医药慢性粒细胞白血病诊断和治疗课件

慢性髓细胞白血病的诊断和治疗 皖南医学院弋矶山医院血液内科 苏贵平 一.概述 造血干细胞恶性克隆性疾病 骨髓粒系统显著增生 发病率12/10万，占白血病15%20%，占第三 位 平均发病年龄53岁，慢性期至急变期病程34年 外周血三系变化 一系列临床表现 二.分子生物学发病机理 1.Ph染色体 1960年 Philadelphia 22号q 1973年 9号q+ t（9；22）（q34；q11） 95% 典型易位 5% 变异或复合易位 （2、10、13、17、19、21染色体） 粒、红、巨核、B淋巴细胞（+） 体细胞、骨髓纤维母细胞、T淋巴细胞（ ） BCR/ABL基因 急变时Ph双体、8号三体等 5%儿童ALL 15%30%成人ALL （+） 2%AML 2.BCR/ABL融合基因 9号 长臂上C-abl原癌基因 第二外显子5端断裂 易位22号 长臂上bcr基因 第二或第三外显子3端 BCR/ABL （酪氨酸激酶活性） 二.分子生物学发病机理 Cytogenetic Abnormality of CML: The Ph Chromosome 12345 6781011912 131415161718 19202122xY Translocation of t(9;22) in CML bcr第三外显子 abl第二外显子 bcr第二外显子 abl第二外显子 B3a2 b2a2 P210 二.分子生物学发病机理 血小板 185230kd融合蛋白 CML慢性期210kd Ph（+）ALL 210或190kd 230kd CNL 酪氨酸激酶活性 P190P210 P230 二.分子生物学发病机理 BCR-ABL融合基因的结 构 ABL Ia Ib 190 210 230 BCR 190-kd BCR-ABL 210-kd BCR-ABL 230-kd BCR-ABL TK TK TK TK 3.信号传导途径 BCR/ABL 酪氨酸激酶 细胞有丝分裂信号途径 细胞增殖 细胞基质粘附 诱导凋亡信号反应 二.分子生物学发病机理 BCR-ABL RAS STAT RAF JUN kinase 二.分子生物学发病机理 磷脂酰肌醇-3激酶 Phosphatidylinositol-3 kinase AKT MYC 乏力、纳差、消瘦 40%无症状 脾大、肝大、胸骨压痛 白细胞、嗜酸、嗜碱，血小板 NAP积分 BM增生 ，粒系为主，原+早10% （5）外周血嗜碱细胞 20% （6）骨髓中有显著的胶原纤维增生 （7）出现Ph以外的其他染色体异常 （8）CFU-GM增生和分化缺陷，集簇增多，集簇与集 落 的比值增高 （9）对传统的治疗药物无效 三.诊断 3.急变期 具有下列1项 （1）原始细胞（或原+幼淋，或原+幼单）在外周血或 骨髓中20% （2）外周血中原粒+早幼粒30% （3）骨髓中原粒+早幼粒50% （4）有髓外原始细胞浸润 本期临床表现较加速期更恶化，CFU-GM培养呈小簇生 长或不生长 三.诊断 CML-Chronic Phase Survival by Prognostic Group CML - Allogeneic BMT CML Probability of LFS 1. aCML和CMML Ph ( + )和/或BCR/ABL ( + ) CGL Ph () BCR/ABL () 1) aCML外周血特征 嗜碱粒细胞极少或缺如 各阶段粒细胞有明显发育异常表现 粒细胞分类以中幼粒以下为主，少数病例不成熟 粒细胞4% 四.鉴别诊断 aCML CMML 2)CMML外周血特征 单核细胞增多，中性粒细胞/单核细胞（N/M）比 低 10%左右的单核细胞浆中有嗜天青颗粒 不成熟粒细胞13109/L归属MPD， 13109/L归属MDS 四.鉴别诊断 3）p210 CML和 p190 CML p210 CML t(9;22)(q34;q11),BCR-ABL融合基因 断裂点在M-bcr 分子量210 000 包括Ph+bcr+CML,Phbcr+CML 四.鉴别诊断 3）p210 CML和 p190 CML p190 CML Ph+ALL中20%50%表达p210 50%80%断裂点不在M-bcr内，而在m-bcr内 表达190 000蛋白或185 000的蛋白产物 早先认为p190与AL相关 Ph+CML 亦表达p190，70% 形态异常 + 二系 常限于粒单系 红系 20% 5% 10年 70% （二）异基因造血干细胞移植 年龄选择 50岁 HLA配型 HLA相合的相关供体 无HLA相合的相关供体 干扰素治疗 Allo-HSCT 无细胞遗传学缓解 细胞遗传学缓解 HLA配型 继用干扰素治疗 有HLA相合的供体 无HLA相合的供体 适合移植 不适合移植 试验性治疗 Allo-HSCT 慢性髓细胞性白血病慢性期 CML慢性期治疗流程图 1.巨脾-化疗、放疗、切脾 脾破裂、脾周围炎、脾梗塞 2.高粘滞血症 白细胞300109/L 血小板1000109/L 栓 塞 细胞分离 （六）对症治疗 化疗同急性白血病化疗，CR率约10%20% HSCT成功率100g/L，白细胞10109/L ，无幼稚细 胞，血小板100400109/L。 （3）骨髓增生正常或减少，原始细胞5%，原粒+早幼 粒10% 七、疗效评定 （一）临床缓解（续） 2.部分缓解 （1）白细胞降至治疗前50%以下，及至少20109/L （2）白细胞数正常，但仍存在幼稚细胞及脾大（脾脏 体积至少缩小50%） 3.改善 白细胞下降不到治疗前50%，脾脏体积缩小不到50% 4.未缓解 不能达到上述标准 七、疗效评定 （二）细胞遗传学缓解（在临床完全缓解基础上） 1.完全缓解 Ph染色体（+）细胞消失 2.部分缓