肝性脑病诊疗新进展精要课件

肝性脑病治疗新进展 宁夏医科大学 王超 概述 肝性脑病（hepatic encephalopathy， HE），是由严重的肝脏功能失调或 障碍引起的，以代谢紊乱为基础的 中枢神经系统功能失调综合征。其 主要临床表现为意识障碍、行为失 常和昏迷。 病因及分型 A(Acute) 与急性肝功能衰竭相关的脑病 (Acute) B(Bypass) 无固有肝病与门体旁路相关的脑 病(Bypass) C(Cirrhosis) 与肝硬化和门脉高压或门体分流 相关脑病(Cirrhosis) HE亚型 HE再分型 C(Cirrhosis) 发作性HE 突发性HE 自发性HE 复发性HE 持续性HE 轻度HE 重度HE 治疗依赖性HE 轻微型HE 发病机制 一、氨中毒学说一、氨中毒学说 二、二、 - -氨基丁酸氨基丁酸/ /苯二氮卓苯二氮卓( (GABAGABABZ)BZ)复合体复合体 学说学说 三、胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用三、胺、硫醇和短链脂肪酸的协同毒性作用 四、假神经递质学说四、假神经递质学说 五、氨基酸代谢不平衡学说五、氨基酸代谢不平衡学说 六、色氨酸六、色氨酸 七、锰的毒性七、锰的毒性 诱因 氨等含氮物质及其他毒物增加的诱因：如进 食过量的蛋白质、输血、消化道大出血致肠道 内大量积血；厌食、腹泻或限制液量、应用大 量利尿剂或大量放腹水可致血容量不足而发生 肾前性氮质血症；口服铵盐、尿素、蛋氨酸等 使含氮物吸收增加；便秘使氨及肠道的其他毒 性物质与肠粘膜的接触时间延长，吸收增加； 感染（如自发性腹膜炎等）可增加组织分解代 谢产氨增多；低血糖可使脑内脱氨作用降低； 各种原因所造成低血压、低氧血症，某些抗痨 药物、感染和缺氧等加重肝功能损害等，可致 机体对肠道来的氨及其他毒性物质代谢能力降 低，血中浓度升高。 诱因 低钾碱中毒:常由于大量利尿或放腹水引起. 碱中毒时，体液中H+减低，NH4+容易变成 NH3，增加了氨通过血脑屏障的弥散能力,导致 氨中毒。 加重门体分流及肝损伤的因素：如自发性门 体分流、手术进行分流或进行经颈静脉肝内门 体分流术等，使从肠道来的氨及其他毒性物质 绕过肝脏直接进入体循环中，而致血浓度升高 。镇静剂：镇静、催眠药可直接脑内GABA 苯二氮卓受体结合，对大脑产生抑制作用。 1. 意识障碍： 睡眠障碍 (睡眠模式的改变、好睡或昏昏欲睡 ) 精神错乱、谵妄 昏迷 2. 异常行为 3. 智力减退(认知障碍) 4. 异常神经反射 扑翼样震颤(asterixis) 临床表现 一期（前驱期）: 睡眠异常 轻度性格改变和行为失常 ( 如：欣快/抑郁、 奇怪行为 ) 认知的改变 ( 注意力和计算力下降) 扑翼样震颤 (+/-) EEG (+/-) 二期（昏迷前期）: 嗜睡, 行为失常 定向力障碍和记忆力减退 扑翼样震颤(+)，异常神经反射(共济失调) EEG (+) 临床分期 三期(昏睡期）: 昏睡但可被唤醒 显著的精神错乱 (谵妄) 扑翼样震颤(+), 异常神经反射 EEG (+) 四期(昏迷期）: 昏迷 (不能被唤醒) 异常神经反射或神经反射消失 (续) 关于HE的分期方法 教科书采用的West Haven分级标准（如上 ） Glasgow 昏迷评分，在HE患者中尚未被精确 的评估。评分12分即为重度HE。 Glasgow 昏迷分级表睁眼反应 运动反应 言语反应 自发性 4分 执行命令 6分 有定向力 5分 指令性 3分 限于局部 5分 无定向力 4分 疼痛性 2分 疼痛刺激屈曲 3分 言不切题 3分 无反应 1分 疼痛刺激伸展 2分 不能理解 2分 无反应 1分 无反应 1分 治疗新进展 治疗的目的 去诱因治疗 药物对症治疗 治疗的目的 1.提供支持性的护理； 2.辨别并消除诱因； 3.减少来自肠道的含氮负荷； 4.抑制肠道菌从 5.促进有毒物质的清除，纠正氨基酸代 谢紊乱 6.其他治疗方式 （一）去除诱因治疗 李仲军等回顾性分析某院收治的 68 例肝 性脑病患者的临床资料 , 探讨肝性脑病的 常见诱因及其与预后的关系 , 结果表明肝 性脑病总的死亡率为 52.9%, 其常见诱因 依次为消化道出血、感染、医源性因素 、电解质紊乱、肾功能不全、高蛋白饮 食及其他 , 而且诱因的多少、Child 分级 程度和肝性脑病分期程度与肝性脑病的 发 生发展及预后密切相关 , 认为积极去除诱 因是治疗肝性脑病的关键。 -李仲军 , 何学钰 .68 例肝硬化合并肝性脑病诱因与预 后临床分析 发表于现代预防医学 , 2012, 39(24 ) ：142-143, 146. -黄献球 肝性脑病的治疗与进展发表于中国实用 医药 2013年6月，第8卷 第17期 去除诱因治疗措施 1.控制蛋白质摄取，避免长期禁蛋白饮食 .减少肠道产氨，避免负氮平衡，增加发 生感染及其他并发症的危险，待神志清 楚后，可逐步增加蛋白质至1.0- 1.5g/kg/d,以达正氮平衡. 2.消化道出血诱发的 HE，应及时止血， 纠正贫血，清除肠道积血，止血后要迅 速扩容，并使用止血药，绝对卧床，尽 量减少搬动，防止再出血。 3.感染诱发 的HE，早期有效抗菌治疗，控制感 染，对 HE 的改善有很大帮助。 4.药物使用不当引起的HE ，肝病患者多数不能 耐受麻醉、止痛、安眠和镇静等药物，患者若 治疗需要，需酌情减量;躁狂不安甚至抽搐时， 禁用哌替啶、速效巴比妥类、副醛、水合氯醛 和吗啡及其衍生物，必要时可减量使用(常量的 1/2或1/3)地西泮、东莨宕碱，并减少给药次数 。异丙嗪、氯苯那敏(扑尔敏)等抗组胺药有时 可作为安定药代用。 5.避免大量排钾利尿和放腹水利尿过量或 大量放腹水可引起HE ，此时应停用利尿 剂及停放腹水. -毛青 肝性脑病诊断治疗新进展发表于传染病信息 2012年8月30日 第25卷 第4期 药物对症治疗 一、清洁肠道，降低肠腔内PH值 引起 HE 的毒性物质主要来自肠道，50%左右 的氨产生于结肠细菌，因此清理肠道是减少氨 和其他毒性物质产生和吸收的快速、有效方法 乳果糖是目前公认治疗HE的一线药物。对A 型HE国外主张45ml/h po直至排便发生，以后 调节到每日排便2-3次（通常15-45ml/8-12h） ，对C型HE以调节到每日排便2-3次为宜。拉克 替醇，是乳果糖的三代制剂。 乳果糖是人工合成的酸性双糖，在机体小肠内 不易被吸收 可被存在于结肠内的双歧杆菌和 乳酸杆菌分解为乳酸和醋酸 进而使得肠道系 统 PH低于6.0，其可阻碍氨在肠道内的吸收过 程。乳果糖分解产生的有机酸还具促进肠蠕动 的作用，使得残留在结肠内的含氮物质停留时 间明显缩短，大大减少产氨的机会；此外 血液 中氨通过肠黏膜组织不断扩散入肠腔内 使得 血氨水平明显下降 。 乳果糖保留灌肠治疗肝性脑病疾病安全可靠， 疗效显著，值得临床推广。（） -宋方敏、赵华 乳果糖保留灌 肠治疗肝性脑病的疗效观察发表于临床和实验医 学杂志2013年9月 第12卷 第17期 关于酸性液灌肠问题 现认为a. 应使 灌肠液到达右半结肠，才能降低血氨。 b.HE患者多伴有门脉高压性肠病，酸性 灌肠液浓度不当或频繁使用，可能加重 肠黏膜损害。 二、抑制肠道菌丛 1.抗生素 抗生素能够抑制肠道细菌，如甲硝唑 、新霉素、万古霉素。口服新霉素24 g/d或口服巴龙霉素、去甲万古霉素，适 用于肾功能不良者；口服甲硝唑0.2g ， 每日4次，疗效和新霉素相同。 抑制肠道菌丛 目前新霉素仍是常用药物，但近来利福昔明 因引起低耐药和不良事件很少越来越受到临床 医生的青睐，尤其适用于对新霉素耐受或伴有 肾功能不全者。 Bass对利福昔明进行了随机双盲实验，治疗 组口服利福昔明(550mg ，2次/d)6个月，发现 治疗组HE症状及住院风险较对照组降低。利福 昔明可联合乳果糖作为治疗HE的一线用药，但 用药时间必须大于4个月。（） -Bass NM, Mullen KD, Sanyal A, et al. Rifaximin treatment in hepatic encephalopathyJ. N Engl J Med, 2010, 362(12):1071-1081 抑制肠道菌丛 硝噻醋柳胺 硝噻醋柳胺是治疗孢子虫和肠兰伯式鞭毛虫 的药物，2008年Basu等报道用乳果糖联合硝噻 醋柳胺治疗HE的前瞻性研究取得疗效，但该药 治疗HE临床报道较少，对HE的疗效尚需更多 的临床试验验证。（） -Basu P, Rayapudi K, Estevez J, et al. A pilot study utilizing nitazoxanide for hepatic encephalopathy in chronic liver failureR. San Francisco, CA: Program and abstracts of the 59th Annual Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases, 2008, 1742 抑制肠道菌丛 2.益生菌 益生菌是指改善宿主微生态平衡而发挥 有益作用，达到提高宿主健康水平和健康状态 的活菌制剂及其代谢产物。益生菌可以通过刺 激肠道内的免疫机能，将过低或过高的免疫活 性调节至正常状态。益生菌能够调节肠道菌群 ，抑制产尿素酶细菌生长，促进非产尿素酶细 菌生长，减少氨的生成，从而降低血氨。 抑制肠道菌丛 Malaguarnera等指出双歧杆菌联合低聚果糖 能够降低血氨、提高心理测试成绩。益生菌在 治疗HE方面使用较广泛。 在 2013 年欧洲肝病学会（European Association for the Study of the Liver,EASL）主 办的国际肝病大会（the International Liver Congress,ILC）上公布了一项来自印度的前瞻 性研究，研究发现益生菌可显著降低难治性肝 性 脑病的发生。 三、促进有毒物质的代谢清除 ，纠正氨基酸代谢紊乱 降氨药物 谷氨酸盐 如谷氨酸钾和谷氨酸钠 ，谷氨酸可与氨结合生成谷氨酰胺，经 肾脏排出，降低血氨，80ml/d，每日1 2次。因含有钾离子或钠离子可影响离子 水平，应视血清钾、钠浓度及病情而定 使用药物。尿少时少用钾剂，明显腹水尿少时少用钾剂，明显腹水 和水肿时慎用钠剂和水肿时慎用钠剂 。 促进有毒物质的代谢清除，纠 正氨基酸代谢紊乱 精氨酸 精氨酸是肝脏鸟氨酸循环合成尿素过 程中的中间产物，可促进尿素合成，间 接参与氨的清除。精氨酸1020g加入葡 萄糖液中静滴，每日1次，可促进尿素合 成，因药呈酸性，适用于血pH偏高的患 者。 促进有毒物质的代谢清除，纠 正氨基酸代谢紊乱 苯甲酸钠和苯乙酸钠 苯甲酸钠可与肠道内甘氨酸结合形成 马尿酸，经肾排出，因而降低血氨。治经肾排出，因而降低血氨。治 疗急性门体分流性脑病的效果与乳果糖疗急性门体分流性脑病的效果与乳果糖 相当。剂量为每次口服相当。剂量为每次口服5 5g g，2 2次日。次日。 苯乙酸与肠内谷氨酰胺结合，形成无苯乙酸与肠内谷氨酰胺结合，形成无 毒的苯乙酰谷氨酰胺经肾排泄，也能降毒的苯乙酰谷氨酰胺经肾排泄，也能降 低血氨浓度。低血氨浓度。 促进有毒物质的代谢清除，纠 正氨基酸代谢紊乱 L-肉碱 L-肉碱是蛋氨酸和(或)赖氨酸的降解产物 ，在肝细胞内作为载体，转运短链脂肪酸跨越 线粒体膜，增加线粒体ATP水平，促进氨代谢 ，促使患者血氨下降，延缓HE进展。 门冬氨酸-鸟氨酸 门冬氨酸-鸟氨酸能刺激谷氨酸与氨形成 谷氨酰胺，使氨降解，促进体内氨的转化及尿 素的合成，降低慢性肝病的血氨水平。 促进有毒物质的代谢清除，纠 正氨基酸代谢紊乱 L-鸟氨酸苯乙酸 L-鸟氨酸苯乙酸是由英国的Jalan首先提出 的将L-鸟氨酸盐和苯乙酸盐组合使用来治疗高 血氨症和肝性脑病。目前文献提示该药的问世 ，有效解决了传统单独服用或注射L-鸟氨酸、 苯乙酸的各种弊端，明了其在治疗 HE，尤其 是降低血氨和脑水肿方面有比较显著的疗效和 较好的耐受性 。（） - 万红贵 朱 超 一种新型治疗肝性脑 病的药物 :L-鸟氨酸苯乙酸 发表于中国新 药杂志2013年 第22卷 第11期 促进有毒物质的代谢清除，纠 正氨基酸代谢紊乱 补充支链氨基酸支链氨基酸 口服或静脉辅注以支链氨基酸为主口服或静脉辅注以支链氨基酸为主 的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基的氨基酸混合液，在理论上可纠正氨基 酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递酸代谢的不平衡，抑制大脑中假神经递 质的形成，但对门体分流性脑病的疗效质的形成，但对门体分流性脑病的疗效 尚有争议。尚有争议。 对于不能耐受蛋白食物者，摄入足对于不能耐受蛋白食物者，摄入足 量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者量富含支链氨基酸的混合液对恢复患者 的正氮平衡是有效和安全的的正氮平衡是有效和安全的 促进有毒物质的代谢清除，纠 正氨基酸代谢紊乱 GABA/BZGABA/BZ复合受体拮抗药复合受体拮抗药 GABAGABA受体的拮抗剂已有受体的拮抗剂已有荷包牡丹碱，荷包牡丹碱，因副作用因副作用 大，不能用于临床。大，不能用于临床。 BZBZ受体的桔抗剂为氟马西尼受体的桔抗剂为氟马西尼。氟马西尼剂量为氟马西尼剂量为1-1- 2 2mgmg静脉注射，可迅速改善肝性脑病的症状，如昏睡静脉注射，可迅速改善肝性脑病的症状，如昏睡 、昏迷等，但时间很短，通常少于、昏迷等，但时间很短，通常少于4 4小时。小时。AlsAls-Nielsen-Nielsen 等的等的1313个随机双盲对照研究显示，氟马西尼组与安慰个随机双盲对照研究显示，氟马西尼组与安慰 剂组相比具有促醒的作用，可短期改善剂组相比具有促醒的作用，可短期改善HE HE ，但对，但对HEHE 的恢复和生存率无效果。氟马西尼的临床疗效报道不的恢复和生存率无效果。氟马西尼的临床疗效报道不 一，不建议临床常规使用。（一，不建议临床常规使用。（ ） - -AlsAlsNielsen B, Nielsen B, GluudGluud LL, LL, GluudGluud C. Benzodiazepine receptor antagonists for C. Benzodiazepine receptor antagonists for hepatic hepatic encephalopathyJencephalopathyJ. Cochrane Database . Cochrane Database SystSyst Rev, 2004, 34(2):2798 Rev, 2004, 34(2):27982803.2803. 促进有毒物质的代谢清除，纠 正氨基酸代谢紊乱 纳洛酮 纳洛酮是吗啡样物质的特异性拮抗剂 , 能阻断 - 内啡肽对精神及意识状态的抑制 , 对 肝性脑病患者有显著催醒作用，可以缩短肝性 脑病昏迷患者的神志转清醒时间。 根据相关文献研究，联合应用门冬氨酸 鸟氨酸联合纳洛酮 对于肝硬化合并肝性脑病 患者，可明显降低血氨，缩短昏迷时间，加速 患者清醒，改善肝功能，降低病死率，提高生 存质量 ，疗效确切。（） -施烨敏 黄 戬 纳络酮联合门冬氨酸鸟氨酸治疗肝硬化所致 肝性脑病的临床效果分析 发表于哈尔滨医药 2013 年第 33 卷第 1 期 促进有毒物质的代谢清除，纠 正氨基酸代谢紊乱 人工肝 用活性炭、树脂等进行血液灌流或用用活性炭、树脂等进行血液灌流或用 聚丙烯腈进行血液透析可清除血氨和其聚丙烯腈进行血液透析可清除血氨和其 他毒性物质，对于急、慢性肝性脑病有他毒性物质，对于急、慢性肝性脑病有 一定疗效。一定疗效。 四、肝移植及肝细胞移植术 随着移植技术的进步和抗排斥技术的 发展，肝移植的生存率明显提高，对内 科治疗效果不理想的各种顽固性、严重 HE 患者行肝移植及肝细胞移植不失为一 种有效的治疗方法。 五、其他对症治疗 纠正水、电解质和酸碱平衡失调纠正水、电解质和酸碱平衡失调 每日每日 入液总量以不超过入液总量以不超过25002500mlml为宜。肝硬化为宜。肝硬化 腹水患者的人液量应加控制腹水患者的人液量应加控制( (一般约为尿一般约为尿 量加量加10001000ml)ml)，以免血液稀释、血钠过低以免血液稀释、血钠过低 而加重昏迷。及时纠正缺钾和碱中毒，而加重昏迷。及时纠正缺钾和碱中毒， 缺钾者补充氯化钾；碱中毒者可用精氨缺钾者补充氯化钾；碱中毒者可用精氨 酸溶液静脉滴注酸溶液静脉滴注 。 保护脑细胞功能保护脑细胞功能 用冰帽降低颅内温度用冰帽降低颅内温度 ，以减少