可转阴，但随访至病灶可转阴，但随访至4 4年时约年时约50%50%复发，复发， 自体干细胞移植治疗自体干细胞移植治疗CLLCLL，可使部分患者长，可使部分患者长 期存活至治愈。但因患者多为老年人，常期存活至治愈。但因患者多为老年人，常 规移植的方案相关毒性大、并发症多，近规移植的方案相关毒性大、并发症多，近 年采用以氟达拉滨为基础的年采用以氟达拉滨为基础的NSTNST，降低了移，降低了移 植方案的相关毒性死亡率，可望提高存活植方案的相关毒性死亡率，可望提高存活 比例。比例。 CLLCLL预后因素预后因素 预后良好预后良好预后不良预后不良 IgVHIgVH突突变变状状态态2%2%突