多发性骨髓瘤的诊断及疗效判定课件

多发性骨髓瘤的诊断及疗效判定 1. 流行病学 2. 病因及发生机制 3. 临床表现 4. 临床检测 5. 诊断与分期 6.疗效判断及CR的意义 MMMM的发病率的发病率 国家地区国家地区年发病率（每年发病率（每1010万）万） 中国中国1 1-2-2 美国（非裔）美国（非裔） （白种人）（白种人） 男：男：10.2 10.2 女：女：6.76.7 男：男：4.7 4.7 女：女：3.23.2 欧盟欧盟5.725.72 UpToDate Web site. Clinical and laboratory manifestations of MM./utd/content/topic.do?topicKey=plasma/2083 外周神经系统症状：感觉异常、麻木等 2. M2. M蛋白引起的症状蛋白引起的症状 骨髓瘤细胞分泌大量骨髓瘤细胞分泌大量MM蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑蛋白，正常免疫球蛋白合成受抑 制。制。 反复感染 淀粉样变性 肾脏损害 高粘滞综合征 高钙血症 主要临床表现主要临床表现CrabCrab HyperCalcemia （ 高钙血症） Renal Impairment （肾功能损伤） Anemia （贫血） Bone Disease （骨疾病） 1. 流行病学 2. 病因及发生机制 3. 临床表现 4. 临床检测 5. 诊断与分期 6. 治疗策略 7. 疗效判断及CR的意义 血常规血常规 全血细胞计数（全血细胞计数（CBCCBC） 白细胞计数（WBC） 白细胞分类 血细胞比容 血红蛋白 血小板计数 红细胞沉降率（红细胞沉降率（ESRESR） 血浆粘度（血浆粘度（PVPV） 血清钙水平血清钙水平 血清总蛋白、白蛋白血清总蛋白、白蛋白 血清肌酐、血尿素氮（血清肌酐、血尿素氮（BUNBUN）肾功能肾功能 乳酸脱氢酶（乳酸脱氢酶（LDHLDH）肿瘤负荷肿瘤负荷 C C反应蛋白（反应蛋白（CRPCRP）与与IL-6IL-6相关，非感染、炎症增相关，非感染、炎症增 高时提示预后不良高时提示预后不良 2 2微球蛋白（微球蛋白（ 2M2M）细胞表面蛋白，其血清水平反细胞表面蛋白，其血清水平反 应疾病程度，是重要的预后指标应疾病程度，是重要的预后指标 血液生化检查血液生化检查 M M蛋白的鉴定蛋白的鉴定 v 血清蛋白电泳（SPE） Alb 1 2 Alb 1 2 + + - - v 免疫固定电泳（IFE） v 免疫球蛋白和轻链定量 v 血清游离轻链检测（定量、比值） 尿游离轻链的检测尿游离轻链的检测 5060506090100 90100 50605060室温室温 本-周（Bence-Jones）蛋白试验 血清和尿蛋白电泳 血清蛋白电泳（SPE）是MM的标准检测方法。由于尿液可以浓缩许多倍，因此 检查游离轻链时尿蛋白电泳（UPE）比SPE灵敏。80%的MM患者可发现M蛋白 Albumin Tracing of serum protein electrophoresis - normal 1 2 Albumin Tracing of serum protein electrophoresis - abnormal Stained gel image M spike 2 1 Normal SPE. SPE and IFE of a serum IgG monoclonal protein. 蛋白电泳存在的问题 MM蛋白浓度太高时可能不准确蛋白浓度太高时可能不准确 不能把单纯不能把单纯MM蛋白与正常免疫球蛋白分开蛋白与正常免疫球蛋白分开 非分泌型非分泌型MMMM 轻链型轻链型: 24h: 24h尿轻链总量意义更大尿轻链总量意义更大 其他浆细胞病：其他浆细胞病：ALAL淀粉样变性、淀粉样变性、LCDD LCDD Serum free light chain immunoassay Exposed surface Hidden surface Light chain Heavy chain antibody target Exposed surface Lambda Kappa Sensitivity of assays for serum FLC quantitation with error bars indicating the different claimed limits. Katzmann, Clin Chem 2002; 48: 1437 - 1444 sFLCs published normal range 0.1 1 10 100 1000 10000 100000 0.1110100100010000100000 Serum Kappa FLC (mg/L) Serum Lambda FLC (mg/L) Normal sera Renal impairment (non-MG) Bradwell, Lancet 2003; 361: 489-491 6121824 Time (months) Serum FLC (mg/L) 0 50,000 5,000 250 100 10 500 Urine FLC (mg/L) 50,000 5,000 2,000 1,000 10 30 Serum FLC Urine FLC serum urine Normal range: Overflow proteinuria Renal impairment Serum and urine FLCs during the development of LCMM sFLCs in LCMM and NSMM Drayson Blood 2001; 97: 2900 2902 Normal sera Kappa LCMM Lambda LCMM NSMM 0 40 80 120 160 200 04080120160200240280320 Time from presentation (days) Serum Lambda FLC (mg/L) 30 40 50 60 70 IgG (g/L) IgG Lambda FLC Intact Ig MM: Monitoring treatment response Lambda NR Chemotherapy Normalisation of sFLCs prior to PBSCT in MM is a good indication of subsequent complete response after treatment. (Courtesy of G Tricot). AL Amyloidosis 0.1 1 10 100 1000 10000 100000 0.1110100 1000 10000 100000 Serum Kappa FLC (mg/L) Serum Lambda FLC (mg/L) Normal sera Kappa LCMM Lambda LCMM NSMM AL amyloid Lachmann H. et al. BJH 2003; 122 :78-84 骨穿刺及活检骨穿刺及活检 穿刺穿刺 - -需要多部位穿刺需要多部位穿刺 - -以最高计数为依据以最高计数为依据 - -骨髓浆细胞比例与骨髓浆细胞比例与MM蛋白不成比例蛋白不成比例 - -有诊断价值有诊断价值 - -无疗效判断价值（除非获得无疗效判断价值（除非获得CRCR，不需要定期复查），不需要定期复查） - -如果考虑疾病母细胞化，应该骨穿刺如果考虑疾病母细胞化，应该骨穿刺 - -免疫表型对预后的意义免疫表型对预后的意义 活检活检 - -对非分泌型诊断意义较大对非分泌型诊断意义较大 - -获得获得CRCR后确认后确认 - -骨损伤部位的活检骨损伤部位的活检 - -免疫组化：免疫组化：CD56CD56、CD38CD38、CD138CD138、 、 等表达等表达 骨穿刺及活检骨穿刺及活检 骨髓瘤的细胞遗传学骨髓瘤的细胞遗传学 常用的遗传学技术：染色体G显带技术、FISH技术等 v 染色体：超二倍体、亚二倍体是影响MM疗效反应和生存期的重要因素 。 v 荧光原位杂交（FISH）检测高危MM具有t(4;14)、t(14;16)、t(14;20)、 del(17p)、1q+ v 中期细胞遗传学检出13q-也是高危因素之一 指导治疗策略制定并提示预后 1. 流行病学 2. 病因及发生机制 3. 临床表现 4. 临床检测 5. 诊断与分期 6. 治疗策略 7. 疗效判断及CR的意义 主要标准主要标准 组织学活检证实浆细胞瘤组织学活检证实浆细胞瘤 骨髓浆细胞增多骨髓浆细胞增多 30%30% 过量过量MM蛋白存在蛋白存在 IgG 3.5 g/dLIgG 3.5 g/dL（血清）血清） IgA 2 g/dL IgA 2 g/dL （血清）血清） 轻链轻链 ( (本周氏蛋白本周氏蛋白) ) 1 g/24 1 g/24 小时小时 次要标准次要标准 骨髓浆细胞增多骨髓浆细胞增多 1029%1029% MM蛋白存在，但未达到主要标准中的规定蛋白存在，但未达到主要标准中的规定 溶骨性病变溶骨性病变 血清中正常免疫球蛋白减少血清中正常免疫球蛋白减少( (低丙种球蛋白血症低丙种球蛋白血症) ) IgM 30g/L或IgA20g/L或 24h尿轻链1g，但有些有症状MM患者低于此水平 骨髓单单克隆浆细浆细 胞或者浆细浆细 胞瘤：单单克隆浆细浆细 胞通常10%，但未设设定最低阈阈 值值，因为约为约 5%有症状MM患者骨髓浆细浆细 胞 100g/L 100g/L 2 2、副蛋白合成率低副蛋白合成率低 IgG 1.2 1.2 符合下列一项或一项以上： 1 1、血红蛋白血红蛋白 70g/LIgG 70g/L IgA 50g/LIgA 50g/L 尿尿 或或 轻链轻链 12 g/24 12 g/24 小时小时 3 3、高、高血钙血钙症症 4 4、进展性溶骨病变、进展性溶骨病变 A A：肾功能正常（：肾功能正常（血血肌酐肌酐=35g/L6262 II II期期介于介于I, I, III III之间之间 4 44 4 IIIIII期期高血清高血清2-M=5.5mg/L2929 II期分两类：血清2-M=3.5- 25% 25%，且绝对值增加，且绝对值增加 5 5 g/Lg/L，至少经一至少经一 次重复试验证实。次重复试验证实。 2424小时尿轻链蛋白分泌增加小时尿轻链蛋白分泌增加25%25%，且绝对值增加，且绝对值增加 200200 mg/24mg/24小时，至少经一次重复实验证实。小时，至少经一次重复实验证实。 骨髓穿刺或环锯活检浆细胞增加骨髓穿刺或环锯活检浆细胞增加 25% 25%，且绝对值增加，且绝对值增加 10%10%。 已有的骨骼病变或软组织浆细胞瘤大小明确增加。已有的骨骼病变或软组织浆细胞瘤大小明确增加。 出现新的骨骼病变或软组织浆细胞瘤。出现新的骨骼病变或软组织浆细胞瘤。 无其他原因引起的高钙血症。无其他原因引起的高钙血症。 IMWIMW统一疗效标准统一疗效标准 sCRsCR 在在CRCR基础上，基础上，1 1、血清游离轻链（、血清游离轻链（FLCFLC）比值正常。）比值正常。2 2、及、及骨髓内骨髓内无克隆性浆无克隆性浆 细胞（免疫组化或免疫荧光证实）细胞（免疫组化或免疫荧光证实） CRCR 1 1、血清和尿、血清和尿MM蛋白阴性（免疫固定电泳证实）蛋白阴性（免疫固定电泳证实）2 2、无任何软组织浆细胞瘤的表现。、无任何软组织浆细胞瘤的表现。 3 3、骨髓内浆细胞、骨髓内浆细胞 5% 5% VGPR 1VGPR 1、血清蛋白电泳、血清蛋白电泳MM蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性；蛋白阴性，而免疫固定电泳阳性； 或或1 1、血清、血清MM蛋白下降蛋白下降 9090。2 2、尿、尿MM蛋白蛋白 0.1g/24h0.1g/24h PRPR 1 1、血清、血清MM蛋白降低蛋白降低 50 50， 24 24h h尿尿MM蛋白的降低蛋白的降低 90% 90%或或 0.2g/24h.0.2g/24h. 2 2、如果血、尿、如果血、尿MM蛋白不可测定（血蛋白不可测定（血MM蛋白蛋白 10g/L10g/L；24h24h尿尿MM蛋白蛋白 0.2g0.2g），要求血清），要求血清 单克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小单克隆游离轻链与非单克隆游离轻链之间的差值缩小 50 50 3 3、如果血、尿、如果血、尿MM蛋白和血清游离轻链（单克隆游离轻链蛋白和血清游离轻链（单克隆游离轻链 10mg/L10mg/L）都不可测定时，而）都不可测定时，而 骨髓浆细胞比例骨髓浆细胞比例3030，则要求骨髓内浆细胞数目减少，则要求骨髓内浆细胞数目减少 50 50 4 4、除了上述标准外，如果存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小、除了上述标准外，如果存在软组织浆细胞瘤，则要求浆细胞瘤大小缩小 50 50 IMWIMW统一疗效标准统一疗效标准 SDSD 不符合不符合CRCR、VGPRVGPR、PRPR、PDPD标准者标准者 PD PD 符合下列一项或几项：符合下列一项或几项： 1 1、血清、血清MM蛋白增加蛋白增加 25% 25%或绝对值增加或绝对值增加 5g/L 5g/L 2 2、尿、尿MM蛋白增加蛋白增加 25% 25%或绝对值增加或绝对值增加 200mg/24h 200mg/24h 3 3、若血尿、若血尿MM蛋白水平不可检测时：单克隆和非单克隆游离轻链水平之间的差异增加蛋白水平不可检测时：单克隆和非单克隆游离轻链水平之间的差异增加 25% 25%， 绝对值增加应绝对值增加应 10mmol/L10mmol/L 4 4、骨髓浆细胞百分比绝对值增加、骨髓浆细胞百分比绝对值增加 10% 10% 5 5、明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增加、明确出现新的骨病或者软组织浆细胞瘤或现有骨病和软组织浆细胞瘤大小的明确增加 6 6、出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙、出现仅由浆细胞瘤增殖性疾病造成的高钙血症（校正后的血清钙 11.5mmol/L 11.5mmol/L或或 2.65mmol/L2.65mmol/L） IFMIFM： CR + VGPR CR + VGPR 影响影响疗疗疗疗效效 EFS P=0.0007 p=7.105 IFM 99 double ASCT CR + VGPR: 440 02501,5007501,000 1,2505001,750 2,000 2,250 0.00 Survival Distribution Function 1.00 0.75 0.50 0.25 PR: 290 OS p=7.105 CR + VGPR: 440 02501,5007501,000 1,2505001,750 2,000 2,250 0.00 Survival Distribution Function 1.00 0.75 0.50 0.25 PR: 290 IFM-90 5年OS 72%- CR or VGPR 39%- PR 0% -PR Attal, et al. Hematol Oncol Clin North Am 1997;1:133146 Harousseau JL, Moreau P. J Clin Oncol, 2009,27（34）：5720 668 例病人接受Total Therapy 2 方案治疗 以严格的CR判定标准，取 得CR者有更长的4年OS及 EFS 但是，PR与 PR之间的 结果无显著差异 Tricot, G et al. ASH Abstract 936, 2004. TT2:CR的重要性 ASCTASCT后治疗反应与生存密切相关（长期随访）后治疗反应与生存密切相关（长期随访） 西班牙GEM和PETHEMA研究344例1989- 1998年间间ASCT治疗疗的患者 中位随访长访长达12.5年（至2010.2） CR者的PFS和OS均优优于nCR(P=0.002和 P=0.01)和VGPR(P=0.003和P=0.0001)者 ，而nCR和VGPR者间间的PFS(P=0.9)和 OS(P=0.2)无差别别 获获得CR者12年的生存高达35%，而nCR、 VGPR和PR者分别为别为22%、16%和16% 各组组的中位PFS分别为别为47、30、27和23个 月，OS为为91、56、55和43个月 OS和PFS平台出现现在11年后 35%CR组组患者和11%nCR+VGPR+PR患 者17年仍生存；其中CR组组无复发发，后者2例 复发发 取得CR是生存率最重要的预后因素 CR患者有“治愈”的可能 ASH Annu Meet Abstr 2009;114(22):1811 Blood,2011,118:529-535 Harousseau, J.-L. et al. Blood 2010;116:3743-3750 VISTA：CR与TTP和TNT相关 TTP：至疾病进展时间, TNT：至下次治疗时间， 1175例老年患者分析：新药治疗获得CR与PFS和OS密切相关 Gay F et al. Blood 2011;117:3025-3031 Survival curves according to response in patients older than 75 years. (A) PFS in patients older than 75 years achieving CR, VGPR, and PR. (B) OS in patients older than 75 years achieving CR, VGPR, and PR. GISMM-2001 MP vs MPT/331例, the Dutch-Belgian Cooperative Trial Group for Hematology Oncology (HOVON) MP vs MPT/344例, and the GIMEMA MM0305 VMP vs VMPT-VT phase 3 trials/511例 PFS OS Landmark analysis of PFS Landmark analysis of OS IFM99 2005/01: 诱导诱导 治疗疗后获获得VGPR与PFS相关 Moreau P et al. Blood 2011;117:3041-3044 (A) Achievement of VGPR after induction therapy versus no therapy; (B) achievement of VGPR after induction versus after high- dose therapy; (C) achievement of VGPR after induction in VAD and bortezomib-dexamethasone arms versus no induction; (D) ISS stages 2 and 3, bortezomib-dexamethasone induction versus VAD; (E) poor-risk cytogenetics, bortezomib-dexamethasone induction versus VAD; (F) achievement of VGPR after induction in ISS stages 2 and 3 versus no induction; (G) achievement of VGPR after induction in poor-risk cytogenetics versus no induction. 目前CR的定义 Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146 检查优点局限 骨髓穿刺涂片 简便 便宜 浆细胞侵犯程度低估（易稀释、侵犯 的不均一性） 骨髓活检 简便、便宜 更能准确反映侵犯程度，尤其是穿刺图 片失败时是必需的 疼痛 血清、尿 蛋白电泳 简便、便宜 M蛋白检测的敏感性: 0.2-0.6 g/L 24小时尿的收集常常不完全 免疫固定 电泳 M蛋白检测: 0.120.25 g/L 简便 非定量 费用较蛋白电泳贵 FLC 判断sCR的指标 适合用于轻链性骨髓瘤 寡分泌/不分泌型MM的治疗反应分析 敏感性未高于免疫固定电泳 费用较免疫固定电泳贵 骨髓免疫组化/荧 光 判断sCR的指标 可识别克隆性浆细胞 费用贵于骨髓形态/病理检查 骨髓免疫表型（ 多参数流式） 敏感性高(104) 价格高, 实验室要求高 骨髓分子学检测 （ASO RQ-PCR） 目前敏感性最高的检测(可达到 106) （ASO:等位基因特异性寡核苷酸） 费时、价格高 实验室要求高 影像学(MRI, PET) 可检测不分泌肿瘤团块 反应全身状况 价格贵 PET尚不普及 各种检查方法的比较 Harousseau, J.-L. et al. Blood 2009;114:3139-3146 sCR的临床意义 意义说明 快速识别治疗 是否获得缓解 在完整的Ig水平降低前数周 游离轻链水平浓度即降低 评估残留疾病 的敏感性更高 即使免疫固定电泳为阴性， 游离轻链水平仍可能持续异 常 剂量减少 在减量或者提前中断治疗之 后评价疗效是否充分 早期复发标志 物 在免疫固定转变为阳性之前 数月可识别是否复发 识别游离轻链 逃逸 定期监测游离轻链可检测是 否存在游离轻链逃逸 预后价值 有研究表明基线游离轻链对 于新诊断的进展型MM具有 预后意义，获得sCR的MM 患者延缓疾病复发，生存预 后更佳 1NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology Multiple Myeloma. V1. 2011 2.Jagannath S. Clin Lymphoma Myeloma. 2007;7(8):518-523. 3. Dispenzieri A, et al. Blood. 2006;107(8):3378-83. 4. Durie BG, et al. Leukemia. 2006 Sep;20(9):1467-73. sCR患者总体生存期更长 欧洲骨髓瘤网络：多参数流式细胞检测欧洲骨髓瘤网络：多参数流式细胞检测(MFC)(MFC) Haematologica,2008,93:431 免疫学反应免疫学反应(IR)(IR)较较CR/sCRCR/sCR更好预测更好预测PFSPFS和和TTPTTP MFCMFC在在SCTSCT患者患者 对比IFE/FCM/PCR l24例GEM-PETHEMA lIFE/FCM/PCR(+)者分别为10/11/17例 lFCM/PCR MRD检测均有较好的预测价值