慢乙肝防治指南解读2006311 简化 王贵强课件

慢性乙型肝炎防治指南 治疗部分 中华医学会肝病学分会 联合制订 中华医学会感染病学分会 慢性乙型肝炎的总体治疗目标是： 最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症 坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝脏 失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活 质量和延长存活时间。 慢性乙型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎 保肝、抗纤维化和对症治疗，其中抗病毒治疗是关键，只 要有适应证，且条件允许，就应进行规范的抗病毒治疗。 总体治疗目标 持续高HBV载量是慢性乙肝病情进展 的主要病因 血清HBV DNA水平与肝组织病变的相关性 基线 HBV DNA 水平, log10 copies/mL log10 HBV DNA 中位数的降低 组织学活动度（HAI） 在未经抗病毒治疗患者中，HAI与HBV DNA的相关性 (r=0.78; P=0.0001) 在经过抗病毒治疗的患者中， HAI与 HBV DNA改变的相关性 (r=0.96; P 10 10 5 5 cp/mL RR = 13.4 (1.9-97.1) Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362 慢性乙肝病死率与基线HBV病毒载量关系 1.00 0.96 0.92 0.88 0.84 0.80 0123456789101112 生存分布函数 生存时间 (年) HBV DNA (-) HCC 病死率与基线HBV病毒载量关系 Chen G et al. 55th AASLD, 2004. Abstract 1362 低水平HBV DNA 1.6 x 101.6 x 10 3 3 - 10 10 5 5 cp/mL RR = 9.9 (3.2-31.0) Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362 抗病毒治疗的一般适应证 HBV DNA105 拷贝/ml (HBeAg阴性者为104 拷贝/ml)； ALT 2ULN；如用干扰素治疗，ALT应10ULN，血 总胆红素水平应2ULN； 如ALT 2 ULN，但肝组织学显示Knodell HAI 4， 或 G2炎症坏死。 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者应进行抗病毒治疗；对达 不到上述治疗标准者，应监测病情变化，如持续HBV DNA阳性，且ALT异常，也应考虑抗病毒治疗 (III)。 应注意排除由药物、酒精和其他因素所致的ALT升高 ， 也应排除因应用降酶药物后ALT暂时性正常。 抗病毒治疗应答 (一) 单项应答 1病毒学应答 (virological response)：指血清HBV DNA检 测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或较基线下降2 log10。 2血清学应答 (serological response)：指血清HBeAg转阴 或HBeAg血清学转换或HBsAg转阴或HBsAg血清学转换。 3生化学应答 (biochemical response)：指血清ALT和AST 恢复正常。 4组织学应答 (histological response)：指肝脏组织学炎症 坏死或纤维化程度改善达到某一规定值。 十一、抗病毒治疗应答 (二) 时间顺序应答 1. 初始或早期应答 (initial or early response) 治疗12周时的应答。 2治疗结束时应答 (end-of-treatment response) 治疗结束时应答 。 3持久应答 (sustained response) 治疗结束后随访6个月或12个月 以上，疗效维持不变，无复发。 4维持应答 (maintained response) 在抗病毒治疗期间表现为HBV DNA检测不到 (PCR法) 或低于检测下限，或ALT正常。 5反弹 (breakthrough) 达到了初始应答，但在未更改治疗的情况 下，HBV DNA水平重新升高，或一度转阴后又转为阳性，可有或 无ALT升高。有时也指ALT和AST复常后，在未更改治疗的情况下 再度升高，但应排除由其他因素引起的ALT和AST升高。 6复发 (relapse) 达到了治疗结束时应答，但停药后HBV DNA重 新升高或阳转，有时亦指ALT和AST在停药后的再度升高，但应排 除由其他因素引起的ALT和AST升高。 十一、抗病毒治疗应答 （三）联合应答 (combined response) 1完全应答 (complete response, CR) HBeAg阳性 慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 检测不出 (PCR法) 和HBeAg血清学转换； HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者，治疗后ALT恢复正 常， HBV DNA检测不出 (PCR法)。 2部分应答 (partial response, PR) 介于完全应答 与无应答之间。如HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者， 治疗后ALT恢复正常， HBV DNA 105 拷贝/ml， 但无HBeAg血清学转换。 3无应答 (non- response, NR) 未达到以上应答者 。 干扰素治疗慢性乙型肝炎 Wong, DKH, et al, Ann Intern Med. 1993; 119: 312-323 37% 33% 8% 2% 17% 0 10 20 30 40 50 HBV DNA 106 拷贝/mL HBeAg 消失HBsAg 阴性 干扰素 未治疗 12% 对 15 个RCTs 的荟萃分析(837 例病人) IFN 5 to 10 MIU 每周三次， 4 至 6个月 干扰素治疗 HBeAg阳性慢性乙肝 病人比例 血清转氨酶复常和HBV DNA阴转 Month 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 ALT HBV DNA IFN Control Control IFN % HBeAg和HBsAg 血清转换 累积清除率 Month 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0.0 0 12 24 36 48 60 72 84 96 HBeAg HBsAg IFN Control IFN Control 干扰素治疗后HCC发生率降低 HCC incidence (%) 50 25 0 2 4 6 8 10 12 P=0.013 year IFN Control HBV DNA -n ALT 两者都应答 HBsAg - 干扰素6-12 个月 对照组28% 29% 24% 2.5% 10% 0%0% 6.4% 0 20 40 干扰素治疗HBeAg阴性慢性乙肝 荟萃分析 Hadziyannis et al, J Hepatol 1990; 11: S133-S136 Fattovich et al, Hepatology 1992; 15(4): 584-589 Lok et al, Gastroenterology 2001;120:1835 Pastore et al, J Hepatol 1992; 14: 221-229 Lampertico et al, Hepatology 1997; 26(6):1621-25 患者% 持续应答率 (%) 24 16 Lampertico1997 N=216N=21 28 N=67 Manesis2001Oliveri1999 Manesis Gastroenterol 2001 Oliveri Am J Gastroenterol 1999 Lampertico Hepatology 1997 普通IFN 治疗HBeAg阴性慢乙肝（随访末） 疗程：4-24个月 剂量范围：6-10 MIU tiw 应答：ALT正常，HBV DNA检测不到 血清转换率 (%) 派罗欣 +安慰剂 派罗欣 + 拉米夫定 拉米夫定 n=271 n=271 n=272 P0.023 P0.001 AASLD2004 PEG-IFN-2a治疗HBeAg(+)乙肝患者 的HBeAg血清转换率（随访24周） 注 32% 19% 27% PEG-IFN-2a治疗HBeAg 阴性乙肝效果 (随访24周) 对普通IFN治疗后复发的患者，再用普通 IFN治疗仍可获得疗效 ()，亦可换用其他 普通干扰素a亚型、PegIFNa-2a或核苷 (酸) 类似物治疗 (III)。 对IFN-治疗后复发的患者， 再用IFN-治疗仍可获得疗效 CARRENO V et al. HEPATOLOGY 1999;29:277-282 延长干扰素疗程可提高疗效 JANSSEN HLA et al. HEPATOLOGY 1999; 30:238-243 延长干扰素疗程可提高疗效 (HBeAg阴转） JANSSEN HLA et al. HEPATOLOGY 1999; 30:238-243 18% 28% 13% 延长干扰素疗程可提高疗效 治疗效果和HBV DNA水平相关 JANSSEN HLA et al. HEPATOLOGY 1999; 30:238-243 50% 20% 干扰素抗病毒疗效的预测因素 治疗前高ALT水平； HBV DNA 2108 拷贝ml； 女性； 病程短； 非母婴传播； 肝脏纤维化程度轻； 对治疗的依从性好； 无HCV、HDV或HIV合并感染者。 基因型？ 治疗12周时的早期病毒学应答对预测疗效也很重要。 1.Brook MG, Hepatology,1989,10:761-763. 2.van Nunen AB, et al. Gut. 2003 Mar;52(3):420-4. 3.Schiff ER Gut 1993; 119:312-323 干扰素治疗的监测和随访 治疗前治疗期间治疗结束后 血常规规开始治疗疗后的第一个月每 周检查检查 12次血常规规，以 后每个月检查检查 1次直至治疗疗 结结束 每3个月检查检查 1次血 常规规 生化学：ALT,胆红红素 、白蛋白、胆红红素 前三个月每月一次，以后 可根据病情每23月一次 36个月内每两个 月检测检测 1次 病毒学：血清学 HBV DNA 治疗疗3个月时测时测 定乙肝五 项项和HBV DNA 每6个月检测检测 HBV DNA及五项项 血糖、心电图电图 、血压压 、甲状腺功能、尿常 规规 。排除妊娠、排除 自身免疫性疾病 每3个月检测检测 甲状腺功能， 血糖等。 定期评评估精神状态态 继续评继续评 估精神状 态态 干扰素不良反应及处理 不良反应应症状处处理 流感征候群头头痛、疲劳劳或乏力、肌痛，关节节 痛、发热发热 ，寒战战 可在睡前注射IFN ，或同时时服用 非甾体类类消炎镇镇痛药药 骨髓抑制 ANC 1.0109/L， PLT 50109/L ANC0.75109/L，PLT 30109/L ANC明显显降低者 IFN减量；12周后复查查，如恢 复，则则逐渐渐增加至原量 停药药 可用G-CSF、GM-CSF治疗疗 精神异常 抑郁最常见见 妄想症 重度焦虑虑 精神病 治疗疗前应评应评 估患者精神状况 治疗过疗过 程中密切观观察 出现现症状用抗抑郁药药治疗疗 症状严严重者，及时时停药药。 自身抗体 产产生 抗甲状腺抗体 抗核抗体 抗胰岛岛素抗体 多数患者无明显临显临 床表现现， 临临床症状严严重者应应停药药。 其它 肾脏损肾脏损 害、心血管并发发症、视视网 膜病变变、听力下降和间质间质 性肺炎 停药药 Hoofnagle JH. N Engl J Med 1997; 336:347-356 干扰素治疗的禁忌证 绝对绝对 禁忌证证相对对禁忌证证 妊娠 精神病史 (如严严重抑郁症) 未能控制的癫痫癫痫 未戒断的酗酒/吸毒者 未经经控制的自身免疫性疾病 失代偿偿期肝硬化 有症状的心脏脏病 治疗疗前中性粒细细胞计计数 1.0 109/L 治疗疗前血小板 计计数 50 109/L 甲状腺疾病 视视网膜病 银银屑病 既往抑郁症史 未控制的糖尿病 未控制的高血压压 十三、核苷 (酸) 类似物 拉米夫定 阿德福韦酯 恩替卡韦 (一) 拉米夫定 (lamivudine) 27 37 54 56 63 38 42 65 69 77 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 12345 疗程（年） 患者 (%) ALT 1 ULN (n = 41) ALT 2 ULN (n = 26) 拉米夫定：ALT升高患者治疗5年的 HBeAg血清转换 Guan, et al. 2002 血清转换 = HBeAg阴性 与 HBeAb阳性 出现疾病进展的时间 双盲治疗以及治疗后随访 出现疾病进展 的比例 疾病进展的时间 (月) 安慰剂 (n=215)ITT 人群 拉米夫定 (n=436)p=0.001 拉米夫定 安慰剂 P=0.001 9% 21% 0 0 2 2 4 4 6 6 8 8 1010 1212 0 0 4 4 8 8 121220202828363644445252 治疗时间（周） 血清 HBV DNAHBV DNA (pg/(pg/mLmL) ) 0 0 0.50.5 1.01.0 1.51.5 2.02.0 2.52.5 血清 ALTALT ( (xULNxULN) ) ALTALT HBV DNAHBV DNA n=30n=30n=19n=19 Perrillo et al 1999 终末期肝病应用LAM治疗的效果 胆红素 ( (xULNxULN) ) 1.01.0 1.21.2 1.41.4 1.61.6 1.81.8 2.02.0 0 0 4 4 8 8 121220202828363644445252 治疗时间（周） -10-10 -5-5 0 0 5 5 1010 白蛋白 (% (% 变化 ) ) n=30n=30n=19n=19 PerrilloPerrillo et alet al 1999 1999 终末期肝病应用LAM治疗的效果 野生型 (n=221) YMDD变异 (n=209) (49%) 随机化之后的时间 (月) 0 5 10 15 20 25 061218243036 拉米夫定长期治疗可延缓疾病进展 疾病进展的患 者% 安慰剂 (n=215) YMDD变异 野生型 安慰剂 5% 13% 21% Liaw et al, NEJM 2004 (二) 阿德福韦酯 (adefovir dipivoxil HBeAg阳性慢性乙肝: 长期疗效总结 Marcellin P et al. 2004 AASLD; Abstract 1135 ALT 复常 HBV DNA 3 log copies/ml HBeAg阴转HBeAg 血清转换 (PCR方法 1000 copies/mL) 0 20 40 60 80 28 43 29 12 51 42 21 81 71 58 56 45 % 48周144周 96周 HBeAg阴性慢性乙肝5年研究结果 (患者脱落等于治疗失败) 68% 75% 71% 72% 77% 67% 78% 75% 0 20 40 60 80 100 患者 (%) 血清HBV DNA 1000 拷贝/mL ALT 正常化 治疗时间 (周) 48961441924896144192 Hadziyannis et al. EASL 2005, Hadziyannis et al. AASLD 2005 n: 69 58 69 65 55 64 53 64 59 55 67% 240 69% 240 治疗4年组和5年组与基线相比的组织学应答 Hadziyannis et al. AASLD 2005 改善 无改变 进展 0 20 40 60 80 100 4年 (n = 22) 肝纤维化肝脏坏死炎症 5年 (n = 24) 患者 (%) 贺维力治疗4年和5年Knodell坏死炎症评分较基线下降中位数分别为4.5分和5分; Ishak纤维化评分中位数改 变两组均下降了1分. 4年 (n = 22) 5年 (n = 24) 治疗5年时超过50%的患者出现桥接纤维化和肝硬化 的改善 拉米夫定和阿德福韦酯耐药发生 拉米夫定 阿德福韦酯 2% 0 20 40 60 80 100 1234 变异率 (%) 治疗年数 24% 42% 53% 70% 11% 18% 0% 1. Lai et al. Clin Infect Dis. 2003;36:687-96 2. Colonno et al. Hepatology 2004;40: 661A. 3. Xiong et al. EASL 2005. 4. Gish et al. AASLD 2005. Abstract 67146. 5. Sherman et al. AASLD 2004 29% 5 70% Peters MG et al, Gastroenterology 2004; 126: 91-101 拉米夫定耐药HBeAg阳性慢乙肝患者 HBV DNA中位改变 * p0.001 与拉米夫定比 阿德福韦酯 +拉米夫定* (n=20) 阿德福韦酯 (n= 19)* 拉米夫定 (n=19) 治疗时间（周） 0 8 16 243240 48 HBV DNA 改变 (log10 copies/mL) 换用贺维力单独治疗的患者 中37% 出现ALT升高 0.00.0 - 3.6- 3.6 - 4.0- 4.0 ADV单药或联合LAM治疗 LAM耐药的HBeAg阴性慢性乙肝 61218 P=NSP=NS P=0.027 Manolakopoulos S, et al. AASLD 2005 ADV单药或联合LAM治疗 LAM耐药的HBeAg阴性慢性乙肝 P=NSP=NS Manolakopoulos S, et al. AASLD 2005 (三) 恩替卡韦 (entecavir) 治疗终点 较基线HBVDNA 中位数变化 HBVDNA400 拷贝/毫升 (PCR) (%) HBVDNA 0.7 MEq/mL (%) 恩替卡韦 0.5mg n=354 -6.98 69% 91% 拉米夫定 100mg n=355 -5.46 38% 65% p 值 0.0001 0.0001 PCR方法 (log10 c/ml) bDNA检测 * HBeAg阴转，并且anti-HBe转阳 HBeAg血清转换率* 21%18% Chang et al AASLD, 2004 恩替卡韦III期临床研究 （HBeAg阳性慢性乙肝） 0.0001 NS 恩替卡韦III期临床研究 （HBeAg阴性慢性乙肝） 治疗终点 组织学改善 HBVDNA400 拷贝/毫升 (PCR) Ishak 肝纤维化评分改善 恩替卡韦 0.5mg n=325 70% 91% 36% 拉米夫定 100mg n=313 61% 73% 38% P值 0.0143 0.0001 NS HBVDNA0.7MEq/ml（bDNA方法），并且ALT 复常 (1.25xULN). 联合终点应答 84%78%0.0401 Shouval et al AASLD, 2004 全部治疗队列：48周和96周累积 HBV DNA转阴 和 HBeAg血清学转换 ETV n=354 LVD n=355 Week 48 Week 96 Week 48 Week 96 HBV DNA 300 copies/mL * 67%80%36%39% HBeAg 血清学转换 21%31%18%25% 96周时累积达到病毒学和血清学终点患者比例 * p0.0001 Entecavir Results In Substantial Virologic And Biochemical Improvement And HBeAg Seroconversion Through 96 Weeks Of Treatment In HBeAg(+) Chronic Hepatitis B Patients (Study ETV-022). 56th Annual Meeting of AASLD 恩替卡韦: 96周时的耐药 在第48周，HBV DNA 0.7 MEq/mL， HBeAg未阴转的慢性乙肝初治患者进入第二 年治疗 18例患者在治疗过程中表现出病毒学反跳，但没 有检测到基因型耐药 拉米夫定耐药的慢乙肝患者: 针对恩替卡韦耐药1年5.8%，2年9%。 10%的患者出现因耐药导致的病毒学反跳。 Colonno et al AASLD 2005 应用核苷 (酸) 类似物治疗时的监测和随访 治疗前治疗期间治疗结束后 生化学：ALT, AST ，胆红红素、白蛋白 前3个月每月一次，以后 可根据病情每3月一次 36个月内每两个月 检测检测 1次 病毒学：血清学 HBV DNA 治疗疗3个月时测时测 定乙肝五 项项和HBV DNA 每6个月检测检测 HBV DNA及五项项 根据病情需要检测检测 血 常规规，磷酸肌酸激酶 、血清肌酐酐等 根据病情需要检测检测 血常 规规，磷酸肌酸激酶、血清 肌酐酐等 肝穿活检 无论治疗前HBeAg阳性或阴性，治疗1年时HBV-DNA仍未转阴者可停药 观察，或改用其他有效抗病毒药治疗(可先重叠用药13个月)。 肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药肝硬化或肝功能失代偿病人，不可轻易停药 免疫调节治疗是慢性乙型肝炎治疗的重要手段之 一，但目前尚缺乏乙型肝炎特异性免疫治疗方法。胸 腺肽1副作用小，使用安全，对于有抗病毒适应证， 但不能耐受或不愿接受干扰素和核苷 (酸) 类似物治疗 的患者，有条件可用胸腺肽1 1.6mg，每周2次，皮 下注射，疗程6个月 (II-3)。 免疫调节治疗 STEM CELL NK CELL VIRALLY INFECTED CELL VIRALLY INFECTED CELL ImmunomodulatoryAntiviral MHC-1 Viral replication T-cell apoptosis CD4+ T -CELL CD8+ T -CELL T-cell production IL-2, IFN- IL-4, IL-10 胸腺肽的免疫调节作用 Liaw YF, J Gastroenterol Hepatol (2004) 19, S73S75 其它抗病毒药物及中药治疗 苦参素 (氧化苦参碱) 系我国学者从中药苦豆子中提取 ，已制成静脉内和肌肉内注射剂及口服制剂。我国的临床 研究表明，本药具有改善肝脏生化学指标及一定的抗HBV 作用82-84 。但其抗HBV的确切疗效尚需进一步扩大病例 数，进行严格的多中心随机对照临床试验加以验证。 中医中药治疗慢性乙型肝炎在我国应用广泛，但多数 药物缺乏严格随机对照研究，其抗病毒疗效尚需进一步验 证。 关于联合治疗 1不推荐干扰素联合拉米夫定治疗HBeAg阳性或阴 性慢性乙型肝炎 (I)。对IFN、拉米夫定序贯治疗的效果 尚需进一步研究 (-2 )。 2不推荐拉米夫定联合阿德福韦酯用于初治或未发 生拉米夫定耐药突变的慢性乙型肝炎患者(I)。 3有研究报道，拉米夫定和胸腺肽1的联合治疗可 提高持久应答率，但尚需进一步证实。 4 干扰素或拉米夫定与其他药物 (包括中草药) 联合 治疗慢性乙型肝炎的疗效也需进一步证实。 抗炎保肝治疗 肝脏炎症坏死及其所致的肝纤维化是疾病进展的重要因素 ，因而如能有效抑制肝组织炎症，有可能减少肝细胞破坏、延 缓肝纤维化的发展。甘草酸制剂、水飞蓟素类等制剂活性成分 比较明确，有不同程度的抗炎、抗氧化、保护肝细胞膜及细胞 器等作用，临床应用可改善生化学指标 (-2，II-3)。联苯双酯 和双环醇等也可降低ALT、AST水平。 抗炎保肝治疗只是综合治疗的一部分，并不