多发性硬化的研究进展课件

多发性硬化的研究进展 医学文摘1999，1：1-3 Chin J Nerv Ment Dis,1999，25（1）Lishanong 多发性硬化（multiple sclerosis,MS） 是中枢神经系统最常见的脱髓鞘疾病，临床表现一 般分为五类： 1. 复发缓解型（Relapsing-Remitting,简称R-R 型） 2. 继发进展型 (Secondary-Progressive ;SP) 3. 原发进展型（Primary- Progressive;PP) 4. 进展复发型（Progressive-Relapsing;PR) 5.良性型（Benign type) 病因及发病机制： 环境因素 环境因素可能主要是一组外源性传染因素 （病毒、毒素或其他感染因子），可促发带有 易感基因的个体发生多发性硬化。目前普遍认 为多发性硬化患者感染的病毒与中枢神经系统 髓鞘蛋白组分或少突胶质细胞间存在共同抗原 ，即病毒氨基酸序列与神经髓鞘组分如MBP等 的某段多肽氨基酸序列相同或非常相近，推测 病毒感染后体内的T细胞被激活，细胞因子， 抗病毒抗体和补体等参与这一过程，与神经髓 鞘多肽片段发生交叉反应，从而引起脱髓鞘病 理改变，即分子摸拟学说。 自身免疫 CD4+TH1的自动反应T细胞参与了多发 性硬化发病机理，这些细胞识别被巨噬细 胞和树突状细胞递呈来的表面抗原，因而 活化并分泌前炎症细胞因子，从而上调了 血脑屏障内皮细胞的粘附分子及其配体和 淋巴因子。自动反应T细胞粘附到血脑屏障 内皮细胞上并分泌金属蛋白酶，导致了血 脑屏障基质膜分解，活化的T细胞侵入中枢 神经系统引起炎症反应。 CD8 T细胞：少突神经胶质细胞和神经元 只能表达MHC类分子，不能将抗原递呈给 CD4 T细胞。小胶质细胞是中枢神经系统中 唯一表达MHC类分子的细胞，能将髓鞘抗 原递呈给CD4 T细胞，损伤MHC类阴性的靶 细胞，T细胞能识别MHC类相关抗原，在致 病中起重要作用。CD8 T细胞能杀伤少突神经 胶质细胞和神经元导致轴索损伤并形成正如脑 MRI所见球形样病灶。 多发性硬化MRI表现 临床确诊的MS病人约2/3可在T2WI上表 现为皮层下白质的高信号。典型MS病灶为 多发的圆形或卵圆形病灶，大小从几毫米 到大于1厘米。侧脑室旁的病灶也可以表现 为扇型，.也有及少数病灶很大，成假肿瘤 状。大约10%-20%的T2WI高信号可同时出 现T1WI低信号。 Fazekas的研究把T1WI低信号分为两 种：急性期，T1WI低信号相当于不伴有 结构损伤的血管源性水肿，随着炎症反 应的消退，T1WI低信号会消失；慢性期 ，T1WI低信号，即所谓“黑洞（black hole）”,标志着严重的、不可逆的组织结 构损伤,也见于急性轴索损伤。 文献探讨了T2WI病灶总量（斑 块数目或斑块体积）与临床表现及 预后的关系，已证实T2WI病灶总量 与临床表现明显不符，与身体残疾 程度无关或关系微弱。但有一点仍 然被公认，T2WI病灶总量与认知功 能的损害明显相关。 MRI对比增强：MS斑块的强化形 式受很多因素影响，如注射与扫描的 间隔时间、对比剂剂量、BBB破坏程 度、采集序列等。 MS的MRI对比增强研究主要集中在 斑块的强化形式、演变规律及强化持续 时间上，从而显示其病理演变过程。公 认的观点为新发病灶多为结节状强化， 渐变成环形、弓形，半环形至最后强化 消失。未用激素治疗的病例，可显示持 续强化的时间一般不超过6个月，激素 治疗后可显示强化时间缩短。 对比增强对检测急性的、活动的 MS病灶敏感，但活动病灶不一定强 化。强化代表BBB的破坏，而有时反 应轻微的炎症，不一定破坏BBB，但 它却代表病灶有活动。 认识典型和不典型脱髓鞘病灶 n典型病灶 大小：3mm (T2W) 形态：圆形或椭 圆形 分布：近皮层、 天幕下、脑室周围 数量：至少9个 T2W高信号病灶，1 个Gd增强.(MRI 标准) 强化：环状、半 环状 n不典型病灶 肿瘤样脱髓鞘 病灶 孤立大脑半球 脱髓鞘病灶 脱髓鞘病灶伴 有Gd增强 脱髓鞘病灶伴 有明显水肿 伴出血的病灶 应该注意：病灶的不典型分布 典型病灶：T2WI 典型病灶：Gd-T1WI 典型病灶：脑室周围 通常长轴指向皮层下 (Dawson Fingers) 至少3个病灶(Barkhof标准) 典型病灶：近皮层病灶 近皮层信号往往没有规则的形状 至少1个近皮层病灶(Barkhof标准) 典型病灶：脊髓 n纵向长度3) 对症治疗 健康教育 皮质激素 MP冲击治疗 顽固性发作 重复MP冲击 IVIG或血浆交换 缓解期(my) 进展期(y) DMDs (IFN/IVIG/ISs/) ISs 免疫重建 (干细胞/DCs) 症状治疗 治疗的常见药物 n类固醇激素 甲基强的松龙、地塞米松、强的松 n免疫抑制剂 硫唑嘌呤、环磷酰胺、甲氨蝶啶、米托 恩醌 n免疫调节剂 Beta-IFN(利比、avonex、betaseron) Mylinex（2007，serono 口服） n其他 IVIG n新的药物 Statins、copaxone、Antegren、T细胞疫 苗 推荐的急性发作治疗 方案 n大剂量甲强龙冲击治疗(level A) n对严重的顽固性发作(对IVMP反应差)应用血浆 交换(level B) 缓解期进展期治疗方案 药药物，剂剂量安全性监测监测适用类类型 INFs IFN-1b(Betaseron/Betaferon) 8MIU sc qod IFN-1a(Avonex) 30g im qw IFN-1a(Rebif) 22/44g sc tiw CBC，肝功能（基线线 时时、每月1次连续连续 3月 、每3月1次） 甲状腺功能（3月、6 月） RRMS Glatiramer acetate(Copaxone) 20mg sc qd RRMS Mitoxantrone 5/12mg/mm2 iv every 12 weeks for 2 or 3 years EKG、心脏脏射血指数 监测监测 CBC，肝功能 快速进进展 RRMS or SPMS IVIg 0.2or0.4g/kg/dx5d， 0.2or0.4g/kg/d，qm RRMS 干扰素beta 抑制T-细胞激活和向脑内迁徙 干扰素beta 抑制巨噬细胞激活和其介导的脱髓鞘 干扰素beta 抑制激活T细胞与抗原呈递细胞的相互作用 干扰素治疗的主要不良事件 流感样样症候群: 头头痛、肌痛、发热发热 NSAID (Paracetamol/Ibuprofen) 剂剂量递递增 注射部位反应应 注射部位坏死 自动动注射装置 肌痉挛痉挛 增加一过过性 白细细胞减低轻轻微、常为为一过过性 肝酶增高可逆 中和抗体产产生意义义不明确 抑郁(?)仅发仅发 生在1个临临床试验试验 中 何时停药或改变治疗方法 合并用药 转为另一种不同作用机制的治疗药物 治疗失败 复发率无变化 EDSS 持续进展 不可耐受的不良反应 常见症状治疗 n痉挛 Baclofen10mg/d逐渐 加量 Benzodiazepines Dantrolene丹曲林 n疲乏 Amantadine100mg qd/bid Pemoline匹莫林20mg qd 短期应用 n抑郁 Desipramine地昔帕明/去甲 丙米嗪25mg/d逐渐加量 Sertraline50mg qd逐 渐加量 n三叉神经痛 Carbamazepine 200mg/d逐渐加量 Baclofen n阵发性症状群(痛性痉挛) Carbamazepine痛 Hydroxyzine羟嗪痒 n疼痛 Amitriptyline 25mg/d逐渐加量 Carbamazepine 200mg/d逐渐加量 n神经原性膀胱 非抑制性（抗胆碱） Propantheline丙 胺太林15mg qid逐渐加 量 Oxybutynine奥昔 布宁,尿多灵5mg bid逐 渐加量 抑制性（胆碱性） 甲酰甲胆碱 个性化治疗 Individualized Therapy Giving the right drug to the rig