帕金森病（课件）

帕金森病 Parkinsons disease（PD） 帕金森病又名震颤麻痹（Shaking Palsy），是一种常见的神经系统的进 行性变性疾病。病变部位在锥体外系 的黑质多巴胺能神经元。以运动减少 ，肌强直，震颤和姿势障碍为临床特 征。 英国医生James Parkinson于1817年首次完 整地描述了此病的临床特征，提出了震颤麻痹 这个名词。 60年代初确定了该病的病理改变为黑质 多 巴胺（DA）能神经元变性，纹状体DA含量显 著降低。 1967年Cotzias等首次应用大剂量左旋多巴治 疗PD获得成功。 80年代利用1-甲基-4苯基-1，2，3，6四氢吡 啶（MPTP）建立了较为理想的灵长类PD模型 ，提出了环境毒物的病因假说。 1993年胶质源性神经营养因子 （GDNF）的发现，其对DA能 神经元特异性的保护作用，预示 其阻止PD进展的潜能。 1996年PD家系的致病基因位 点的确立说明部分家族性的PD 病人具有遗传性。 流行病学资料： 患病率：西方106307/10万人，亚洲4482/10万人 非洲 31-58/12万人，中国 57/10万人 发病率：西方1220/10万人， 亚洲10/10万人 非洲45/10万人 发病率随年龄增长而增加。 54岁以下为5/10万人； 5564岁为32/10万人； 6574岁为113/10万人； 7584岁为254/10万人。 一、病因及发病机制 1. 人脑老化加速 PD主要发生于中、老年人，40岁以下发病占10%； 4050岁占20%；5060岁占40%；60岁以上占30%。 正常人随着年龄增长多巴脑能神经元进行性减少，当 黑质中80%神经元死亡，纹状体DA含量减少超过80% 时，才出现PD症状。 2. 环境因素 (1) MPTP（1-甲基-4苯基-1,2,3,6四氢吡啶）在人体内 经 B型单胺氧化酶氧化代谢生成MPP+（1-甲基-4 苯基-1，2，3，6四氢吡啶离子），MPP+对黑质 DA能神 经元有选择性毒害作用。 (2 ) 除草剂、杀虫剂、锰、一氧化碳、氧化物、井水 、 工业污染 3. 遗传因素 约10-15%的PD患者有阳性家族史。目前认为PD 是常染色体显性遗传病，外显率低，或多基因遗传病 。 意大利家系的致病基因位点在第4号染色体上。 日本对早发性PD22个家庭43例病人研究，致病基 因定位于第6号染色体上。 4. 兴奋性氨基酸 谷氨酸的兴奋性毒性作用可选择性破坏病人的黑 质神经元 5. 氧化应激及自由基形成 PD患者黑质部位游离铁离子和LPO（脂质过氧化 物）浓度增高，铁蛋白和GSH（谷胱甘肽）含量降低 。 6. 免度学异常 PD患着的csf中存在抗DA能神经元抗体，PO患着 的csf对体外培养的大鼠中脑DA能神经元的生长和功能 有抑制作用。 7.钙的细胞毒性 PD患者黑质钙结合蛋白含量及其基因表达明显降 低。 三、病理 黑质致密区中含黑色素的神经元严重缺失，残余的细 胞也常发生变性，细胞浆内出现噬酸性包涵体（Lewy 体），其他含色素的脑干神经元：如蓝斑、脑干 的中线核、迷走神经背核、丘脑底核、苍白球、壳核 、尾状核等也有类似改变。 三、生化： 1. 多巴胺(DA) 酪胺酸羟化酶 多巴胺脱羧酶 左旋酪胺酸 左旋多巴 多巴胺 VitB6 B型单胺氧化酶(MAO-B) 二羟基苯乙酸 多巴胺 高香草酸 （HVA ） 3-0-甲基多巴 儿茶酚胺氧位甲基转移酶 （COMT） DA在黑质中合成后沿黑质纹状体通路作用于新纹状体(壳核 、尾状核)的突触后DA受体，起抑制作用。 2. 乙酰胆碱（Ach） Ach对新纹状的细胞的作用为兴奋性 在病变过程中，主要是酪胺酸羟化酶减少， 至晚期多巴胺脱羧酶减少。 四、临床表现： 多见于中老年，最多见于50-60岁之间，男性比女 性多见，隐袭起病，双侧肢体症状不对称。 首发症状：以震颤最多见（70.5%），其次为强直 或动作缓慢（19.7%）失灵活和（或）写字障碍，步态 障碍，肌肉痉挛，疼痛，精神障碍。 1、震颤： 静止性震颤，4-6HZ，安静或休息时出现或加重， 随意运动时减轻或停止。 部分病例可无震颤，尤其是70岁以上起病者。 2、强直： 铅管样肌强直 齿轮样肌强直 特殊姿态 路标手 现象 头坠落试验 3、运动减少或迟缓： 主动运动减少 面具脸 写字过小症 慌张步态 上肢协同动作障碍 精细动作障碍 4、姿势反射障碍 牵拉试验 5、植物神经功能障碍 脂溢性皮炎、出汗减少或增多、下肢水肿、 顽固性便秘、尿频、尿失禁、排尿不畅、 性功能障碍、直立性低血压、胃纳差。 6、精神症状 抑郁 27% 其次为焦虑 痴呆 14-18% 本病不导致瘫痪及感觉障碍 五、辅助检查： 1、CSF中高香草酸减少，尿中高香草酸减少 2、CT、MRI无特异性改变，部分病例呈脑萎缩 3、PET（正电子发射计算机断层扫描） （1）PD患者脑血流量减少，用L-dopa后增加1080% （2）用静脉注射18氟多巴后进行PET检查，发现PD患者的 壳核和尾状核的摄取量比对照组低35%。 六、诊断 主要根据临床表现，具有静止性震颤、肌强直、 运动迟缓，姿势反射障碍，这四项中的三项临床即可 确诊，由一侧起病，对左旋多巴反应良好csf中DA及 HVA减少，PET检查壳核及尾状核放射性浓聚减少， 则进一步是持本病的诊断 帕金森病与帕金森综合征的分类 一、原发性 帕金森病 少年型帕金森病 二、继发型(后天性、症状性)帕金森综合征 感染：脑炎后、慢病毒 药物：镇静剂（抗精神病药、止吐药）、利血平、 丁苯喹嗪、a-甲基多巴、锂、氟苯桂嗪、脑益嗪 毒物：MPTP、一氧化碳、锰、汞、二硫化碳、甲醇、乙醇 血管性：多发性梗塞、低血压休克 外伤：拳击性脑病 其它：甲状旁腺异常、甲状腺机能减退、肝脑变性、脑瘤、 正常颅压脑积水 三、遗传变性性帕金森综合征 常染色体显性Lewy体病、Huntington病、Wilson病、 苍白球黑质变性、家族性基底节钙化、 神经棘红细胞增多症、脊髓小脑变性、 家族性帕金森综合征伴周围神经病 四、多系统变性（帕金森叠加征群） 进行性核上性麻痹、Shy-Drager综合征、纹状体黑质 变性、OPCA、帕金森综合征、痴呆肌挛缩性侧索 硬化、皮质基底神经节变性、Alzheimer病、偏侧萎 缩症帕金森综合征 常用分级评分量表 1、Webster 评分标准 2、怕金森病统一评分量表 （unified parkinsons disease rating scale UPDRS ） 七、鉴别诊断 1、原发性震颤（特发性震颤、家族性震颤） （1）任何年龄均可发病，30岁左右常见 （2）震颤是其唯一症状，多呈姿势性震颤， 活动时出现，静止时消失。多发于上肢、 颈部、口唇、面部。 （3）肌张力不高，无运动减少。 （4）酒精有抑制作用。 （5）常染色体显性遗传病。 （6）治疗：B受体阻滞剂：心的安、阿尔马尔。 2、血管性帕金森综合征 （1）急性或亚急性起病，阶梯性进展，病前有高压 中风病史。 （2）肌强直明显，震颤较轻 （3）L-dopa治疗效果不好 （4）CT、MRI，临床表现 3、纹状体黑质变性（SND） （1）纹状体特别是双侧壳核、黑质、兰斑神经细胞 变性、减少。 （2）中年以上发病，多发于40-50。缓慢起病，进展 快，病程较 PD短，5-8年。 （3）运动迟缓，肌强直明显，震颤轻或无，症状对称 （4）植物N，小脑、锥体束征 （5）早期出现姿势不稳，反复跌倒，颈过度前伸、喉鸣、手足 徐动。 （6）L-dopa治疗无效或疗效差 （7）影像，双侧壳核、苍白球、红核黑质、小脑脑干轻度萎缩，异常信 号 4、Shy-Drager综合征（SDS） （1）植物神经功能障碍，体位性低血压、阳萎、括约肌功能障碍，少 汗，无汗。 （2）锥外系：强直震颤为主。 L-Dopa治疗无改善或恶化。 （3）小脑、锥体束征 （ 4）中年起病，男性多见，病程39年 （ 5、橄榄桥脑小脑萎缩（OPCA） （1）中年起病，男性多见，病程半年至12年 （2）小脑性共济失调为主，多从下肢开始，逐渐 升至上肢，构音障碍，眼震 （3）PDS以肌强直，运动不能为主，震颤。 L-dopa治疗无效或疗效差。 （4）植物神经，锥体束征 （5）小脑、脑干萎缩。 6、进行性核上性麻痹（PSP） （1）老年起病 5570岁多见 男女 病程610年 （2）核上性眼肌麻痹，垂直凝视障碍为主，特别是向下 凝视障 碍最早出现。瞬目少。头眼反射存在。 （3）姿势不稳，反复跌倒，尤其是向后跌倒，步基宽。 （4）运动障碍和肌强直主要在躯干肌肉，颈肌过伸 （头后仰） 无震颤或轻微震颤，L-dopa有一定疗效。 （5）精神障碍，皮层下痴呆，锥体束征 7、弥漫性路易体病（DLBD） （1）波动性认知功能障碍。 （2）肌强直为主，突出的姿势不稳， 反复跌倒。 震颤。 L-dopa治疗有效， 视幻觉、偏执性妄想 8、皮质基底神经节变性（CBGD） （皮质齿状核黑质变性） （1）肌强直、姿势性及动作性震颤 （2）失用、异已手（肢）现象，皮质感觉缺失， 肌阵挛、锥体束征 （3）常从单肢起病 （4）L-dopa治疗无效 八、治疗 (一) 多巴胺替代疗法： 多巴胺本身不易透过血脑屏障， 只有使用其前体左旋多巴治疗。 主要对强直及运动减少有效，对震颤疗效较差。 1、左旋多巴 用量：125mg Tid 隔4-5日加量 250mg/d 1.5-4.0g/d 分4-5次服用 副作用： （1）外周作用：恶心、呕吐、腹部不适、 心律不齐、直立性低血压、尿失禁、 尿潴留、血BUN升高 （2）中枢神经系统副作用： 不宁、失眠、幻觉、妄想 运动障碍（异动症）：是一种舞蹈样或手足徐动 样的不自主运动。 剂末现象：每次用药后有效时间逐渐缩短， 在下次用药前1-2h症状恶化， 再用药后症状好转。 开关现象：是一种症状波动，“开”时症状轻， 伴有异动症，“关”时症状加重。 禁忌症：闭角型青光眼、前列腺肥大、严重内脏疾患 用药时间：饭前1h或饭后1.5h 2、复方多巴 L-dopa与周围a氨基酸脱羧酶抑制剂的混合制剂，可以 使更多的L-dopa进入脑内。并减少其外周的副作用。 （1）美多芭(Maopar)：L-dopa +苄丝肼 剂量：125mg L-dopa100mg +苄丝肼 25mg 250mg L-dopa200mg + 苄丝肼50mg 用法：第一周 125mg/d 分1-2次服用， 其后每一周增加药量125mg/d 一般最大量为L-dopa 800mg/d 分4次服用 维持量 L-dopa 375500mg/d 剂型：普通 缓释型 水溶剂型：起效快（平均24.88分钟） 晨僵 “关”状态时的吞咽困难 快速消除关状态 诊断用药 （3）息宁（Sinemet）（帕金宁控释剂） L-dopa200mg +卡比多巴50mg 开始每日半片 每三日增加半片 每日服用2次 最大量 L-dopa800mg 维持量 400-500mg/d 分2-3次服用 (二) 抗胆碱能药物 对强直、震颤可部分改善 安坦 2-4mg Tid 从小剂量开始 其它：苯甲托品 东莨菪硷 副作用：口干、眼花、便秘、排尿困难、 不宁、幻觉、妄想、认知及记 忆功能障碍 禁忌：青光眼、前列腺肥大、精神症状者、 认知功能减退者、老年人 (三) 抗组胺药（少用） 偶然能减轻症状，尤其是震颤 苯海拉明 12.5-25mg Tid (四) 金刚烷胺 可促进多巴胺在神经末梢的释放，并阻止其再 吸收，可减轻强直及震颤。 用量：0.1 Bid-Tid 副作用：失眠、意识模糊、烦躁不安、幻觉、 妄想、下肢水肿、下肢网状清斑。 剂量大时可引起抽搐，因此有EP史者禁用。 严重肾病者禁用（90%以原形从肾脏排泄） (五) 多巴胺受体激动剂 对震颤疗效较好，对强直及运动减少不如L-dopa ， 对L-dopa治疗中出现的疗效减退及症状波动也 有效，还有抗抑郁作用。 1、麦角检类 （1）溴隐亭： 从小剂量开始 片/d(25mg/片) 缓慢加量 10-40mg/d 一般不超过30mg/d （2） 协良行（Pergolide） 用量：开始0.025mg/d 逐渐加量 维持量：1-4mg/d （3）麦角已脲（Lisuride） 比溴隐亭作用强10倍，可溶于水，可皮下注射 0.23mg/d 2、 阿朴吗啡 皮下注射10-15分钟起效 疗效持续40-80分钟 每次给药0.52mg 每天2-10mg 3、 泰舒达（Piribedil 吡贝地尔） 开始剂量50mg/日 150-200mg/日 4、 DA受体液动剂的付作用 常见：直立性低血压、精神障碍，恶心、呕吐， 运动障碍。 少见：血管痉挛，睡眠障碍（非麦角类常引起 嗜睡），胃出血、红斑性肢病，胸膜后 纤维化 5、DA受体液动剂的禁忌症 心肌梗死，胃、十二指肠球部溃疡 六、B型单氨氧化酶抑制剂（MAO-BI） 司来吉兰（selegiline 咪哆吡） 510mg/日 付作用：恶心、呕