第3章 遗传病的诊断与防治 ppt课件

第三章 遗传病的诊断与治疗 第节 遗传病的诊断 第3节 遗传病的预防 第第 2 2 节 遗传病的治疗节 遗传病的治疗 第一节 遗传病的诊断 一般诊断一般诊断 遗传学特殊诊断遗传学特殊诊断 出生前诊断出生前诊断 按诊断方法按诊断时间按诊断时间 临床诊断临床诊断 症状前诊断症状前诊断 n n 一般诊断方法一般诊断方法 病史采集、症状和体征检查、病史采集、症状和体征检查、 实验室检查、辅助性器械检查实验室检查、辅助性器械检查 n n 遗传学特殊诊断方法遗传学特殊诊断方法 染染色体和性染色质检查、特殊酶和蛋白质色体和性染色质检查、特殊酶和蛋白质 的生化分析、携带者检出、系谱分析、的生化分析、携带者检出、系谱分析、 产前诊断、基因诊断。产前诊断、基因诊断。 诊断方法 n n 概念：概念：医务工作者根据患者已出现的医务工作者根据患者已出现的 临床表现进行疾病的诊断分析和遗传方临床表现进行疾病的诊断分析和遗传方 式的判断，是遗传病诊断的主要内容。式的判断，是遗传病诊断的主要内容。 一、临床诊断（临症诊断） 按诊断时间按诊断时间 n n 方法方法 询问病史、体格检查询问病史、体格检查 系谱分析系谱分析 染色体和性染色质的检查染色体和性染色质的检查 生化检查生化检查 基因诊断基因诊断 （一）询问询问 病史、体格检查检查 1.1.询问病史询问病史 婚姻史 家族史 生育史 2.症状和体征 n n 案例案例 某婴儿出生后母乳喂养，几天后出现呕吐、某婴儿出生后母乳喂养，几天后出现呕吐、 拒食、腹泻、失重，拒食、腹泻、失重，1 1星期之后出肝脏损害症状和星期之后出肝脏损害症状和 黄疸、腹水。随后，出现白内障，并表现出智力黄疸、腹水。随后，出现白内障，并表现出智力 发育障碍和生长发育障碍，血和尿中半乳糖含量发育障碍和生长发育障碍，血和尿中半乳糖含量 增高，而血糖低下等症状。最终因肝功能衰竭或增高，而血糖低下等症状。最终因肝功能衰竭或 感染致死。感染致死。 案例分析 婴儿出生后婴儿出生后1 1 2 2星期出现黄疸并伴有呕星期出现黄疸并伴有呕 吐和肝脾肿大等症状，应即怀疑患有半乳吐和肝脾肿大等症状，应即怀疑患有半乳 糖血症糖血症 。 该病系半乳糖该病系半乳糖-1-1-磷酸尿苷转移酶遗传磷酸尿苷转移酶遗传 性缺乏所致，为常染色体隐性遗传。性缺乏所致，为常染色体隐性遗传。 本症可通过新生儿筛查发现患者。若本症可通过新生儿筛查发现患者。若 能及时采取措施，严格限制婴儿饮食中的能及时采取措施，严格限制婴儿饮食中的 半乳糖成分，则症状可得到较好的控制。半乳糖成分，则症状可得到较好的控制。 (二)系谱分析 n n 目的：是否为遗传病患者？遗传方式？目的：是否为遗传病患者？遗传方式？ 注意事项：获注意事项：获得完整、准确、详细、可靠得完整、准确、详细、可靠 的资料的资料 四要四不要 要亲自诊查，不要只听咨询者口述； 要使系谱中成员足够多，不要系谱不完整； 要注意患者及家属心理状态，不要使材料不真实； 要注意遗传异质性等不典型系谱，不要轻率下结论； 案例 n n 单纯性多指畸形单纯性多指畸形( (常显常显) )，共调查了，共调查了115115个家庭，个家庭， 子代中均有此种多指畸形，其中子代中均有此种多指畸形，其中9191对婚配类型为对婚配类型为 受累者受累者正常，正常，2424对为正常对为正常正常。根据正常。根据ADAD家系家系 谱特点，理论上谱特点，理论上115115个家庭中亲代应有个家庭中亲代应有115115个患者个患者 ，说明其中有，说明其中有2424人是不外显者。人是不外显者。 1 2 1 2 3 4 5 1 2 3 4 案例 n n 有些遗传病在出生时就已出现，是先天的有些遗传病在出生时就已出现，是先天的 。但有些遗传病到一定发育阶段才出现。但有些遗传病到一定发育阶段才出现。 如：如：黑蒙性白痴黑蒙性白痴 儿童时期儿童时期 面肩肱型肌营养不良面肩肱型肌营养不良 2 2 4545岁岁 肢带型肌营养不良肢带型肌营养不良 青春期青春期 遗传性舞蹈病遗传性舞蹈病 1515 6060岁岁 遗传异质性 n n 概念：是指表现型一致的个体或同种疾病概念：是指表现型一致的个体或同种疾病 临床表现相同，但可能具有不同的基因型临床表现相同，但可能具有不同的基因型 。 案例案例 一对夫妇均为先天性聋哑一对夫妇均为先天性聋哑(AR) (AR) ，但，但 所生子女全部正常所生子女全部正常 ，为什么？，为什么？ 案例分析 先天性聋哑先天性聋哑( ( 常隐常隐) )存在明显存在明显 的遗传异质性的遗传异质性 。夫妇均为聋。夫妇均为聋 哑，而所生子哑，而所生子 女全部正常，女全部正常， 说明这对夫妇说明这对夫妇 的聋哑基因缺的聋哑基因缺 陷不在同一位陷不在同一位 点。点。 设：d和e分别代表着2个有关的隐 性致病基因 父亲基因型 母亲基因型 ddEE DDee 精子 dE De 卵子 DdEe 子代 他们的子女全是杂合子DdEe， 每个基因位点上都有一个显性的正 常等位基因，因此都是正常听觉。 (三)染色体和性染色质的检查 1.1.染色体检查染色体检查( (核型分析核型分析) ) 目的：确诊染色体病 标本来源：外周血、绒毛膜、羊水中的脱落 细胞、脐血、皮肤等组织 何人要做染色体检查？ 有下列情况之一时，建议做染色体检查 (1)有明显智力发育不全、生长迟缓，或先天畸形。 (2)习惯性流产。 (3)原发性闭经和女性不孕症。 (4)无精子症及男性不育症。 (5)两性内外生殖器畸形者。 (6)家族中已有染色体异常或先天畸形的个体。 (7)35岁以上的高龄孕妇，应做产前诊断。 (8)智力低下伴有大耳朵、大睾丸或多动症者。 (9)接触各种致畸物质者。 案例 n n 某夫妇生有一儿子，其面某夫妇生有一儿子，其面 容特殊，鼻梁低平，两眼容特殊，鼻梁低平，两眼 外眼角向上翘。口常半张外眼角向上翘。口常半张 ，流口涎。智力严重低下，流口涎。智力严重低下 ，无语言能力。，无语言能力。 请分析：请分析：本病是遗传病吗？要做哪些检查？本病是遗传病吗？要做哪些检查？ 哪些人应去做检查？如果这对夫妇想生一哪些人应去做检查？如果这对夫妇想生一 个健康的孩子应该怎么办？个健康的孩子应该怎么办？ 案例分析 n n 本病怀疑是先天愚型（本病怀疑是先天愚型（2121三体综合征）。三体综合征）。 n n 夫妇和患儿都要做染色体检查。夫妇和患儿都要做染色体检查。 患儿的核型可为游离型患儿的核型可为游离型, ,即即47,XY,+2147,XY,+21 或易位型，即或易位型，即4646，XYXY，-14-14，+t(14;21)+t(14;21)。 异常核型可能为新突变产生，也可能亲代异常核型可能为新突变产生，也可能亲代 是平衡易位携带者。是平衡易位携带者。 n n 如果这对夫妇想生一个健康的孩子最好做如果这对夫妇想生一个健康的孩子最好做 产前染色体检查。产前染色体检查。 2.性染色质检查 n n 标本：标本：皮肤或口腔上皮细胞、女性阴道上皮肤或口腔上皮细胞、女性阴道上 皮细胞、羊水细胞及绒毛膜细胞等。皮细胞、羊水细胞及绒毛膜细胞等。 目的目的 确定胎儿性别以助于确定胎儿性别以助于X X连锁隐性遗传病诊断连锁隐性遗传病诊断 协助诊断性染色体病协助诊断性染色体病 用于用于对对对对两性畸形的两性畸形的检查检查检查检查 。 项目项目 X X染色质 Y Y染色质 杜氏肌营养 不良是一种X 染色体隐性遗 传疾病，主要 发生于男孩， 女孩不发病， 只是携带者 (四)生化检查 n n 目的目的 确诊单基因病确诊单基因病 方法方法 应应应应用生化技用生化技术对术对术对术对 蛋白蛋白质质质质和和酶酶进进进进行行 定性、定量分析定性、定量分析。 案例 n n 本病属于常染色体隐性遗传。本病属于常染色体隐性遗传。 苯丙酮尿症苯丙酮尿症(PKU) :(PKU) :患者由于缺乏苯患者由于缺乏苯 丙氨酸羟化酶，使苯丙氨酸不能转丙氨酸羟化酶，使苯丙氨酸不能转 变成酪氨酸，导致患者尿中苯丙酮变成酪氨酸，导致患者尿中苯丙酮 酸增加。酸增加。 测得某人血清中苯丙氨酸浓度为测得某人血清中苯丙氨酸浓度为0.7g/L(0.7g/L(正常为正常为 0.010.01 0.03 g/L ) 0.03 g/L ) ，说明什么？，说明什么？ 由于血清中苯丙氨酸浓度高于正常值，结合表现出由于血清中苯丙氨酸浓度高于正常值，结合表现出 来的体征，应诊断为苯丙酮尿症患者。来的体征，应诊断为苯丙酮尿症患者。 案例 一对夫妇为近亲结婚一对夫妇为近亲结婚 ，婚后生下一白化病，婚后生下一白化病 孩子，在怀孕第二胎孩子，在怀孕第二胎 早期，测得胎儿酪氨早期，测得胎儿酪氨 酸酶阴性，请分析是酸酶阴性，请分析是 保留胎儿还是终止妊保留胎儿还是终止妊 娠，为什么？娠，为什么？ 白化病 案例分析 n n 白化病是白化病是ARAR遗传病。遗传病。该病因缺乏酪氨酸酶， 不能形成黑色素，导致患者虹膜、皮肤、毛 发缺乏色素、羞明。 再生患儿的风险为再生患儿的风险为1/41/4 。 现测得第二胎酪氨酸酶现测得第二胎酪氨酸酶 阴性，说明此胎儿仍为阴性，说明此胎儿仍为 白化病患儿。应选择终白化病患儿。应选择终 止妊娠。止妊娠。 AaAa aa ? (五) 基因诊断 n n 概念：概念：利用利用DNADNA重组技术，直接从重组技术，直接从DNADNA水平水平 检测人类遗传性疾病的基因缺陷，因此，检测人类遗传性疾病的基因缺陷，因此， 基因诊断又称为基因诊断又称为DNADNA分析法。分析法。 优点：优点：直接从基因型推断表直接从基因型推断表现现现现型型 ，做出，做出产产产产前和前和发发发发病前的早期病前的早期诊诊诊诊 断或断或现现现现症病人的症病人的诊诊诊诊断；断；不受取材不受取材 细胞类型和发病年龄限制细胞类型和发病年龄限制 首创者 n n 美籍华裔科学家简悦威（美籍华裔科学家简悦威（ YW.KanYW.Kan）在）在19761976年首创年首创 。 上世纪上世纪7070年代，他发现地中海贫血症源于年代，他发现地中海贫血症源于 基因缺失，因此独创性地发明了基因缺失，因此独创性地发明了DNADNA检测技检测技 术，通过抽羊水为胎儿验证的术，通过抽羊水为胎儿验证的“ “产前诊断产前诊断” ” 诞生了，被誉为诞生了，被誉为“ “基因诊断之父基因诊断之父” ”。鉴于他。鉴于他 出色的学术成就，出色的学术成就，2 2次获诺贝尔奖提名。次获诺贝尔奖提名。 19961996年，成为中国科学院第一个外籍院士年，成为中国科学院第一个外籍院士 。 常用方法 核酸分子杂交核酸分子杂交 PCRPCR扩增扩增 特殊电泳技术特殊电泳技术 核酸分子杂交 n原理是具有一定同源性的两条核酸单链在一 定条件下根据碱基互补的原则可以形成双链 . 将已知的特定基因（如先天性遗传疾病的将已知的特定基因（如先天性遗传疾病的 某些特定基因）用同位素标记，制备成基某些特定基因）用同位素标记，制备成基 因探针，利用分子杂交技术，基因探针可因探针，利用分子杂交技术，基因探针可 与同源序列互补形成杂交体，以此检测组与同源序列互补形成杂交体，以此检测组 织细胞内有无特定基因或织细胞内有无特定基因或DNADNA片段，如临片段，如临 床上已应用于产前诊断遗传性疾病。床上已应用于产前诊断遗传性疾病。 核酸分子杂交示意图 二、 症状前诊断 n n 概念：指在某些遗传病临床表现出现之前概念：指在某些遗传病临床表现出现之前 所作的诊断所作的诊断 应用：常染色体迟发显性遗传病症状出现应用：常染色体迟发显性遗传病症状出现 前的诊断，以便在前的诊断，以便在婚育方面早作准婚育方面早作准备备，预预 防悲防悲剧剧的的发发生生。 主要技术：主要技术：家系家系调查调查 和系和系谱谱分析，各种分析，各种临临 床床检查检查 和和实验实验 室室检查检查 ，DNADNA诊诊断技断技术术的的应应 用用 明确明确诊诊断断：只有只有DNADNA检查检查 ，即基因诊断，即基因诊断 常见几种显性遗传病的症状前诊断 疾疾 病病诊断方法诊断方法诊断目的诊断目的 家族性多发性结家族性多发性结 肠息肉病肠息肉病 乙状结肠镜检乙状结肠镜检 查、查、RFLPRFLP检查检查 遗传咨询、早期遗传咨询、早期 结肠切除结肠切除 家族性高胆固醇家族性高胆固醇 血症血症 脂类检查、突脂类检查、突 变基因筛查变基因筛查 遗传咨询、预防遗传咨询、预防 冠心病冠心病 成人多囊肾成人多囊肾超声检查、突超声检查、突 变基因筛查变基因筛查 遗传咨询、早期遗传咨询、早期 治疗治疗 强直性肌营养不强直性肌营养不 良良 肌电图、基因肌电图、基因 筛查筛查 遗传咨询遗传咨询 三、 出生前诊断 n n 产前诊断产前诊断 第二节第二节 遗传病的治疗遗传病的治疗 一、手术治疗 1.切除 家族性结肠息肉症的息肉（常 显）、睾丸女性化患者的隐睾切除；遗传性球 形红细胞增多症和-珠蛋白生成障碍性贫血 的脾脏切除。 一、手术治疗 2.修补 室间隔缺损、房间隔缺损等先天 性心脏病都可采用手术修补。 室间隔缺损房间隔缺损 3.整形 唇裂、腭裂、并指(趾)、 白内障、先天性幽门狭窄、外生殖器畸形 等病，均可经手术得到矫正。 4.移植 是利用正常器官和组织替换病损的器 官或组织。如多囊肾患者的肾切除和异体 肾移植；-珠蛋白生成障碍性贫血和镰形 细胞贫血症的骨髓移植。 二、药物治疗 原则是“补其所缺，去其所余” 1.补其所缺 先天性无丙种球蛋白血症患者，补充丙种球蛋白 糖尿病患者，补充胰岛素 抗维生素D性佝偻病患者，补充大剂量维生素D和 磷酸盐 垂体性侏儒患儿，补充生长激素等。 2.去其所余 对代谢造成的代谢产物过多而导致中毒 的先天性代谢病患者，可采取有效方法将 这些“毒物”排出，或抑制其生成量。例 如：肝豆状核变性患者，可用药物（D-青 霉胺或二盐酸三乙烯四胺(TTD)清除体内过 剩的铜离子。 三、饮食治疗 原则是“禁其所忌”，要尽早诊断，尽早治疗 苯丙酮尿症患者，应限制苯丙氨酸的摄入 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G-6-PD)缺乏症患者，应 严格禁食蚕豆和接触蚕豆花粉，严禁服用伯氨喹、阿 司匹林等药物，便可避免溶血性贫血的发生； 半乳糖血症患者，禁食乳制品 高胆固醇血症患者限制胆固醇的摄入 四、基因治疗四、基因治疗 1.概念 ：指运用重组DNA技术，将正常基 因导入有缺陷基因患者的细胞中去 ，使细胞恢复正常功能，达到根治 遗传病的目的。是人类征服遗传病 的有效手段。 2. 类型 根据靶细胞的不同可分 （1）生殖细胞基因治疗 是将正常基因导入患者生殖细胞、受精 卵或胚体内，治疗生殖细胞中的基因缺陷， 使有害基因消失 优点：不仅能使生殖细胞受精后产生正 常个体，且能使该个体的后代也免除患遗传 病的痛苦，是最理想的治疗遗传病的途径。 （2）体细胞基因治疗 将正常基因导入患者的体细胞，以纠正 基因缺陷，并使之表达，从而达到治疗效果 。 常选用靶细胞造血干细胞、淋巴细胞、成纤 维细胞、肝细胞、肾细胞和内皮细胞等。 缺点：体细胞基因治疗只限于治疗某种 被选择的细胞，并不能阻断遗传病基因传给 后代。 在目前发现的遗传病中，适用于基因治疗者 主要是单基因或一簇相连锁基因缺陷引起的蛋白 质或酶的缺失。这在20世纪80年代已开始进入 临床尝试阶段。 腺苷脱氨酶(ADA)缺乏症的基因治疗： n 本病是常染色体隐性遗传病，罕见。1990年在 美国进行，治疗对象是一名4岁美国女孩，采用 的是基因添加法，开创了国际首例人类基因治疗 试验，并获得成功。 血友病B（凝血因子缺乏）的基因治疗 n 本病是X连锁隐性遗传病。中国第一个 基因治疗项目，1992年治疗两例（双胞胎 ），一例成功，一例无效。同样采用的是 基因添加法。 基因治疗刚刚起步，已经显示出强大的 生命力。全世界已进行基因治疗的遗传病 有血友病、ADA缺乏症、囊性纤维化、苯 丙酮尿症、家族性高胆固醇血症等，还有 免疫缺陷症、肿瘤、艾滋病、乙型肝炎、 血管疾病等。基因治疗尽管困难重重，但 正在逐一被克服。 第三节 遗传病的预防 遗传咨询遗传咨询 环境保护环境保护 遗传病的普查和登记遗传病的普查和登记 产前诊断产前诊断 新生儿筛查新生儿筛查 携带者的检出携带者的检出 婚前检查婚前检查 一、环境保护 n注意畸形儿的产生 n妇女在孕早期尤其应该注意避免接触致畸 剂和诱变剂，以防生出先天畸形儿。孕期 病毒感染也可诱发畸形，如风疹病毒、巨 细胞病毒、单纯疱疹病毒、梅毒螺旋体和 弓形体称之为生物五大致畸因子。此外， 酒精和尼古丁对生殖细胞也有损伤作用。 星期六婴儿 n即“酒后婴儿”，西方一些国家叫“星期六婴 儿”，意思是指星期六夜生活酗酒之后怀孕 并生下的孩子。 n据统计，这种致畸、致残或智商受到影响 的情况比较多见，男性过量饮酒后，酒精 会对精子的形态和数量产生损害。如果这 时导致女方怀孕，生下的孩子不健康因素 就会增多。 二、 遗传病的群体普查 1. 遗传病的普查 指对某一地区（或人群）进行遗传病的普查 ，以便了解该地区（或人群）中存在的遗传病的 病种、发病率、遗传方式、遗传异质性等情况。 n普查的人群应具有代表性，要包括不同年龄、不 同职业、不同生活环境（农村、城市）等。 个人背景资料个人背景资料 病情及检出依据病情及检出依据 发育史发育史 婚姻史婚姻史 生育史生育史 登记时要求内容准确、全面，至少包括：登记时要求内容准确、全面，至少包括： 2、遗传筛查 对某地区（人群）的某基因位点进行普对某地区（人群）的某基因位点进行普 查。及早发现带有致病基因的个体以及该基查。及早发现带有致病基因的个体以及该基 因在该人群中的分布情况（基因频率），以因在该人群中的分布情况（基因频率），以 发现该病的发病规律及流行特点。发现该病的发病规律及流行特点。 遗传筛查的基本条件：遗传筛查的基本条件： （1 1）已明确的遗传病）已明确的遗传病 （2 2）有一定的发病率）有一定的发病率 （3 3）早期缺乏特殊的症状体征）早期缺乏特殊的症状体征 （4 4）危害严重）危害严重 （5 5）可以治疗）可以治疗 （6 6）有可靠、廉价）有可靠、廉价, ,适合大规模进行的方法适合大规模进行的方法 三、婚前检查检查 四、遗传遗传 咨询询 五、产产前诊诊断 五、 新生儿筛查筛查 n n 新生儿筛查是指在新生儿群体中，用快速、新生儿筛查是指在新生儿群体中，用快速、 敏感的实验室方法对新生儿的遗传代谢病、敏感的实验室方法对新生儿的遗传代谢病、 先天性内分泌异常以及某些危害严重的遗传先天性内分泌异常以及某些危害严重的遗传 性疾病进行筛查的总称，其目的是对那些患性疾病进行筛查的总称，其目的是对那些患 病的新生儿在临床症状尚未表现之前或表现病的新生儿在临床症状尚未表现之前或表现 轻微时通过筛查，得以早期诊断、早期治疗轻微时通过筛查，得以早期诊断、早期治疗 ，防止机体组织器官发生不可逆的损伤。避，防止机体组织器官发生不可逆的损伤。避