慢乙肝处理临床实践指南解读（nucs）（42）课件

EASL慢乙肝处理临床 实践指南解读(NUCs) 缪晓辉 教授 第二军医大学长征医院 上海 2009.11.10 慢性乙型肝炎流行特点 慢性乙型肝炎是一种终身疾病 是流行地区的主要健康问题 需要做好长期治疗的打算 治疗效果欠佳将影响患者的临床转归 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 . 几个重要的数据 确诊慢乙肝后5年累计肝硬化发生率8-20%，其中20%将在5年内发展为 失代偿 代偿期肝硬化5年生存率为80-86% 失代偿期肝硬化5年生存率仅为14-35% 肝癌成为全球第5位恶性肿瘤，占所有癌症约5% 确诊HBV相关肝硬化后，每年肝癌发生率2-5% 每年因乙肝相关终末期肝病或肝癌死亡人数为100万 乙肝相关终末期肝病或肝癌者中5-10%需要肝移植 EASL Clinical Practice Guidelines. J Hepatol 2009; 50:227-242; Sorrell M et al. Annals of Internal Medicine 2009; 150:104-112; Zoulim F et al. J Hepatol 2008; 48:S2-S19 . 证据分级（采用GRADE系统） 注 释符号 证据分级 高质量证据 进进一步的研究结结果几乎不影响目前的评评估A 中等质量证据 进进一步的研究结结果有可能改变变目前的评评估 B 低或非常低质量证据 进进一步的研究结结果很有可能改变变目前的评评估产产 生。目前的任何评评估均有不确定性C 建议分级 强烈建议 影响建议议强度的因素包括：证证据质质量、推定的 对对患者有意义义的转归转归 及治疗费疗费 用 1 较弱建议 首选选方案及价值值有可变变性，或更加不确定、更加可 能给给出较较弱的建议议。该该建议议的不确定性更高、治疗疗 费费用更高或资资源消耗更多 2 慢乙肝抗病毒治疗药物不断问世 1992 IFN 被批准 CHB 治疗1 1998 LVD2 200320052007 2008 PegIFN5 ADV3ETV6 LdT9 TDF10 *核准上市的首年 1. Zoulim F, et al. J Hepatol 2008;48(Suppl.1):S2S19. 2. GSK. Zeffix (lamivudine) EU SPC. Feb 2007. 3. Gilead. Hepsera (adefovir) EU SPC. 2008. 4. Liaw YF, et al. N Engl J Med 2004;351:15211531. 5 Roche. Pegasys (pegylated interferon alfa-2a) EU SPC. Jun 2007. 6. BMS. Baraclude (entecavir) SPC. Jan 2008. 7. Chen CJ, et al. JAMA 2006;295:6573. 8. Iloeje U, et al. Gastroenterology 2006;130:678686. 9. Novartis. Sebivo (telbivudine) EU SPC. Feb 2007. 10. Gilead. Viread (tenofovir) EU SPC. Feb 2007. 治疗目标（B1） 通过防止疾病进展至肝硬化、失代偿性肝硬化、 终末期 肝病、HCC及死亡来改善生活质量和生存率 为达到治疗目标 ，必须持续抑制HBV复制，以及伴随病毒 抑制而获得的组织学改善 由于感染肝细胞核中持续存在cccDNA，HBV感染难以完全清 除 治疗终点 治疗的基本目标是尽可能降低病毒DNA水平（降至实时定 量PCR检测限以下：10-15IU/ml），从而确保病毒复制最大 限度被抑制，并达到生化学复常、组织学改善和防止并发症 干扰素alpha和核苷类药物治疗后对病毒复制的抑制，可 达到疾病缓解的目的 (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42) 治疗终点 理想终点：在HBeAg阳性或阴性患者，持续HBsAg 消失，和/或HBsAg血清转换 满意终点：HBeAg阳性患者，持久HBeAg血清转换 基本终点：HBeAg阳性未获得HBe血清转换者，或 HBeAg阴性患者患者，HBV DNA持续检 测不到 (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42) 应答定义（NUCs） 原发无应答：治疗3个月时，病毒DNA水平下降小 于1logIU/ml 病毒学应答：治疗48周以内实时定量PCR法检测 HBV DNA小于底限 (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42) 应答定义（NUCs） 部分病毒学应答：病毒DNA水平下降大于1logIU/ml，但实 时定量PCR仍可测 “中效”、低基因屏障NUC（LVD、LdT），应在治疗后24周评估并做 出治疗方案的更改 “强效”、高基因屏障，或出现耐药较晚的NUC（ETV、ADV、TDF）应 在治疗后48周做评估 病毒学突破：确证在治疗中病毒DNA含量比最低水平上升超 过1logIU/ml HBV耐药：选择出了具有氨基酸替代的HBV耐药株，对使用 中的NUCs敏感性下降 (EASL CPGs: Management of chronic hepatitis B; J Hepatol 2009;50:227-42) 治疗适应证 治疗“适应证”在HBeAg阳性和阴性患者相同 应基于以下三个标准综合考虑： HBV DNA水平2000IU/mL（10,000 cp/mL） 和和/ /或或 血清ALT ULN 肝组织活检（或非创伤性指标）显示中到重度坏 死性炎症和/或纤维化（如 Metavir评分至少 A2F2) 治疗适应证 （几个特殊情况） 免疫耐受期的HBeAg阳性患者 绝大多数在30岁以下、ALT正常、HBV DNA高水平，且无可疑肝损害 ， 以及无肝癌和肝硬化家族史 无需肝活检，也无需立即开始治疗 必须进行随访 轻度慢性乙型肝炎患者 ALT 2 x ULN且 HBV DNA 2,000 IU/mL（HBeAg阴性） HBV DNA 20,000 IU/mL（HBeAg阳性） HBeAgHBeAg阴性阴性 个体治疗取决于疾病严重程度、有无复发史、 肝功能、药物起效时间、耐药性、不良反应、 治疗费用及患者的选择 APASL Consensus Statement. Hepatol Int 2008; 2:263-283. 治疗适应证 EASL指南一线治疗原则 HBeAg阳性 HBV DNA 2,000 IU/mL 和/或血清 ALT ULN +肝组织活检或有效的非创伤性指标 HBeAgHBeAg阴性阴性 应选择最强效且耐药性最理想的药物 给予一线单药治疗 治疗适应证必须将年龄、健康状态和本国现有的抗病毒药物考虑在内 EASL Clinical Practice Guidelines. J EASL Clinical Practice Guidelines. J HepatolHepatol 2009; 50:227-242. 2009; 50:227-242. 治疗适应证 AASLD2009更新指南一线治疗原则（原文翻译） 由于长期使用中的高耐药发生率，不主张优先考虑拉米夫 定和替比夫定，除非打算短期使用 推荐将聚乙二醇干扰素、恩替卡韦和替诺福韦作为一线抗 乙肝病毒药物 由于阿德福韦的作用比较弱，而且使用一年后耐药率逐年 升高，推荐作为二线药物 初始联合治疗看起来效果不错，但是迄今研究未显示优于 恩替卡韦和替诺福韦单用 AASLD Practice Guideline. AASLD Practice Guideline. HepatologyHepatology 2009,5(30):1-36 2009,5(30):1-36 现有的口服抗病毒药物 LVDETCLdTClevudine ADVTDF ETV 环戊烷/烯 Zeffix Summary of Product Characteristics（SPC）; Sebivo SPC; Baraclude SPC; Hepsera SPC; Viread SPC. L-核苷 无环磷酸盐化合物 目前治疗结果（1年） HBeAg阳性患者的HBV DNA转阴率 上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待 EASL Clinical Practice Guidelines. J EASL Clinical Practice Guidelines. J HepatolHepatol 2009; 50:227-242. 2009; 50:227-242. 目前治疗结果（1年） HBeAg阴性患者的HBV DNA转阴率 上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待 EASL Clinical Practice Guidelines. J EASL Clinical Practice Guidelines. J HepatolHepatol 2009; 50:227-242. 2009; 50:227-242. 目前治疗结果（1年） HBeAg阳性患者的HBe血清转换率 上述临床试验采用不同的HBV DNA检测方法，且非头对头比较； 因此该数据仅有提示作用，应慎重对待 EASL Clinical Practice Guidelines. J EASL Clinical Practice Guidelines. J HepatolHepatol 2009; 50:227-242. 2009; 50:227-242. 21 治疗策略 药物选择 恩替卡韦和替诺福韦：一线用药 强效、高基因屏障、低耐药，需长期治疗，如果存在明显有潜在高 耐药因素，可以修改单药治疗方案 阿德福韦：不推荐？ 高耐药，价格比替诺福韦贵？与中国国情不符 替比夫定： 强效，低耐药基因屏障，基线HBV DNA载量高者，以及治疗24周后 HBV DNA仍可测者，易发生耐药 拉米夫定： 低价，耐药发生率高 有限疗程（finite therapy） 长期治疗（long term therapy） 选择依据 有限期疗程的NUC治疗 适用于治疗期间发生HBeAg血清转换的患者 由于疗程取决于发生HBe血清转换的时间，因此治疗前无 法确定疗程 HBeAg阳性患者发生HBe血清转换多见于： -高ALT基线水平（ 3 x ULN） - HBV DNA 400IU/mL则加用FTC 治疗失败的处理 病毒学突破 发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突 变有关，关联因素有： - 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物 - 基线病毒载量较高 - HBV DNA下降较慢 - 部分病毒学应答者 应通过HBV DNA监测，在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用 治疗失败的处理 病毒学突破 发生在高依从性者的病毒学突破与病毒耐药突 变有关，关联因素有： - 高耐药突变、抑制病毒能力较弱的药物 - 基线病毒载量较高 - HBV DNA下降较慢 - 部分病毒学应答者 应通过HBV DNA监测，在临床耐药前发现突破 实施挽救治疗：无交叉耐药NUCs的换用或加用 常见变异的交叉耐药性 (EASL (EASL CPGsCPGs: Management of chronic hepatitis B; J : Management of chronic hepatitis B; J HepatolHepatol 2009;50:227-42) 2009;50:227-42) 治疗失败的处理 病毒学突破 耐LAM：加ADV或TDF（不推荐换ETV） 耐ADV：换为TDF或加无交叉耐药的NUCs 耐LdT：加TDF或ADV 耐ETV：替诺福韦（阿德福韦？） 耐TDF：尚未发生，如果发生,可加用任何一个NUC 严重肝病的处理代偿期肝硬化 抗病毒治疗不以ALT 水平为依据 代偿良好的患者可以考虑干扰素治疗 推荐选择强效且低耐药的NUC：ETV、TDF 治疗48周后病毒仍可测，则必须加用无交叉耐药 的NUCs 如果不得不处方LAM，建议联合ADV或TDF 应长期抗病毒治疗并密切监测 必须在特殊肝病医疗机构进行抗病毒处理 即使病毒载量很低，也应抗病毒治疗 推荐选择强效且低耐药的NUC：ETV、TDF 抗病毒效果可在3-6个月后显现 可能需要肝移植，但是移植前抗病毒治疗可减少移植后乙 肝复发 严重肝病的处理失代偿期肝硬化 移植后乙肝复发的问题严重 对HBsAg阳性者强烈推荐移植前使用高基因屏障NUCs LVD或ADV联合HBIg：效果肯定（复发低于10%）（A1） LVD联合ADV，联合高价乙肝免球 强效NUCs预防复发未见报告，但推荐应用（B1） NUCs预