巨和粒血液科最新幻灯片课件

重组人白介素11在血小板减少 领域的临床研究进展 齐鲁制药有限公司 于海玲 2013年6月25日 血小板减少症病因 血小板数量减少是出血性疾病最常见的病因。血小板 减少症按病因分为： 血小板破坏与消耗增加： 免疫性血小板减少症（ITP） 弥散性血管内凝血（DIC） 肝素诱发的血小板减少症（HIT） 其他药物诱发血小板减少症 血小板生成减少 AA，AL，放化疗骨髓抑制，感染 血小板分布异常：脾亢 阮长耿. 血小板减少症的研究进展. 中华医学会第八次全国血液学学术会议论文汇编;2004年 血小板减少症的治疗 病因治疗：如ITP应用糖皮质激素、丙种球蛋白等 血小板输注：2007-2009年美国ASH有关血小板输注： 预防性血小板输注的阈值为患者血小板计数10109/L。化疗 、骨髓移植、骨髓自身因素(如再生障碍性贫血或骨髓增生异常综 合征)引起的血小板减少 治疗性血小板输注仅推荐用于有严重出血或预期有侵入性的 介入操作时 -脑部手术时要求血小板计数不低于100109/L -其他侵入性操作或是创伤手术时要求血小板计数在50 100109/L水平 血小板生长因子：刺激造血细胞的增殖和分化，如白介素-11 其他 IL-1 IL-3 IL-6 白细胞介素-11（rhIL-11，巨和粒） 血小板生成素（rHuTPO，特比澳） 罗米司亭（Romiplostim，Nplate ） 艾曲波帕（Eltrombopag，Promacta） 巨核细胞生长因子（MGDF） 5-HT 血小板生长因子 FDA仅批准3个产品上市 特比澳 产生中和性抗体，与内源性TPO交叉反应 III期临床对74例患者在治疗周期接受了抗体动态检测，3例患者 （4%）于给药后第21天和第28天的血清中检测出低滴度（1:5 ）中和抗体 诱导血小板活化，引起高凝倾向 使用TPO后，患者血小板数量增加、凝血活性增强、血小板功 能改变。Fanucchi等已连续报道了数例使用rhTPO发生深静脉 血栓，高凝状态患者禁用 骨髓网状纤维增生 特比澳说明书 白介素-11多效性细胞因子 选择巨和粒的理由： 升高血小板，延缓骨髓脂肪化进程、无血栓、无中 和抗体风险 血小板生成促进因子在巨核系血小板 生成各阶段的作用图 武警上海市总队医院, 重组人促血小板生成素与重组人白细胞介素-11 治疗肿瘤患者血小板减 少症的疗效比较, 实用肿瘤杂志2010年第25卷第3期 rhTPO、rhIL-11这两种因子增加血小板作用的靶细胞不同 rhTPO组血小板开始恢复时间略早于rhIL-11组，但巨和粒停药后血小板数更 稳定，两组在血小板减少持续时间没有显著差异 提示二者总体升血小板效果无差异 rhIL-11剂量耐受性试验 16例乳腺癌患者入组，接受大剂量 化疗 rhIL-11疗效呈剂量依赖性，剂量越 高，疗效越好（p0.05 沈志祥, 等. 重组人白细胞介素-11对急性白血病患者诱导化疗后血 小板恢复的影响. 中华血液学杂志, 2006, 3 (27): 190-192. 重组人白介素-11对急性髓性白血病巩固化疗血小板 输注的随机、对照、双盲II/III期多中心临床试验 急性髓性白血病患者首个 完全缓解后行巩固化疗后 （n=73） 安慰剂 （n=37） 试验组 rhIL-11（n=36） 1:1 随 机 研究终点： 评估白介素-11对血小板输注依赖性的影响 Kensuke Usuki, at el. A Multicenter Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Late Phase II/IIIStudy of Recombinant Human Interleukin 11 in Acute Myelogenous Leukemia. International Journal of HEMATOLOGY, 2007;85:59-69. 化疗后24小时内rhIL-11皮下注射，连 用14d 化疗方案为BHAC-EDM或MA方案 研究结果 Kensuke Usuki, at el. A Multicenter Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Late Phase II/IIIStudy of Recombinant Human Interleukin 11 in Acute Myelogenous Leukemia. International Journal of HEMATOLOGY, 2007;85:59-69. 组别50 g/kg GroupPlacebo GroupP 血小板输注（次 ） 3.01.76 times3.92.35 times0.049 感染性发热 （次 ） 66.7%89.2%0.018 口腔炎2.8%21.6%0.0012 白介素-11能够降低血小板输注的依赖性，减少化疗所致 感染的发生率 Disease-free survival and Overall survival 中位随访至第14.5个月，试验组中位DFS 为12.0个月 (95% CI, 8.0-16.0个月），安 慰剂组 DFS为12.0个月(95% CI, 8.0-14.0 个月) ，P =0.96，提示白介素-11不能显著 延长DFS Kensuke Usuki, at el. A Multicenter Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Late Phase II/IIIStudy of Recombinant Human Interleukin 11 in Acute Myelogenous Leukemia. International Journal of HEMATOLOGY, 2007;85:59-69. 试验组中位生存期为15个月（95% CI, 11.0- 19.0 个月)，安慰剂组为 15.0个月 (95% CI, 10.0-18.0个月), P =0.60，提示白介素-11不 能显著延长OS 巨和粒治疗ITP ITP诊治中国专家共识修订版流程图 病史、查体、血常规、血涂片、X线胸片、B超、风湿系列、 APA、HIV/HCV、抗甲状腺抗体、骨髓等 ITP 紧急治疗：血小板输注、 IVIg、大剂量激素、Fa 观察 BPC30109/LBPC10109/L 无出血严重出血或存在出血风险 一线治疗：糖皮质激素（HD-Dex 或泼尼松）或IVIg 二线治疗：硫唑嘌呤（Azathioprine） 环孢素（Cyclosporin A） 达那咗（Danazol） 抗CD20单克隆抗体（Rituximab） 脾切除（Splenctomy） 促血小板生成药物 长春碱类（Vinca alkaloids ) 非常规治疗：环磷酰胺（Cyclophosphamide） 联合化疗（Combination chemotherapy） 霉酚酸酯（Mycophenolate mofetil） 干细胞移植（ HSCT ） BPC30109/L，无出血 BPC30109/L，有出血 诊断再评估 骨髓、MAIPA 观察 BPC30109/L，有出血 BPC30109/L，无出血 BPC30109/L，有出血 BPC10109/L，无出血 观察 白介素-11治疗慢性难治性特发性 血小板减少性紫癜的临床观察 陈曙平, 陈方平, 等. 重组人白细胞介素-11治疗慢性难治性特发性血小板减少性紫癜的 临床观察.中国医学工程, 2006; 14 (4): 417-418. 经糖皮质激素和免疫抑制剂治疗 或切脾无效的慢性难治性ITP 患者（n=32） IL-11 50g/kgd, SC, 14d 。 若血小板达正常或者明显 副反应，未达14 d停药 研究终点：疗效和安全性 患者基线特征： 男20例，女12例 年龄2367岁，中位数45岁 疗程6个月 经正规糖皮质激素和免疫抑制剂(长春新碱，大剂量静脉用丙种球蛋白 )治疗或者切脾无效 研究结果血小板计数的动态变化 陈曙平, 陈方平, 等. 重组人白细胞介素-11治疗慢性难治性特发性血 小板减少性紫癜的临床观察.中国医学工程, 2006; 14 (4): 417-418. 15.3 38.6 52.6 66.5 p50x109/L） 60.5% 完全有效率 （血小板计数 100 x 109/L） 39.5% 中位起效时间35天 中位随访18月（3-49）55%(16/29)复发，14例需要进一步治疗 Francesco Zaja , etal. Eur J Haematol. 2010;85(4):329-34 结论：低剂量rituximab 治疗ITP的疗效与标准 剂量rituximab的疗效相似，但起效稍慢 IL-11+小剂量Rituximab， 一种新的解决方案？ 立题依据 利妥昔单抗可以去除B细胞，相当于药物切脾，rhIL-11可 以促进血小板生成，机制上二者互补； 从作用的时间窗上看，利妥昔单抗起效慢，起效时间约 为35天，起效前血小板很低，出血风险较大。采用rhIL- 11治疗，起效非常快，使用后相当一部分患者血小板很 快就有反应，所以作用时间窗上也是互补的； 2个药物作用机制互补，作用时间窗互补，因此，rhIL-11 联合利妥昔单抗可能克服利妥西单抗起效缓慢缺憾，规避 出血风险，成为潜在的合理用药选择 重组人白介素-11（rhIL-11）联合小剂量 利妥昔单抗治疗激素无效/复发原发免疫性 血小板减少（ITP）的多中心临床研究 （INCRITOP，ClinicalT Identifier: NCT01317966） 序号研究单单位负责负责 人（按音序）入组组病例（例）已完成Ongoing 1山东东大学齐鲁齐鲁 医院侯 明88 2北京朝阳医院陈陈文明11 3苏苏北人民医院顾顾 健321 4北京大学人民医院江 滨滨321 5北京大学第三医院克晓晓燕0 6第三军军医大学新桥桥医院 孔佩艳艳 张张 曦 0 7中山大学第一附属医院李 娟11 8天津医科大学总总医院邵宗鸿鸿13211 9临临沂市人民医院孙孙桂珍22 10 烟台毓璜顶顶医院王笑蕾11 11 山东东省立医院王 欣22 12 上海市第一人民医院王 椿0 13 江苏苏省血液研究所吴德沛22 14 山东东省中医院徐瑞荣321 15 青岛岛大学医学院附属医院赵赵洪国0 16 浙江省中医院周郁鸿鸿44 17 浙江大学第二医院张晓红张晓红0 442816 2011年1月13日召开启动会 研究结果 目前共入组44例患者，已完成治疗共28例患者，正在接 受治疗的共16例患者 25例患者可评估疗效，CR 11例，R 9例，NR 5例，总 有效率80% 缓缓解率CRRNRRR 病例数119580% 患者的一般临床资料 性别男12例、女13例 年龄（中位数 ） 43y（16y-67y） 血小板数值动态变化及中位数 起效时间 中位起效时间D11 患者编号CR1CR2CR3CR4CR5CR6CR7CR8CR9CR10CR11 起效时间D11D4D4D7D11D4D7D14D7D14 D11 患者编号CR12CR13CR14R1R2R3R4R5R6R7R8 起效时间 D22D7D7D11D22D11D11D11D4D4D18 疗效维持时间（中位数） CR组：7个月（40天-11个月） R组：83天（2个月-9个月） 总疗效维持时间：5个月（40天-11个月） 疗效维持 15例PLT30109/L，其中11例超过100109/L 5例复发：2例达到CR后分别维持了40天和2个月复发， 其中1例患者复发后行脾切除术，再次达到CR，且维持 至今；3例达到R后分别维持了60天、75天和90天复发 不同疗效组与年龄关系 CR组中位年龄是32.5岁（范围16-65岁） R组中位年龄是49岁（范围20-64岁） NR组中位年龄是33.5岁（范围26-67岁） 不同疗效组与病程关系 CR组病程中位数：5.5个月（范围1个月-5年）； R组病程中位数：28个月（范围2个月-9年）； NR组病程中位数：6年（范围3年-11年）。 巨和粒在AA领域的应用 rhIL-11治疗AA的机理 再生障碍性贫血的发病机制通常概括为“种子、虫子和土壤”学 说。 研究认为一方面造血微环境的异常免疫导致造血前体细胞 衰竭，另一方面干祖细胞的异常继发造血微环境功能紊乱 IL-11协同IL-3、SCF等因子能够促进原始祖细胞的增殖，在造 血微环境中能旁分泌和自分泌生长因子，改善造血微环境 IL-11可作用于T细胞，介导免疫抑制效应 IL-11还可抑制骨髓脂肪组织的增生，延长骨髓细胞培养的存 活期，延缓骨髓纤维化进程，这对于AA患者具有重要的意义 重组人白介素-11治疗再生障碍 性贫血血小板减少的临床观察 再生障碍性贫血血 小板减少患者(n=94) rhIL-11治疗 25ug/kgd或50ug/kgd，SC， 连用14-21日，每月为一个疗 程，重复三个疗程 用药方法： 治疗期间，如连续2次血常规检查血小板计数100109/L，即 终止临床试验，但希望患者能继续。 治疗期间，当血小板计数20109/L时，输注单采血小板。如 具体情况需要，可以输注血球及其他细胞生长因子等 急、慢性AA患者可使用其它治疗AA的药物，但不能使用其它 rhIL-11制品 研究终点：有效性、安全性 王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察 .中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711. 研究结果 血小板计数变化： 治疗前的中位血小板计数11（1-30）109/L 一个疗程后的中位血小板计数18（2-106）109/L 两个疗程后的中位血小板计数33（3-110）109/L 三个疗程后的中位血小板计数51（2-124）109/L 血小板输注单位变化 第一个疗程输注的单采血小板计数为8.5（4-14）单位 第二个疗程输注的单采血小板计数为7（1-12）单位 第三个疗程输注的单采血小板计数为5（0-9）单位 血小板计数上升血小板输注需求下降 王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察 .中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711. 出血症状和体征变化 出血症状和体征（皮肤、黏膜和内脏）得到了显著改善 王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察 .中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711. 疗效评估 显显效 （%） 显显著进进 步（%） 进进步 （%） 无效 （%） 总总有 效率 一个 疗程 0（0）2（2.3）5（5.9）78（91.8）8.2% 两个 疗程 1（1.4）3（4.2）6（8.4）61（85.9）15.5% 三个 疗程 2（3.4）6（10.2）8（13.5）43（72.9）27.1% 王爱华, 沈志祥, 冯莹, 等. 重组人白介素-11治疗再生障碍性贫血血小板减少的临床观察 .中华血液学杂志, 2010, 31: 719-711. 巨和粒治疗口腔粘膜炎 放化疗所致口腔黏膜炎 大剂量放疗和（或）化疗、造血干细胞移植预处理所致口腔 黏膜炎（OralMucositis,OM），在77%的患者中发生1 1.GarfunkelAA.OralmucositisThesearchforasolution.NEnglJMed,2004,351(25):2649 主要表现为口腔黏膜红斑、溃 疡、坏死及假膜 引起疼痛、感染、营养不良 影响患者生存质量和对治疗的 依从性 严重者可导致治疗计划中断 白介素11作用机制1：下调炎症反应 上皮细胞可表达IL-11和IL-11R 在某些受损组织中，上皮细胞分泌大量的IL-11，可能参与了受损组 织的炎症反应，IL-11能够选择性地降低促炎症因子TNF-、IL-1和 干扰素等的表达，通过免疫调节作用调节巨噬细胞和T细胞的活性， 减少多种前炎性介质的出现 白介素11作用机制2：维持上皮细胞动态平衡 Representative light photomicrographs of colonic specimens obtained from HLA- B27 transgenic rats treated orally with enteric-coated rhIL-11 (A) or placebo (B) for 2 weeks. A, treatment with rhIL-11 reduced the inflammatory cell infiltrates and restored normal crypt architecture. H 32(12): 948-950. 共识推荐有指征的治疗 化疗所致白血 病/淋巴瘤血 小板减少 无活动性 出血症状 有活动性 出血症状 PLT介于（1050）109/L PLT10109/L PLT50109/L 使用rhIL-11 血小板输注rhIL-11 或rhIL-11 血小板输注rhIL-11 1.马军. 重组人白细胞介素11在血液病实体瘤血小板减少症合理应用的专家共识. 中华肿瘤杂志, 2010; 32(12): 948-950. rhIL-11治疗白血病/淋巴瘤化疗所