多发性硬化_进展课件

多发性硬化的诊治进展 重庆医科大学附属第一医院神内科 一、 概述 多发性硬化是常见的CNS炎性脱髓鞘疾病 ，临床发病多在20-40岁之间，MS病变在时间 上和空间上的多发性，其临床表现复杂多变。 病变主要侵袭脑和脊髓的白质髓鞘，也可影响 到轴索和神经细胞，病程多慢性迁延，反复发 作，进展各异，相当数量的患者存在累积性的 神经功能缺损伤残。 临床特点与分型 MS的临床表现多样，包括各种认知功能障 碍、视力的丧失、眼球运动异常、无力、痉挛 、小脑功能障碍、感觉缺失或感觉异常、大、 小便功能障碍、疲乏及发作性症状。MS并非是 一个良性病程的疾病，尽管早期急性发作后多 有临床缓解。 MS不同年龄段的症状特点 临床分型 复发缓解型MS(relapsing-remitting MS, RRMS) 原发进展型MS(Primary progressive MS, PPMS) 继发进展型MS(Secondary progressive MS ， SPMS) 进展复发型MS(progressive relapsing MS, PRMS) MS分型特点 MS疾病的自然进程（Clinical course ） RR-MS最主要的进展因素 (Weinshenker, 1995 4; Runmarker和 Andersen, 1993 16; Ebers和Paty, 1997 6)： n频繁的恶化； n疾病早期，反复的发作；早期发作间隔短； n发作后不完全的恢复； n运动、小脑以及脑干功能系统病变； n年龄比较大时开始发作； n发作后残余锥体系和小脑功能损伤超过6个月； n发病后5年内，很短时间的中度残疾 (EDSS评分为3)； n疾病呈现高的MRI活动性 (Oriordan 等199817;sailer等 199918) MS疾病的自然进程（Clinical course ） 75%的缓解-复发型MS在后期将转变成继发进 展型MS，其间隔时间约为10-20年(平均15年 )。约在病程15年时，MS患者EDSS评分为4 4.5分， 20年后，MS患者多伴有严重的神 经功能缺损。 瑞典一项研究显示，MS患者平均寿命较正常 人群减少15年。英国和丹麦的研究结果与瑞 典的研究结果相似。 MS疾病的自然进程（Clinical course ） n大约有30-40%的RRMS在10年时间能够转化成 进展型SPMS。10年后将上升为57%。这个期间 的特点是复发频繁、不能完全恢复、神经功 能障碍(Weinshenker等，1989 11; Weinshenker, 1995 4; Ebers 和Paty, 1997 6; Runmarker 和 Andersen, 1993 16)。 n其中50%的患者在20年后将依靠轮椅帮助生活 。 MS疾病的自然进程（Clinical course ） 发病后5年，较少次数影响神经系统，较 少的神经损伤，较大程度的缓解恢复，这些都 是最重要的预后好现象。此外，仅仅只有7%的 患者在发病后5年转为轻度残疾，10年达到严重 残疾。(Runmarker和Andersen, 1993 16; Ebers和Paty, 1997 6)。 uEDSS EDSS评分超过 3.5的已经开始影响个体的生活质量 ，生活和工作的能力下降。 EDSS评分超过 6表示活动和自理能力丧失；评分超 过EDSS7以上必须依赖轮椅的帮助 MS残疾 不同EDSS评分的持续时间 二、MS免疫病理学机制进展 （一）MS病人轴索病理与神经功能缺失的关系 nMS早期轴索缺失证据： （1）尸体解剖 （2）磁共振波谱（MRSI） （3）脑萎缩 实验室发现：在活动性MS病人病灶及慢性活动性MS病 人病灶的边缘有淀粉样前体蛋白（Amyloid precussor protein,APP）过度积累。 n 轴索丧失导致不可逆神经功能缺失 (1)急性MS及病程短的MS富含轴索Transection，意味 着病变发作时即有轴索丧失。 (2)MRI研究发现，临床静止的炎性损害，在缓解期其 轴索transection仍存在。 (3)轴索丧失：MS不可逆神经功能缺失 缓解复发型向继发进展型转变的原因。 轴索成为MS新的治疗靶。 横断的轴突数的差别与被检测组织的炎性活动程度相关：在急性病灶每立方毫米平 均的卵形体大约是11236个；慢性活动病灶的脱髓鞘边沿部位有3138个，慢性活动 病灶的脱髓鞘中心有875个，在MS患者的正常显现的白质（NAWM）中只有17个 ，作为NAWM对照只有0.7个 （二）炎性脱髓鞘疾病轴索损害的分子机制 n 轴索的代谢障碍 MRSI（磁共振谱）研究NAA（N-acetyl aspartate ）水平，NAA合成在线粒体，并有赖于完整的线粒体能 量代谢，神经及轴索缺失代谢障碍，NAA水平下降，MS 病人早期弥散性NAA降低。 n 轴索转运障碍 APP n 轴索横断 n 脱髓鞘和轴索损害 n 补体和轴索损害(C6) n 巨噬细胞和小胶质细胞与轴索损害 n 细胞毒性T淋巴细胞和轴索损害 NAA反映的神经损伤在疾病早期已存在 NAA与EDSS的相关性 MS的轴索损害机制J.Neuroimmunol.1999.98:2 Inflammation Primary attack Bystander pathway Myelin/ Trophic Oligodendrocytes pathway Axonal damage Sublethal injury Axonal transection Valerian degeneration Responses to injury NNA in lesions and NAWM Neurologic dysfunction and disability 三、MS的早期诊断 临床孤立综合征（Clinical isolated syndrome, CIS ） 临床上只有一次发作和一个部位受累的脱髓鞘 病变。包括视神经炎，小脑、脑干等部位独立 受累的病人，在MRI上可能与MS相似，免疫学 特点也与MS相似，超过半数的CIS病人将在未 来510年发展为临床确诊的MS（Clinical definite MS, CDMS）。 CIS发展成为CDMS的预测指标 ： 发病时就有脑内T2加权相病灶 发病时病灶数目 发病后最初5年内病灶总容积的增加速率 脑脊液寡克隆带（OB）和IgG鞘内合成率（一 般不能作为独立的预测指标，需要结合MRI ） MRS和MRT能对早期脑萎缩和轴突损害作出更早 的判断，发现MRI正常的脑白质组织(NAWM)的早 期改变。 MS临床孤立的综合征（clinical isolated syndromes，CIS ） 综合征 特 征 视神经炎 1、典型的单侧 5、无视网膜渗出 2、球后 6、无斑点星 3、典型的疼痛 7、视乳头出血少见 4、可恢复 脊髓炎 1、部分感觉或运动受累 2、感觉更常见 3、Lhermitte 征 4、大、小便功能障碍常见 5、bandlike 腹部或胸压 6、急性dystonias（肌张力障碍） 脑干or 小脑 1. 眼球运动综合征 （如核间性眼肌麻痹，眼震） 2. 偏侧或交叉感觉综合征 3. 偏瘫 4. 三叉神经痛 5. 偏面痉挛 小脑 1. 小脑性震颤 2. 急性共济失调综合征 发作性症状 1. Tonic spasm 2. 发作性构音障碍、 共济失调 u经典的诊断仍旧为时间和空间上的多发性为基本要 求； 1.神经系统的症状或体征显示中枢神经系统白质内存在2 个以上病灶； 2.临床发作、缓解2次以上，每次发作应持续24小时，每 次缓解期应超过1个月 3.神经系统的损害及体征不能用其他疾病作更好的解释 u1983年poser等人MS诊断标准（临床和实验室指标判断 ） uMcDonald等提出的临床和亚临床MS诊断标准（结合临床 和MRI进行诊断） 临床诊断 Schumacher标准 Poser标准 McDonald推荐的标准(2001) 多发性硬化的MRI诊断标准 2000年7月，美国MS协会及MS国际联合会在伦敦召开国际会议， 提出了新的MS诊断标准。 1、空间弥散性 该标准要求具备下述4条中的3条： (1)至少有一个增强的病灶或9个长T2信号； (2)至少有1个幕下病灶； (3)至少有1个皮层下病灶； (4)至少有3个脑室旁病灶。一个脊髓病灶可以代替 任何上述的脑内病灶。如果脑脊液中有免疫球蛋白异 常，则MRI标准可以降低至2个典型的MS病灶即可。 2、时间弥散性 （1）如果距上一次临床发作3个月之后进行MRI 扫描，发现1个新的增强病灶，且该病灶与上次 发作无关； （2）3个月后扫描无增强病灶，但继续随访3个 月后检查发现增强病灶或新的T2病灶。 Part 3 髓鞘疾病相关脱修正诊断 n国际协会在2005年3月在阿姆斯特丹会议， 回顾McDonald Criteria的进展，评估是否再 适合于全球框架的运用，并提出对原始的标 准适当的修改意见。 n时间多发性的诊断修改： 改为至少30天后能发现新的T2病灶也能满足时间多发性。 n空间多发性的修改： 以前的1个脊髓病灶相当于1个脑部病灶，改为1个脊髓病灶相当于一个幕下病灶；1个脊髓增强病灶相当于1个脑增强病 灶；脊髓的病灶数可以用于计算脑部总病灶数。 n进展性起病的MS的诊断修改： 进展性MS的标准改为：1 病情持续进展一年以上；2 加上以下三项之一：a 满足脑部MRI标准（9个T2病灶或4个以上的有阳性 VEP的T2 病灶）；b 阳性脊髓MRI发现（两个局部的T2病灶）；c 阳性CSF。 四、MS的MRI进展 MS病灶的演变 nBBB破坏 增强 n炎症 T1和T2水增加病灶 n脱髓鞘 短T2髓鞘成分丧失 MRS髓鞘崩溃产物 n活动性病灶 Gd或扩大 n胶质增生 T1 “黑洞病灶” ，持久T2病灶 n轴索丧失 NAA减少 MR技术的临床应用 nMRI T1-w Gd增强 T2-w T1-w低信号“黑洞”（hypointense） FLAIR成像 质子密度成像 n脑萎缩（Brain parenchymal fraction BPF） FLAIR成像（fluid-attenuated inversion recovery） n检测2-3倍多病灶较T2常规MRI n检测白质异常的敏感性高 （皮质或皮质下) nMS脑室旁高信号病灶成像好。 n对脑干和后颅凹病灶不敏感。 质子密度成像 （Proton Density -weighted images） nPD-w成像可鉴别CSF和亮T2病灶。 n减少“假阳性”的可能。 T2高信号病灶 Dowsons手指征(Dowsons finger) 典型的表现为多发的大小不等的圆形或卵圆形 病灶，垂直于胼胝体，类似于手指从手掌向外辐 射，部分病灶可成斑片状。 假肿瘤征 极少数病灶较大者，表现类似肿瘤。 “白质变脏征” (dirty white matter) 非常弥散的病灶，多无占位效应，也不连成一 片。 Gd增强T1-w扫描 nBBB破坏及MS开始事件 n急性活动性炎症 n可发现MS亚临床及临床静止的复发间期病灶。 n其阳性率是复发的5-10倍。 n4-6周内阳性，其后T2高信号。 T1加权相 急性期: T1-WI低信号反映不伴有结构损 坏的血管源性水肿，随着炎性反应的消退 ，T1WI低信号会消失。 慢性期: T1-WI低信号，称之为 “黑洞 (black holes) ，由严重的、不可逆的组 织结构损伤引起。 T1加权相低信号的演变 nT1加权相低信号 常规T1加权相信号较周围白质低 及相同部位T2加权相高信号 n大多数Gd增强的活动病灶可出现暂时的T1加权 相低信号病灶。 n约50%的急性T1加权相低信号病灶在病程后期 T1加权相上消失。 Black Holes（黑洞） n不可逆组织损害 n可通过前期Gd 增强的炎性活动病灶预见。 nT2病灶变成T1低信号病灶 n反映具有轴索丧失和胶质增生的慢性MS损害。 脑萎缩 nMS早期(CIS)可出现脑萎缩 （局灶皮质变薄） n进展性脑萎缩 早期脑萎缩 Chard et al, Brain 2002;125:327-337 nN=26 MS, 27 controls nAge: 35/36 nDuration of disease: mean=1.8 nDisability: median1.0 nBPF, WMF,GMF all down 2-5% MRI 病灶可以预估10年后疾病进展 ORiordan et al, Brain 1998 % EDSS 3患者 % EDSS 6患者 五、MS的治疗进展 （一）MS急性发作期的治疗 n甲基强的松龙冲击治疗 (1)1000mg/d、500mg/d、250mg/d、125mg/d 各3天后，50mg/d连续静滴5天后逐渐减量 至停。 (2)500mg1000mg/d（根据病情的轻重决定 剂量），连续静滴3-5天，继之口服强的松 60mg/d，7-10天后逐渐减量至停药。 甲基强的松龙冲击治疗能够 改善急性复发期MS病人的临床症 状，但不能改变疾病发展的进程 ，也不能改善病人的预后。 （二）缓解期治疗平台的建立 免疫调节治疗（FDA批准） 1.干扰素 IFN 1a Avonex RRMS i.m. qwk $10,000 IFN 1b Betaseron RRMS S.C. qod $11,500 IFN 1a Rebif RRMS S.C. tiw $13,500 2.选择性多受体免疫调节剂 Copaxone RRMS S.C. qd $10,000 3.Mitoxantrone（咪托蒽醌） SPMS i.v. q3mo $12,000 4.Antegren？ Effect of MS Therapies on Disability Therapy Sustained Relapse Cognitive Disability Rate Deterioration Avonex 37% 32% 47% Betaseron 23% 31% improved delayed visual memory Rebif 23-31% 29-32% NR Copaxone 12% 29% None 在整个治疗的早期在整个治疗的早期4 4个月出现副反应，以后逐渐减少个月出现副反应，以后逐渐减少 注射部位炎症反应 流感样现象 肌肉痛 疲劳 month % （三）他汀类降脂药在MS中的免疫调节 治疗（statins） n免疫调节作用 n神经保护作用 n口服生物学效应 n病人耐受很好 n毒性小 Statins可能的作用机制 (1) 通过甲羟戊酸途径抑制IFN诱导的MHC-反式因 子CTA的表达，抑制MHC-的表达，从而影响APC对 髓鞘交叉反应性抗原的呈递。 (2) 结合LFA-1、抑制LFA-1结合到ICAM-1、阻断LFA-1 介导的细胞黏附及淋巴细胞协同刺激，抑制T细胞激活 。 (3) 他汀类药物可抑制单核细胞趋化因子（MCP-1）的 产生，抑制单核细胞分泌MMP-9。 从而抑制T细胞向 CNS迁徙。 (4) 抑制诱导性NO合成酶（iNOS）、IFN-、TNF-的 表达及炎性递质NO的释放。 Statins改变下列免疫调节产物基因的表达 n抑制MHC - 的表达 n降低LDL niNOS nTNF- nIL - 1 nLFA-1 nMMP-9 Open label trial of simvastatin(Zocor) in RRMS （yale university；Medical university of south Carolina） n30个活动性RRMS病人 n80mg Zocor治疗6个月 n观察MRI新增强病灶 nMRI新增强病灶减少43% nMRI新增强病灶的体积缩小41%。 Lancet363:1607（2004) 小结 nStatins 具有强的抗炎作用 n可用于MS的预防治疗，单用 或联合用药。 n尤其适于临床上单次脱髓鞘 发作，具有转化为CDMS危险 性的患者。 （四）Antegren n是美国FDA批准的一个新药。