狼疮性肾炎的治疗精要课件

狼疮性肾炎的多靶点治疗 四川大学华西第二医院 SLE的诊断标准 1997年美国风湿病学会修订的SLE诊断标准 1.颊部红斑：遍及颊部的扁平或高出皮肤的固定性红斑，常不累 及鼻唇沟部位 2.盘状红斑：隆起的红斑上覆盖有角质性鳞屑和毛囊栓塞， 旧病灶可有萎缩性瘢痕 3.光过敏： 日光照射引起皮肤过敏 4.口腔溃疡：口腔或鼻咽部无痛性溃疡 5.关节炎： 非侵蚀性关节炎，累及2个或以上的周围关节， 以关节肿痛或渗液为特点 6.浆膜炎： 胸膜炎：胸痛、胸膜摩擦音、胸膜渗液 心包炎：心电图异常、心包摩擦音或心包渗液 7.肾脏病变：持续性蛋白尿 (大于0.5g/天或 +) 或细胞管型：红细胞、血红蛋白、颗粒管型或混合型管型 SLE的诊断标准 8. 神经系统异常：癫痫发作或精神异常，除外药物或已知的代谢紊乱 9. 血液学异常： 溶血性贫血伴网织红细胞增多 白细胞减少，至少两次测定少于4109/L 淋巴细胞减少，至少两次测定少于1.5109/L 血小板减少，少于100109/L(除外药物影响) 10.免疫学异常： 抗dsDNA抗体阳性/抗Sm抗体阳性/抗磷脂抗体阳性 11.抗核抗体： 免疫荧光法或其他相应方法检测ANA抗体滴度异常， 并排除了药物因素 注：符合其中4项或以上即可诊断为SLE。 狼疮性肾炎概述 狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN)是SLE累及肾脏而引起 的免疫复合物性肾炎 SLE患者 有临床肾脏受损表现者：50% 80% 常规肾活检有肾损者：80100 尸检发现率几乎达100% 长期以来，肾功能受损是SLE的主要死亡原因 狼疮性肾炎的诊断标准 SLE患者有下列任何一项肾脏受累表现者即可诊断： 蛋白尿蛋白尿 0.15g/24h0.15g/24h或或 4mg/(kg.hr)4mg/(kg.hr) 血尿血尿RBCRBC 5 5个个/HP(/HP(离心尿离心尿) ) 肾功能异常肾功能异常( (包括肾小球和包括肾小球和/ /或肾小管功能或肾小管功能) ) 肾活检异常肾活检异常 LN的病理类型（1982，WHO） I型 正常或微小病变型 临床多无肾炎表现 型 系膜增殖性 部分表现隐匿性肾炎 A型光镜下无系膜细胞增殖 B型光镜下有系膜细胞增殖 型 局灶增殖性 多表现轻中度肾炎 型 弥漫增殖性（最常见和严重） 75表现为肾病综合征 型 膜性病变性 80表现为肾病综合征 型 肾小球硬化性 LN的病理类型和治疗效果密切相关，肾脏病理检查对LN的治疗有指导作用 肾脏病理还可提供LN活动性的指标及慢性化的指标 重症LN 一般将型、型、V型、V+ 型和V+ 型称为重症LN。 重症LN传统疗法是采用激素联合一种免疫抑制剂如环磷酰胺（CTX） 、吗替麦考酚酯（MMF）或他克莫司（FK506），治疗缓解率低，预 后差，5年终末期肾病（ESRD）发生率约为15%。 多靶点概念 2005年由黎磊石院士提出 是针对重症LN患者的多靶点免疫疗法，简称多靶点：即联合应用激 素、吗替麦考酚酯（MMF）和他克莫司（FK506）。 利用不同药物作用于LN免疫机制不同环节的协同作用提高疗效，并 通过减小药物剂量减少副作用发生。 吗替麦考酚酯（MMF） 吗替麦考酚酯：简称MMF，商品名骁悉。 药理学：MMF是霉酚酸（MPA）的酯类衍生物。MPA 是高效、选择性、 非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶 (IMPDH) 抑制剂，可抑 制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。对淋巴细胞具有高度选择作用。 包装规格：250mg*40粒/盒 生产厂家：上海罗氏制药 价格： 优点：无明显的肝肾毒性及骨髓抑制 常见不良反应：胃肠道反应 贫血和白细胞减少 机会感染轻度增加 可能诱发肿瘤（皮肤癌） 动物试验证实有致畸作用 药物相互作用：不能与硫唑嘌呤同时使用 同时服用制酸剂时，MMF的吸收减少 儿童用药的有效性和安全性尚未确定 吗替麦考酚酯（MMF） 他克莫司（FK506） 他克莫司：又名FK506，是一种新型强效免疫抑制性大环内酯类抗生素 。 临床应用：主要用于抗移植排斥反应，也可用于治疗系统性红斑狼疮、 类风湿性关节炎等自身免疫病。 药理学：抑制T细胞的活化作用以及T辅助细胞依赖B细胞的增生作用。 也会抑制如白介素-2、白介素-3及-干扰素等淋巴因子的生成与白介 素-2受体的表达。 不良反应：高血压（经常性） 心绞痛、心悸、渗液（偶发生） 包装规格：1mg*50粒/盒 生产厂家：成都川抗万乐药业有限公司 价格： 多靶点疗法的研究发展 2008年7月2日，国际最顶尖的肾脏病刊物-美国肾脏病学会杂 志(JASN)的电子版，正式发表了黎磊石、刘志红的题为成功 应用多靶点疗法治疗重型狼疮性肾炎的研究报告，在国际医 学界引起了震动。 2009年5月，黎磊石和刘志红院士牵头发起了多靶点治疗LN的 多中心（全国28个肾脏病中心）、前瞻性、随机对照临床研究 。 多靶点疗法的研究发展 该研究以多靶点为治疗组，间断静脉注射CTX为对照组，以完 全缓解率（尿蛋白完全消失，血浆蛋白和肾功能正常）为主要 疗效指标。 计划入组396例重型LN患者（包括、+和+ 型），现已入组270例患者，其中130例治疗时间超过6个月。 多靶点疗法入组标准 1.符合美国风湿病协会的系统性红斑狼疮的诊断标准的活动性 狼疮患者，SLE-DAI10分；年龄18-60岁，性别不限； 2.入组前12周行肾活检，病理类型为活动性型、+型及 +型LN，慢性化指数（CI）3； 3.型、+型及+型:蛋白尿1.5g/24h，伴或不伴活 动性尿沉渣表现（尿沉渣红细胞计数 10万/ml，或白细胞 5个/HP，或出现红细胞管型）； 4.经伦理委员会批准通过，签署书面知情同意书。 多靶点疗法排除标准 存在以下临床情况不纳入研究： 1.血清肌酐265.2umol/L，或肌酐清除率30ml(min1.73m2); 2.肝酶或总胆红素超过正常上限2倍以上； 3.糖代谢异常，定义为空腹血糖6.1mmol/L和进食2h后血糖 7.8mmol/L； 4.3个月内使用过MMF、CYC、FK506、环孢霉素A 、丙种球蛋白静脉注 射、大剂量甲泼尼松龙冲击治疗； 5.已知对MMF 、CTX、FK506或糖皮质激素中的任何成分过敏或有禁忌 症； 多靶点疗法排除标准 6.目前或以往有： a.在随机分组前3个月内有活动性乙肝（包括大三阳或小三阳）、丙肝 、肺结核、巨细胞病毒、真菌或HIV感染； b.在随机分组前3个月内有未愈的活动性消化道溃疡； c.滥用毒品或酗酒；明显营养不良（体质量指数） 18.5(kg/m2)或 体 重45kg; 7.其他活动性疾病： a.如严重的心血管疾病; b.慢性阻塞性肺病或需要应用口服激素治疗的哮喘; c.排除SLE活动导致的骨髓抑制:白细胞计数3109/L，绝对中性粒细 胞计数1.3109/L，血小板计数50109/L； 8.存在狼疮性脑病等危及生命的并发症。 合并用药 血压控制：两组患者均口服颉沙坦80mg/d，要求血压在120/75mmhg，必 要时加用二氢吡啶钙拮抗剂、受体阻滞剂、利尿剂或受体阻滞剂， 但不增加颉沙坦剂量或加用ACEI 可使用药物：利尿剂、抗凝剂、红细胞生成素及粒细胞集落刺激因子等 避免使用药物：大环内酯类抗生素、氟康唑、利福平、苯巴比妥及卡马 西平等 禁止使用药物：来氟米特、甲氨喋呤等免疫抑制剂 多靶点治疗疗效判断 主要指标为完全缓解率：尿蛋白0.4g/24h、血清白蛋白35g/L、 血肌酐正常 次要指标为部分缓解率、不良反应发生率、尿蛋白和免疫学指标的 变化 部分缓解：尿蛋白较基础值减少50%以上且尿蛋白3.5g/24h、血清 白蛋白30g/L和血肌酐稳定（升高不超过基线值25%） 多靶点疗法治疗方案 采用激素、MMF和FK506三联治疗 诱导治疗期：时间为6-9个月 甲泼尼龙0.5g ivgtt qd*3天 口服泼尼松：0.8mg/kgd，最大量45mg/d，4周后减量，每2周减5mg/d 至20mg/d，再每2周减2.5mg/d，直至每日10mg维持 MMF诱导期治疗剂量0.5g po q12h，根据血吗替麦考酚酯浓度调整剂量 FK506诱导期治疗剂量2mg po q12h，根据FK506血药谷浓度调整剂量 多靶点疗法治疗方案 6-9个月完全缓解，进入维持期治疗，继续多靶点维持: （MMF减为0.5-0.75g/d，FK