恶性肿瘤的化疗课件

恶 性 肿 瘤 的 化 疗 韩明勇 山东省立医院肿瘤中心 Estimated Numbers of New Cancer CasesEstimated Numbers of New Cancer Cases (Incidence) and Deaths (Mortality) in 2002(Incidence) and Deaths (Mortality) in 2002 90年代初，癌症是城市第一死因， 农村第二死因。 时间时间发病率发病率占全球（ 占全球（%） 1975年121/10万20.6 1990年139/10万17.2 2000年189/10万18.8 2002 Whole Globe Cancer : Incidence 1090 万 Death/ y 670万 Prevalence 2460万 Colorectal Cancer: Incidence 102万 Death /y 53万 Prevalence 280万 （WHO, 2002） 恶性肿瘤的治疗方法 手术治疗 放射治疗 化学治疗 生物治疗 介入治疗 射频治疗 冷冻治疗 激光治疗 化 疗 发 展 史 50年代 合成CTX及5-Fu 有效抗肿瘤药物的合成 第二个里程碑 60年代 肿瘤细胞动力学 药代动力学 大部分目前所用的抗癌药已发现 急淋、HD、睾丸癌等可化疗治愈 20世纪40年代 氮芥治疗淋巴瘤 近代肿瘤化疗的开端 化 疗 发 展 史 70年代 DDP和ADM进入临床 肿瘤内科学形成；化疗方案日趋成熟 第三个里程碑 80年代 生物反应修饰剂；抗药性的探索； 5%肿瘤患者可治愈 90年代 新抗癌药进入临床；多药耐药基因发现； 生物治疗；基因治疗；疗效进一步提高 肿 瘤 内 科 治 疗 的 水 平 可以根治的肿瘤（治愈率 30%） 绒癌 睾丸肿瘤 何杰金淋巴瘤 淋巴瘤 横纹肌肉瘤 儿童急性白血病 神经母细胞瘤 肾母细胞瘤 可延长生存时间（治愈率 40mg/m2） CTX（1g/m2） Ara-C（1g/m2 ）， ADM（60mg/m2） MTX（1.2g/m2） 预防及处理：化疗前给予抑制5-HT3受体的药物 皮质类激素 镇静剂 非药物治疗 化疗药物的不良反应及防治 胃肠反应 2. 腹泻与便秘 -Fu、MTX、Ara-C、VCR 处理：止泻剂、缓泻剂 对症支持、纠正水电解质紊乱 预防感染 化疗药物的不良反应及防治 胃肠反应 3. 粘膜炎 抗代谢类药(MTX、5-Fu、Ara-C）， 抗生素类（ADM、ACTD、MMC）， 植物碱类（VCR、VDS、VP-16）及大剂量烷化药 预防：保持口腔卫生和营养 处理：清洁（生理盐水、碳酸氢钠） 润滑（水或油性润滑剂） 镇痛（粘膜覆盖剂、抗酸剂、利多卡因等） 继发感染者抗炎治疗 化疗药物的不良反应及防治 骨髓抑制 最常见 T1/2 WBC 6-8h PLT 5-7d RBC 120d 预防： 化疗药物及剂量 处理： G-CSF类药物刺激骨髓造血细胞 输注血小板 预防感染 加强支持治疗 化疗药物的不良反应及防治 肝脏毒性 大剂量MTX、CTX、亚硝脲类、长春碱类、 鬼臼毒类、DTIC等 多以ALT升高为主，可逆 处理：停药、调整药物及剂量 保肝对症支持治疗 定期查肝功能 化疗药物的不良反应及防治 心脏毒性 蒽环类（ADM 累积量550mg/m2 、柔红霉素DNR ） 气促、心悸、心律紊乱或充血性心衰 处理：调整化疗方案、停药 对症治疗 心电图检查 化疗药物的不良反应及防治 肺毒性 BLM、MTX、BCNU、CTX 弥漫性肺间质浸润和片状浸润、肺纤维化 预防：控制药物总剂量 BLM25%， 估计增大 25% 新病灶出现 或出现新病变 PR 肿块缩小50% 肿瘤大小估计减少50% 溶骨性病灶部分缩小。 4周 4周 钙化或骨病变密度减低， 4周 肿瘤药物治疗的新途径 光化学治疗 Photochemotherapy，PDT 生物体光敏效应 光敏物质 血卟琳衍生物 （HPD） 适当波长的光 红光（630nm） 分子状态的氧 单线态氧（ 1O2） 优点： 选择性好 可重复性强、不受其他疗法的限制 耐受性好 缺点： 穿透力不深 光敏副作用 导向光敏疗法 HPD-McAb 新型光敏剂 肿瘤药物治疗的新途径 诱导分化治疗 不杀伤肿瘤细胞，诱导其分化为正常或接近 正常细胞 急非淋 骨髓不典型增生综合症 小剂量阿糖胞苷 维甲酸 肿瘤药物治疗的新途径 基因治疗 运用基因操作方法将外源遗传物质导入靶细胞 1.类化学疗法 基因工程药物或信息药物 TNFTIL 2. 生物反应调整疗法 调整、刺激或提高宿主全身或局部的抗肿瘤免疫力 而间接杀灭肿瘤细胞 基因工程疫苗 3. 宿主保护疗法 保护宿主细胞或促进其增生以提高宿主对大剂量放 化疗的耐受 GM-CSF骨髓干细胞 肿瘤药物治疗的新途径 肿瘤导向治疗 利用一定特异性的载体，将药物或其他 杀伤肿瘤细胞的物质选择性地运送到肿瘤部 位，以提高治疗效果 Herceptin HER-2/neu 肿瘤药物治疗的新途径 抗肿瘤生物反应调节剂（BRM） 增强机体抗肿瘤的免疫反应，消除机体免疫功能 的障碍，直接或间接杀伤肿瘤 主动 被动 继获性 恢复 化学合成类 左旋咪唑及其衍生物 微生物来源者 卡介苗 植物来源 植物血凝素 生物制品或基因重组产物 干扰素、TNF 多糖类 香菇多糖、茯苓多糖 分化诱导剂 维甲酸类 抗体及其交联物 抗抑制性T细胞抗体 肿瘤抗原及其疫苗 案例一IV期非小细胞肺癌病人 病例简介: 男, 1938年生， 67岁 2001年十月:胸部 感染后咳嗽3月，伴逐 渐加重的劳力性呼吸 困难， 过去几周内数 次咯血， 静止时气急 。 Performance status 2 检查：右肺塌陷。非 吸氧状态氧饱和度88 。 支气管镜检查显示: 肿瘤阻塞右主支气管， 组织学检查: 低分化非小细胞肺癌 CT 显示: 右主气管阻塞，导致右肺塌陷 (T3/4), 左上叶转移灶 (M1) 案例一 案例一：Baseline CT Scans 案例 1 治疗缓解 病人接受了四个周 期的健择联合顺铂 方案的治疗 第一 周期后有显著的症 状和 影像学缓解。 肺癌化学治疗的进展 目前第三代化疗药物广泛用于临床。国际上 有随机对照临床研究将第三代新药（泰索帝 、健择、泰素）与最佳支持治疗（BSC） 比较 1.化疗对晚期NSCLC生存期的影响 MST*1年生存率#P值值 泰索帝17月29*0.047 BSC4.6月19 泰素BSC26.8月41 #0.048 BSC4.8月39 1.Shepherd FA , J Clin Oncol. 2000;18:2095-2103. 2. Ranson M , J Natl Cancer Inst.2000;92:1074-80 不同药物与最佳支持治疗(BSC)的比较（1） 不同药物与最佳支持治疗(BSC)的比较 （2） MST1年生存率 健择择BSC35.7月25 BSC5.9月22 诺维诺维 本428周32 BSC21周14 3. Anderson H , British Journal of Cancer 2000;83:447-53 4. The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group. 结果显示这些药物单药或联用BSC优于单 用BSC，这说明化疗可以延长晚期肺癌患 者的生存期 2. 化疗方案的选择 NSCLC的化疗迄今仍以含铂方案为主 。患者MST增加1.52.0月，1年生存 率提高10，6678的症状得到 改善。 目前仍然是以铂类为基础、联合第三代 化疗的两药方案 ，疗效较好，毒副反 应较少。 入组组人数缓缓解率MST1年生存率2年生存率 TTP SWOG 95091 诺维诺维 本/顺铂顺铂 20228%8.1 月36%16% 4月 泰素/卡铂铂 20625%8.6月38%15% 4月 ECOG 15942 泰素/顺铂顺铂 30321%7.8月31%10% 3.4月 健择择/顺铂顺铂 30122%8.1月36%13% 4.2月 泰索帝/顺铂顺铂 30417%7.4月31%11% 3.7月 泰素/卡铂铂 29917%8.2月35%11% 3.1月 TAX 3263 泰索帝/顺铂顺铂 40832%11.3月46%21% 5.5月 泰索帝/卡铂铂 40624%9.1月38%18% 5.75月 诺维诺维 本/顺铂顺铂 40425%10.1月41%14% 5月 不同第三代药物与铂类联用的两药方案研究结果 1.Kelly , J Clin Oncol 2001;19: 3210-3218 2.Schiller, N Engl J Med. 2002;346:92-8 3. Fossella ,J Clin Oncol. 2003;21: 3016-3024. 研究结结果 TC组组 GP组组 NP组组 IP组组 可评评价例数145146145 145 1年生存率 51.0% 59.6% 48.3% 59.2% MST(月)12.314.811.414.2 缓缓解率 32.4% 30.1% 33.1% 31.0% 毒副反应应 可评评价病例 148151 146 147 3/4级级中性粒细细胞减少 87.8% 62.9 88.4% 83.7% 3/4级级血小板减少 10.8% 35.1% 0.7% 5.4% 2-4级恶级恶 心 24.3% 57.6% 47.3% 60.5% 2-4级级腹泻 4.7% 5.3 8.2% 48.3% 2-4级级感觉觉神经经病变变 23% 0 0 1.4% Kubota等 ASCO2004, #7006研究结果与毒副反应 虽然这些方案的疗效与毒副反应之间存在一 定的差异，但是未发现某种化疗方案具有明 显优势。 两药方案与单药方案比较 42% 48% 8.0 m 10.1 m Docetaxel D + DDP GCGLC3 32% 44% 9.0 m 11.0 m Gemcitabine G + Carbo SLUSG2 33% 37% 6.7 m 8.8 m Pcltxl P + Carbo CALGB1 1年生存率中位生存期方案研究 1Proc ASCO 21:1a (A #2), 2002; 2Proc ASCO 21:291a (A #1162), 2002; 3Proc ASCO 21:291a (A #1163), 2002 3.化疗药物数对化疗疗效的影响 三药和两药联合方案的比较 NR NR NR 9.4 m 9.4 m 6.4 m Gem + Cis Nvb + Cis Mito + Vlb + Cis Melo4 NR NR 10.2 m 6.9 m Gem + Carbo Mito + Ifos + Cis Rudd3 38% 33% 10.2 m 8.2 m Nvb + Cis Nvb + Ifos + Cis Souquet2 35% 31% 35% 9.0 m 8.0 m 8.0 m Gem + Cis Gem + Cis + Nvb Gem+ Nvb Alberola1 1年生存率中位生存期治疗方案研究 1Proc ASCO 20:308a, 2001; 2Proc ASCO 20:225a, 2001; 3Proc ASCO 21:292a, 2002; 4Proc ASCO 21:302a, 2002 两药方案优于单药方案，有较高缓解率 、生存期 与两药方案比较，三药方案毒性增加， 但是未能提高生存期。 IIIB期NSCLC “DDP/Pac” “DDP/Gem”和“Pac/Gem” 非铂方案疗效比较（EORTC 08975） DDP/Pac DDP/Gem Pac/Gem P值 OR%313627 PFS (月)4.45.63.9 (0.08) MST (月)8.18.86.9 1yr OS (%)363327 (0.09) Van Meerbeeck et al. (EORTC), ASCO 2001, A-1228 4.含铂与非铂方案的比较 ToxicityDDP/Pac DDP/GemPac/Gem No pts.159160161 Gr 4 neutropenia8.810.68.1 Gr 4 thrombocytopenia %0.6(1)11.3(36)*1.9(6) Gr 3 nausea %6.39.43.1* Gr 3 vomiting %8135* Gr 3 sensory neurotoxicity %2.50.60.0 Gr 3 febrile neutropenia %1.92.51.2 N of Toxic deaths204 *p 70 先前未接受 化 /放疗 器官功能 Proc ASCO 21:307a (A #1225), 2002 健择 1200 mg/m2 x d1 Proc ASCO 21:307a (A #1225), 2002 6.1m 8.1m 40% 31% 36% (3%) 17% 1% 4% 8%81 健择 + 卡铂 5.6m 8.1m 30% 19% 14% (1%) 15% 3% 16% 11%77 健择 + 顺铂 Survival TTP MST 1-Y G3/4 毒性 白细胞 血小板 (出血) 贫血 粒缺性 恶心/ 脱发 下降 下降 发热 呕吐 病人 数 Arm 顺铂应用较早，被广泛使用，但胃肠道和肾毒 性较大 卡铂胃肠道毒性低，但血液毒性大 卡铂适用无法耐受胃肠道反应或肾功能欠佳的 患者。门诊化疗可选用卡铂 6. NSCLC的二线化疗 1999年美国FDA批准泰索帝单药治疗铂类化疗失败的晚期非 小细胞肺癌，泰索帝目前被认为NSCLC二线治疗的金标准 。 Shepherd 等 方案人数OS%MST1年生存率 泰索帝 75mg/m2 555.57.5月37% 泰索帝 100mg/m2 496.35.9月19% BSC 1004.6月19% Shepherd FA , J Clin Oncol. 2000;18:2095-2103 泰索帝3周泰索帝每周 TTP(月)2.72.9 总总体生存期(OS）（ 月) 7.15.4 3/4度贫贫血3.3%5.7% 3/4 中性粒细细胞下降8.8%2.3% 1年生存期29.2%27.8% Camps C , Lung Cancer. 2003;41:S5. Abstract O-2. 为减少泰索帝的毒副反应，有学者对泰索帝每周方案与 三周方案进行疗效与毒性的比较 三周方案的缓解率与每周方案类似，每 周方案的毒副反应(特别是中性粒细胞 下降方面)小于三周方案 因此在临床过程中，我们对于一般情况 欠佳或高龄患者可以选用泰索帝每周方 案。 Pemetrexed（培美曲赛） 与泰索帝的疗效比 较 泰索帝 N288 pemetrexed N283 RR8.8%9.1% MST(月)7.9%8.3% 总总体生存期(OS）（月 ) 7.15.4 1年生存期率29.7%29.7% TTP(月)2.72.9 MPFS (月)2.92.9 Hanna N , J Clin Oncol. 2004 May 1;22 (9):1589-97. pemetrexed （培美曲赛） 与泰索帝的毒性比 较 泰索帝 N288 pemetrexed N 283 P值 度中性粒细细胞 减少 40.25.30.001 中性粒细细胞减少性发发 热热 12.71.90.001 中性粒细细胞减少性感 染 3.300.004 不良事件的住院率 10.56.40.092 丙氨酸转转氨酶增高 7.91.40.001 与泰索帝相比，pemetrexed疗效相似 ，但在毒性反应上要小，2004年已授 美国FDA批准pemetrexed 用于 NSCLC的二线治疗 MST1年生存率 70岁9.05月37.9% 70岁8.53月29.1% P值0.29 70岁的患者PS评分均为0或1分，化疗前各项器官功能指标均 在正常范围Langer CJ, J Natl Cancer Inst 2002; 94:173-181 比较70岁与70岁两组晚期（期与期）NSCLC患 者接受铂类联合化疗的临床结果 7、老年病人（ 70岁）的化 疗 高龄但一般情况较好的NSCLC患 者可以耐受含铂化疗，年龄不是限 制化疗的唯一因素。 G vs GCb in PS=2 NSCLC Patient A prospective randomized phase II study P.A. Kosmidis, ASCO2004,#7058 G单药组单药组 (n=51) GCB组组 （n=51) P值值 %疾病控制率(OR+SD) 4(25) 14(35) 0.14 TTP(月） 2.98 4.07 0.36 MST(月) 4.8 6.7 0.49 1年生存率 17.8 20 0.8 %中性粒细细胞减少3(4)级级 2(0) 5(2.5) 0.0001 %血小板减少 3(4)级级 0(0) 5(2.5) 0.05 %贫贫血 3(4)级级 2(0) 7.5(0) 0.05 %总总体感觉觉改善 64 65 1.0 %至少一项项症状改善 71 67 0.79 8. 对PS2病人的化疗 就临床受益，TTP, MST和1年生存率 来说，GCb并不优于G单药，且毒性较 大。 ECOG 1599:紫杉醇/卡铂 vs 健择/顺铂 在PS 2的患者中的随机II期临床研究 W.J.Tester et al, ASCO2004, A#7055 随 机 分 组 健择 1000 mg/m2 x d1，8 顺铂 60 mg/m2 x d1 Q 3 wks 病人情况 N=103 PS 2 紫杉醇 200 mg/m2 卡铂 AUC 6 Q 3 wks W.J.Tester et al, ASCO2004, A#7055 疗疗效 PCb GC 毒副反应 3(4)级 PCb 例/% GC 例/% 可评价病例数 38 40可评价病例数 51 47 ORR 16% 25% 粒缺 51(26)% 33(11)% SD 47 35%血小板减少 12(0)% 1(5)% TTP(月) 4.2 4.8 乏力 10(2)% 1(0)% MST(月) 6.1 6.8 神经毒性 8(0)% 0 1年生存率 19 25% 所有4/5级 毒副反应 39% 26% ECOG 1599:紫杉醇/卡铂 vs 健择/顺铂 在PS 2的患者中的随机II期临床研究 一般状况较差（PS=2）的患者可以考虑选 用化疗。 另外需要说明的是，由于肿瘤本身造成PS 差的患者使用化疗的益处较佳 非铂方案可以适用于一些一般情况欠佳的老 年患者 MVP-3MVP-6 n=155 n=153 ORR31% 38% TTP5 月 5 月 SURVIVAL Median6 月 7 月 p=.40 Smith et al. JCO 19: 1336, 2001 随机临床试验 MVP x 6 vs MVP X 3 9.晚期NSCLC的化疗周期以及时间 TC x 4To Progresion n=114 n=116 CYCLES4 4 ORR21% p=n.s. SURVIVAL Median 7.8 mos p=n.s. 1-yr, 2-yr 32%,15% Socinski et al. Proc ASCO 20: 309a, 2001 (Abst 1232) 随机临床试验 TAXOL/CARBO x 4 vs TO PROGRESSION 化疗的最佳周期仍有待进一步研究 。并非化疗周期越长，患者得益越 多。 化疗联疗联 合ZD1839和安慰剂疗剂疗 效比较较（Intact 1, Intact 2)未见疗见疗 效差别别（Gefitinib联联合健择择顺铂顺铂 （GP）与泰素卡铂铂（TC）治 疗疗NSCLC患者 ） Gefitinib mg/天 RR ()TTP1年生存率MST INTACT 1 25050.2（CR 3.0）5.85月41 9.86月 50049.7（CR 2.1）5.55月43 9.92月 安慰剂剂44.8（CR 0.9）5.98月45 11.07 月 INTACT 2 25035.0（CR 2.3）5.32月41 9.82月 50032.1（CR 0.6）4.67月37 8.74月 安慰剂剂33.5（CR 1.0）5.06月42 9.92月 10.化疗联合靶向药物治疗初治晚期NSCLC TALENT 和 TRIBUTE 安慰剂 Gemzar+Cisplatin 6 cycle Erlotinib 150mg/day Gemzar+Cisplatin6 cycle TRIBUTE R.S. Herbst et al, ASCO2004, A#7011 1059 pts 初治 PS 0,1 Erlotinib 150mg/day Paclitaxel+Carboplatin6 cycle 安慰剂 Paclitaxel+Carboplatin 6 cycle TALENT U.Gatzemeier et al, ASCO2004,#7010 1172 pts 初治 PS 0,1 随机分组 随机分组 化疗 Erlotinnib组 vs 化疗 TALENT 和 TRIBUTE Erlotinnib组组 95%CI 安慰剂组剂组 95%CI OS(天) 301274-315 309282-343 TTP(天) 167146-183 179154-202 Erlotinnib组安慰剂组剂组 HR (95%CI) P值 OS(月) 10.8 10.60.99(0.86;1.16) 0.95 ORR 21.5 19.3 0.36 OR Duration(月) 5.5 5.0 0.85(0.62;1.17) 0.32 TTP(月) 5.1 4.9 0.94(0.81;1.08 0.36 TALENT TRIBUTE 在各种治疗肺癌的靶向治疗药物中， Gefitinib和Erlotinib均有联合化疗的随机对 照研究结果均为阴性，未见联合应用可以增 效的结果，但表型有无EGFR突变、性别、 吸烟及用药顺序可能会影响效果，有待今后 深入。 Arm 病 例 数 3/4 毒副反应应 疗疗效 白细细 胞下 降 血小板 下降 恶恶心 / 呕吐 乏力 感染 皮疹 腹泻 缓缓解率 TTP (月) Cetuximab +NP 43 64.3% 7.1%16.7% 16.7% 11.9 % 4.8% 2.4% 31.7% 4.7 NP 43 51.2% 4.7% 14.0% 2.3% 4.7% 0 0 20.0% 4.2 R.Rosell et al, ASCO2004, A#7012 Cetuximab + NVB-DDP vs NVB-DDP 加用Cetuximab总缓解率高于对照组（31.7% 20%）但 差别无统计学意义 泰素卡铂bevacizumab与泰素卡铂的比较 疗效毒性 RRPFSMST 4/5中性 粒细胞 降低 血栓及 血栓形 成 出血 治疗相 关死亡 泰素卡 铂 104.5月10.2月16.431.02例 泰素卡 铂 bevacizu mab 276.4月12.5月243.84.19例 P值0.00010.00010.007