抗胆碱能药物在copd治疗中的应用课件

抗胆碱能药物在抗胆碱能药物在COPDCOPD治疗中的应用治疗中的应用 2011.7.161Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 气体陷闭是COPD疾病进展的核心 1 抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位 2 从指南到临床 3 内内 容容 2 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 气体陷闭是COPD疾病进展的核心 1 抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位 2 从指南到临床 3 内内 容容 3 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech Clinical Course of COPDClinical Course of COPD Air Trapping Expiratory Flow Limitation Breathlessness Inactivity Poor Health-Related Quality of Life Hyperinflation Deconditioning COPDCOPD EXACERBATIONSEXACERBATIONS DisabilityDisabilityDisease progressionDisease progressionDeathDeath Reduced Exercise Capacity 4 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech COPDCOPD的气体陷闭和过度充气的气体陷闭和过度充气 吸 气 呼 气 正 常 5 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 气体陷闭对肺功能参数及症状的影响气体陷闭对肺功能参数及症状的影响 运动性呼吸困难 运动耐受性 6 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 即使是即使是轻度轻度COPDCOPD患者患者 EELVEELV占占TLCTLC比例在运动后显著高于静息时比例在运动后显著高于静息时 Batt et al. J Appl Physiol. 1991;70:223-230 EELV = 呼气末肺容量 7 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech Air Trapping Expiratory Flow Limitation Breathlessness Inactivity Poor Health-Related Quality of Life Hyperinflation Deconditioning COPDCOPD DisabilityDisabilityDisease progressionDisease progressionDeathDeath Reduced Exercise Capacity 气体陷闭是气体陷闭是COPDCOPD临床病程进展的核心临床病程进展的核心 FEV1不断下降标 志着气体陷闭加 重、COPD进展 8 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech Air Trapping Expiratory Flow Limitation Breathlessness Inactivity Poor Health-Related Quality of Life Hyperinflation Deconditioning COPDCOPD DisabilityDisabilityDisease progressionDisease progressionDeathDeath Reduced Exercise Capacity 气体陷闭是气体陷闭是COPDCOPD临床病程进展的核心临床病程进展的核心 COPD治疗 的核心 9 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech l 气流受限源于气道狭窄、小气道受压提前闭合 、肺泡弹性回缩力减退 l 气体陷闭发生于COPD患者静态和动态呼吸频 率加快时，因气流受限无法将吸入的气体尽可 能呼出 l 随着COPD疾病进展，FEV1进行性下降，气流受 限与气体陷闭也不断加重 l “呼气受限、气体陷闭、肺过度充气”是 COPD病程进展的核心，也是治疗的重要环节 小 结 10 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 气体陷闭是COPD疾病进展的核心 1 抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位 2 从指南到临床 3 内内 容容 11 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 普遍认同的普遍认同的4 4种种COPDCOPD发病机制发病机制 炎性机制 胆碱能神经受体分布异常、张力增高 氧化与抗氧化失衡 蛋白酶和抗蛋白酶失衡 Global strategy for the diagnosis, management, and revention of chronic obstructive pulmonary disease.(updated 2009) 中华医学会呼吸分会慢性阻塞性肺疾病学组. 中华结核和呼吸杂志 2007,30(1):8 12 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 迷走神经节后纤维终止于气道平滑肌和粘膜下腺 健康 有害物质：病毒、细菌、刺激物 清除 粘液 纤毛 上皮 紧密连接 有效摆动 杯状细胞刺激受体 Gibson et al. Respiratory medicine,.2003, p 173 13 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 支气管收缩反射对抗伤害性刺激 气道阻塞 炎症细胞 介质 支气管平滑肌 气道阻塞、咳嗽、咳痰 有害物质（尼古丁等） vagus 气道粘液、纤毛功能受损 14 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech COPD发病机制：迷走神经张力增高 1. Barnes PJ , NEJM 2000;343;4; P269-280 2. Barnes PJ , Am J Med. 2004;117(12A):24S32S. 气道粘液过度分泌 （慢性支气管炎） 有害物质 刺激迷走神经 乙酰胆碱释放 平滑肌收缩 气道痉挛 炎症细胞浸润 炎症介质释放 ? 15 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 迷走神经张力逐渐升高引起迷走神经张力逐渐升高引起COPDCOPD症状症状 健康 粘液纤毛功能不全 炎症 阻塞 并发症 (急性加重, 肺气肿, 肺心病、肺癌等) 吸烟 包年 咳嗽 咳痰 呼吸困难 健康状况下降 COPD症状 持续刺激迷走神经 16 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 迷走神经 粘膜下腺 副交感神经 ACh 副交感神经节 气道上皮 C.N.S. ACh ACh M受体 神经节 喉 食管 传入 C纤维 A-纤维 感觉器受体 刺激 (例如：吸烟) 气道的胆碱能神经控制气道的胆碱能神经控制 17 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 胆碱能性气道收缩是引起气体陷闭的主要可逆机制 Barnes PJ. Eur Respir Rev (1996) 节前纤维 副交感神经节 节后纤维 乙酰胆碱 气道平滑肌 烟碱受体 (+) M1-受体 (+) M2-受体 () M3-受体 (+) 18 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 正常 吸烟者COPD 0.0 0.1 0.2 0.3 M3-受体蛋白 M3/actin OD 比值 Caramori G et al COPD患者肺部的M3受体增加 p 20% increase FEV1 Response increases for smaller airways % 气道内层管腔面积增加 Airway Generations (2 mm diameter) % increase in intraluminal airway area with tiotropium 22 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech Hasegawa M et al: Thorax 2009 噻托溴铵 (18g 每天x 7 天) COPD 患者 吸气时的高分辨率CT图像 使用支气管扩张剂后 使用支气管扩张剂前 噻托溴铵扩张小气道的作用 23 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 小 结 迷走神经节后纤维终止于气道平滑肌和粘膜下腺 。在持续、低水平迷走神经刺激下，静息气道得 以保持一定的“张力” 迷走神经兴奋使乙酰胆碱释放，并与气道平滑肌 细胞和粘膜下腺杯状细胞上的M3受体相互作用 ， 导致平滑肌收缩、支气管狭窄及粘液生成和分泌 胆碱能神经高张力对于COPD气道狭窄起到重要作 用，是COPD气流受限的主要可逆部分，这也决定 了抗胆碱能药物在COPD治疗中的重要地位 24 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 气体陷闭是COPD疾病进展的核心 1 抗胆碱能药物在COPD治疗中的地位 2 从指南到临床 3 内内 容容 25 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 长效支气管扩张剂长效支气管扩张剂 指南推荐的指南推荐的COPDCOPD一线基本治疗药物一线基本治疗药物 I: I: 轻度轻度 FEVFEV 1 1 80%80% II: II: 中度中度 FEVFEV 1 1 79-50%79-50% III: III: 重度重度 FEVFEV 1 1 49-30%49-30% IV: IV: 极重度极重度 FEV FEV 1 1 30%30% 避免风险因素避免风险因素; ;接种流感疫苗接种流感疫苗 必要时，必要时，加用加用 短效支气管扩张剂短效支气管扩张剂 规律使用一种或多种长效支气管扩张剂规律使用一种或多种长效支气管扩张剂 康复治疗康复治疗 如果反复出现急性加重，如果反复出现急性加重， 加用加用 吸入性糖皮质激素吸入性糖皮质激素 如果出现慢性呼吸如果出现慢性呼吸 衰竭，衰竭，加用加用长期氧长期氧 疗疗, ,考虑考虑 手术手术 Global strategy for the diagnosis, management, and revention of chronic obstructive pulmonary disease.(updated 2009) 支气管扩张剂是控 制COPD症状的最主 要措施（A类证据） 26 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 噻托溴铵 PM (n=35) 时间 (小时) 9 AM 3 PM 9 PM 3 AM 9 AM 噻托溴铵 AM (n=37) 安慰剂 (n=33) FEV1 (L) P0.01 ，噻托溴铵早晚给药与安慰剂相比 Calverley PMA Thorax 2003;58:855860 噻托溴铵噻托溴铵2424小时持续扩张气道小时持续扩张气道 27 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 噻托溴铵对肺功能长期疗效的研究（UPLIFT) 多中心（470个试验点）、多国（37个国家）随机、 双盲、安慰剂对照的平行分组研究 2002年12月开始，为期4年 共纳入5993名患者 Tashkin DP,et al. N Eng J Med 2008;359:1543 28 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 月 HR=0.86 (0.81, 0.91) P0.0001 (log-rank test) 0 20 40 60 80 0612182430364248 急性加重的可能性 (%) 噻托溴铵对照组 急性加重降低 14% UPLIFT研究 噻托溴铵治疗4年显著降低急性加重的风险 HR = 风险比(95%可信区间) Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54 29 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 0 月 HR=0.86 (0.78, 0.95) P=0.002 (log-rank test) 10 20 30 40 0612182430364248 急性加重住院的可能性(%) 噻托溴铵 安慰剂 HR = 风险比(95%可信区间) Tashkin DP et al. UPLIFT Study Investigators. N Engl J Med 2008;359:1543-54 UPLIFT研究 噻托溴铵显著降低急性加重住院的风险 30 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech UPLIFT研究 噻托溴铵降低中度COPD患者急性加重 延长5.6个月 P0.0001 降低20% P0.0001 Decramer M et al. Lancet 2009. Epub 28 August. 31 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech UPLIFT研究:未使用维持治疗的患者 噻托溴铵推迟出现AECOPD首次出现时间 延长15.9个月 P=0.01 32 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech Month 0 6121824303642480 改善 * * * * * * * Difference: 2.9 4.0 units (P0.001 at all time points) 35 40 45 50 SGRQ 总分 (Units) TiotropiumControl 噻托溴铵治疗4年 提高COPD中度患者的生活质量 Decramer M et al. Lancet 2009. Epub 28 August. 对照组:继续原有治疗;其中55%使用LABA;57%使用ICS;44%使用ICS/LABA 思力华组:添加在原有治疗上;55%使用LABA;58%使用ICS;45%使用ICS/LABA 33 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 012243648 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 Time (Months) FEV1 (L) 支气管扩张剂前 FEV1 134 ml (P0.0001) 96 ml P0.0001 支气管扩张剂后 FEV1 Tiotropium Control Tiotropium Control P0.05 at all time points 噻托溴铵做为初始治疗噻托溴铵做为初始治疗4 4年年 持续改善支气管扩张剂前持续改善支气管扩张剂前, ,后后FEVFEV 1 1 Troosters et al. Am J Respir Crit Care Med 2009;179:A2467 UPLIFT研究中，入组前没有维持治疗的患者数据分析 34 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech Month 0 6121824303642480 改善 * * * * * * * Difference: 2.9 4.0 units (P0.001 at all time points) 35 40 45 50 SGRQ 总分 (Units) TiotropiumControl 噻托溴铵治疗噻托溴铵治疗4 4年年 提高提高COPDCOPD中度患者的生活质量中度患者的生活质量 Decramer M et al. Lancet 2009. Epub 28 August. 对照组:继续原有治疗;其中55%使用LABA;57%使用ICS;44%使用ICS/LABA 噻托溴铵组:添加在原有治疗上;55%使用LABA;58%使用ICS;45%使用ICS/LABA 35 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech UPLIFT主要结果 噻托溴铵组与对照组比较： 肺功能显著优于对照组 健康相关生活质量改善 急性加重次数减少 显著延缓首次发生病情恶化的时间 显著减少每年恶化次数 显著降低可导致住院的病情恶化的发生风险 良好的安全性 Tashkin DP,et al. N Eng J Med 2008;359:1543 36 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech “加拿大COPD最佳治疗研究” l比较单用噻托溴铵、噻托溴铵联合沙美特罗、噻 托溴铵联合沙美特罗/氟替卡松3种治疗方案治疗 中重度COPD l结果： l明显改善肺功能、生活质量 l住院次数明显减少 l噻托溴铵、沙美特罗、氟替卡松联用是最佳方案 Singh D,et al. Thorax 2008;63(7):592 37 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 大样本、长时间的临床试验 大样本、长时间的临床试验 美国为期1年的噻托溴铵与安慰剂比较的配 对研究 欧洲为期1年的噻托溴铵与溴化异丙托品比 较的配对研究 2个是为期6个月的噻托溴铵与沙美特罗、安 慰剂比较的研究 噻托溴铵qd可将FEV1谷值提高0.10.15L，将FEV1峰值进一 步提高0.150.20L 从这两个方面考虑，噻托溴铵对肺功能的改善要优于溴 化异丙托品qid，也优于沙美特罗bid CAZZOLA M，et a1Re Med 2005，99(5)：524528 38 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 南京四所医院多中心噻托溴铵研究结果 39 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 南京四所医院多中心噻托溴铵研究结果 殷凯生等.中华结核和呼吸杂志.2010,33(7):519 40 Dr.Qiu Chen-Zhongshan Speech 研究结果 噻托溴铵组用药后12周临床症状控制率为25.2， 有效率为65.1。对照组用